4
American Journal of Medical Genetics 108:315±318 2002) Clinical Report Kallmann Syndrome in a Patient With Congenital Spherocytosis and an Interstitial 8p11.2 Deletion Stefan Vermeulen,* Ludwine Messiaen, Petra Scheir, Sylvia De Bie, Frank Speleman, and Anne De Paepe Center for Medical Genetics, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium We describe the hitherto smallest intersti- tial 8p11.2 deletion in a patient with con- genital spherocytosis, dysmorphic features, and growth delay in association with hypo- gonadotropic hypogonadism and anosmia. The latter features are characteristic for Kallmann syndrome. In contrast to the pre- viously reported patients with 8p deletions, the present patient showed normal intel- ligence. Congenital spherocytosis is one of the most common hereditary hemolytic anemias. One of the three loci for congenital spherocytosis was assigned to chromosome 8p located between 8p11.1 and 8p21) and mutations in or loss of the ankyrin-1 gene ANK1) were identi®ed. Molecular analysis con®rmed the de novo loss of ANK1 in our patient. Kallmann syndrome, which is characterized by hypogonadotropic hypo- gonadism and anosmia, can be X-linked, autosomal dominant, or autosomal reces- sive. So far only the X-linked KAL1 gene has been identi®ed. The present ®nding sug- gests an autosomal locus for Kallmann syndrome at 8p11.2. The simultaneous oc- currence of congenital spherocytosis, Kal- lmann syndrome phenotype, dysmorphic features, and growth delay in this patient points to a new contiguous gene syndrome. ß 2002 Wiley-Liss, Inc. KEY WORDS: congenital spherocytosis; Kallmann syndrome; 8p11.2 deletion INTRODUCTION Deletions of the proximal part of 8p 8p11.1 to 8p21) are typically associated with congenital spherocytosis, which is one of the most common hereditary hemolytic anemias 1/5,000 in the general northern European population). The description of seven patients with 8p deletions and congenital spherocytosis allowed identi- ®cation of a locus for congenital spherocytosis on 8p11.2. Since then the ankyrin-1 gene ANK1) was located at 8p11.2 and mutations in ANK1 were identi®ed in several congenital spherocytosis patients [Okamoto et al., 1995; Eber et al., 1996]. We describe the hitherto smallest cytogenetically detected 8p11.2 deletion in a patient with congenital spherocytosis, mild dysmorphic features, and growth retardation in association with hypogonadotropic hypo- gonadism and anosmia, which are the typical features of Kallmann syndrome. So far, the only genes linked to Kallmann syndrome were the X-linked KAL1 gene on Xp22.3 [Ballabio et al., 1989] and the gonadotropin releasing hormone receptor gene GNRHR) on 4q21 involved in autosomal recessive Kallmann syndrome [Layman et al., 1998; Kottler et al., 1999; de Roux et al., 1999]. Sixty-six percent of the Kallmann syndrome patients are sporadic. Of the familial cases 11% are X-linked, 25% show an autosomal recessive inheri- tance, and the majority 64%), show an autosomal dominant inheritance [Seminara et al., 1998]. Although mutations have been found both in KAL1 and in GNRHR, the genetic defect in patients with Kallmann syndrome remains unknown in the majority of cases. So far, Kallmann syndrome has not been reported in association with autosomal microdeletions. The spectrum of the phenotypic association observed in the present patient suggests that an autosomal locus for Kallmann syndrome resides in close proximity to the ANK1 gene and points to a new and previously unrecognized microdeletion syndrome. CLINICAL REPORT The index patient is the second son born to healthy, non-consanguineous parents. Pregnancy and delivery *Correspondence to: Dr. Sc. Stefan Vermeulen, Center for Medical Genetics, Ghent University Hospital 0K5, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium. E-mail: [email protected] Received 2 February 2001; Accepted 17 December 2001 DOI 10.1002/ajmg.10295 ß 2002 Wiley-Liss, Inc.

Kallmann syndrome in a patient with congenital spherocytosis and an interstitial 8p11.2 deletion

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Kallmann syndrome in a patient with congenital spherocytosis and an interstitial 8p11.2 deletion

�������� ����� ������� �������� ����������� ������

�������� ����

�������� ������� �� � ������ !��" #�$�������%"�������� ��� �� &����������� �%��'� (������

��� �� )��������*+ ,��-��� ��������* ���� ��"���* ���.�� (� /��* 0���1 �%������*��� ���� (� ��%������� ��� ���� �������� ����� �������� ������ � ������ �� ���

!� ������2� �"� "��"��� �������� ��������3���� �%��'� ������� �� � %������ -��" ��3$������ �%"��������* �����%"�� �������*��� $�-�" ����� �� ��������� -��" "�%3$�����%�� "�%$������ ��� ������'4"� ������ ������� ��� �"������������ ��������� �������' &� ������� � �"� %��3.����� ��%���� %������� -��" �% ��������*�"� %������ %������ �"-�� ����� �����3��$����' #�$������ �%"�������� �� �� �"� ��� ���� "��������� "��������������' 5�� �"� �"��� ��� � ��$�������%"�������� -�� ����$��� � �"������% ������� 2��-��� �%��'� ��� �%��� ����������� �� � ��� �"� ��1����3� $���� ���� -��� ������6��' �������� ����������6���� �"� �� �. ��� ��� ���� %������' �������� �������* -"��" ���"��������7�� 2� "�%$�����%�� "�%3$������ ��� ������* ��� 2� 83���1��*������� �������* � ������� �����3��.�' � �� ��� �"� 83���1�� � �� $��� "��2��� ������6��' 4"� %������ 6����$ ��$3$���� �� ������� ���� � ��������������� �� �%��'�' 4"� ����������� �3�������� ��$������ �%"��������* ���3����� ������� %"����%�* �����%"�� �������* ��� $�-�" ����� �� �"�� %������%���� � � ��- ����$��� $��� �������'� ���� !����3,���* &��'

�9: !5;(�� ��$������ �%"��������<�������� �������< �%��'��������

&=4;5(>#4&5=

��������� � �� ��� ���� ���� � �� ������� �� �������� ��������� ���������� ��� ���������� ���������������� �� ��� � �� ���� ������ ��������� ��������������� �������� �� �� ������� ������� � ��������� �������� !� ����������� � ��"�� �������� ��� ����������� ��� ���������� ������������ ������� ������#$������ � � ��� � �� ���������� ������������ �� �������%���� ��� �� ��&����#� ���� ������ ��� ������� �������� ��� � ������� �� ���� ���� ������$�� ����"���� ���������� ������������ �������� '(&������� ���� �))�* �+�� �� ���� �)),-�.� ������+� �� ������ �������� ���������������

�������� ������ �������� �� � ������� ��� ����������������������� ���� ��������� ��� ���� ��� ���������������� �� ����������� ��� ��������������� ���#�������� ��� �������� ��� ��� �� ������� ��� ���� /������� ��������� %� ��� �� ���� ����� ���&�� ��/������� �������� ���� �� 0#���&�� ���� ���� ��0����1 '2����+�� �� ���� �)�)- ��� �� ��������������������� ������ �������� ���� ��� � � �� 34����"��"�� �� � ������� �������"� /������� ��������'5����� �� ���� �))�* /������ �� ���� �)))* �� 6� �� �����)))-� %� ��#�� ������� � �� /������� ���������������� ��� ��������� ( �� ������� ����� ��7 ���0#���&��� ��7 ��� �� � ������� �������"� �����#������ ��� �� ��8����� �,37�� ��� �� � ��������������� ���������� '%������� �� ���� �))�-� 9��� �� ������� �"� +��� � �� +�� �� ���� ��� ���� � � �� ������� ����� �� �������� ��� /��������������� ������� �&���� �� �� ��8����� � ������%� ��� /������� �������� �� ��� +��� �������� ������������� ��� � ������� ���������������!� ������ � � �� ��������� ����������� �+���"��

�� �� ������� ������� � ������ ��� �� � ������� ��� ��� /������� �������� ������� �� ����� ��� ����� ���� ���� ���� ��� ������ �� � ��� ��� ���"�� ��� ��������:�� ������������� ���������

#,&=&#�, ;9 5;4

!� ���� ������� �� �� ������ ��� +��� �� ���������#������� ���� � �������� ;�������� ��� ����"���

<=������������� ��> ��� %�� %���� ?���� ���� =����� ��@������ A�������� A��� B��"������ C������� �/�� �� ;������������ )��� A���� 2���� �� �#����> %�����?���� ���D� �����+�

6����"�� � E�+� ��� ����* 9������� �F �����+�� ����

�(G ���������8������)�

� ���� !����3,���* &��'

Page 2: Kallmann syndrome in a patient with congenital spherocytosis and an interstitial 8p11.2 deletion

�� 3� ���&� � ��������� ���� ������� + � �� ����#������ �� �"����+�� �� +�������� ����� �� ������� �������� 9� +���� ���������� ��� ���������+��� �� � � ������� ���������"� 8� ������ !� +�� ����������� �� �� �������H� ������� �� �� ��� � ������� �� ��������� � � ��"��� ������� (�������������� �� ���� ��������� �� �������� � ������������ �������� �� ��������� � ���������� �������������� ���� ������� ��� ����� �������� � ��������8� ������ ��� �+������� ����� ��� ����� �� ��� ������� ��� ����������� ��� �������� �� �� ��� ��3 ������ !��� ��� �� ��� ��� �����# � +���� ����� � �3�� ������ 9� ��� ����� �� +�� ��� � �������� �� ��������� ���������� +��� �� � ���������"������ ������������ ��� � ���������"� ��I������ � ������� ���� ������ �� ���� ����������� !� ������� ��� �� ��;1�� !�����H� ������� ����� ���� #+����� ������ % +��4 ��� ���������������� ��"������#����� ��"����� � ����� ������ ��$������ ����� ����� ������� !�������� ��� ����� ������ ��� ����#����� �� �� ��� � �F ����� �����> ��� ��� ;1� ��) ��*1)�3 &�� ;1�3) &��� + � ���� �������� +������ ���� ������� ��� � +����� ����� �������� �+�����9� ��� �� ������ ����� ��� �F� �� �;��J;��� �������� ��� �� &� ��;1�� 2��� �� � �������������� ������� ���� ����:������ ���� ������������������"����������� ���� �������� ������ � �������#�������� ����������� �5C���F �B���� ������"�� �� �J�� �B���* E%C���� �B���� ������ "�� ���J�� �B����� C���"��� �� ��� ���� � ����� ����������� ��� ����� !� �� �� � ��������������� ���#�������� �������� �&����� 9 ��������� ��� �����#������� ��� �������� @�������� �� ������� ���������� ��� �� �� ��� ������� �� �"� �������� 9���� �1 ������ �� ������� ��� ������� �� �� =������� @������ A������� +��� �� � ����������� =�������� ��������� ���$���� �� ����������� ��� � ���#��� ��� "�� �� � , ��� G� �������� ����� ����� ���#������ ���� ����� ��� +�������� �� ����� ���� ��������������� C������ ��� ������������ ���� �������E ���� ������ ��&��� ��"����� � ���+��� � ���������� �� ������� �� ��� ��������� ��� ��������� �����"�� � ���������� !� ������� ��������� ��� � ��� ��+�� �� ����� ��� ��� ��� ��� ������ �� ��� ��������� ����� �������� K� �+����������� ���� ����� ������������ !� ������� �������� ������������ � ���#������� �� "�� ���:����� � �� �������� + �+� E����������� ��� ������ ��� ������� �� �� �������� �������������� �������� �� ���������������� ���+�����9 ����� �������� ��"����� �������� �:����������!� ���+������� � ��������������� �������������:���������� ��� ������� � ������� /������� ���#����� �(@G@> 0#���&��> 1��F��� � ������� ��������>�3F)��� � ������� �������"�> �33����� 9 ������������������� ��� ��������� ��� ��"����� � ����� ����#���� � �� ���� ��� � ��������� �> 3,�0L���������������

#��$������ &�.����$�����

9������� � A#+����� ����������� ������������� ����#���� ��������� � �� ��� � �� ���+���

����� � ����� ������������ �������� �� �� ���� ��� ���������� �> 3,�0L�������������� �E��� ��� +�� 2��������� �� ������ &���������� E� ��������� �� ��� �+����:����� �EG%C� ��� �� ��� � �����$� 5%G#/95���+� �?����� ������� A��"�� G5� �� �� ���� ��������� � ������ I �������� ������ �� 0����1� � �� �#��� � +����������� �������� � ���� �� � � ��������EG%C ��� L9= ���+� FF3=� ���������� �� �� ������ '9������� �� ���� �))�- ����� � ������ I ����#���� ������ �� +�� ���������� � ��� � �� ��� ������� ��� �� ������� �������

�������� &�.����$�����

�K9 ��� � ������� ��� ��������� +���� � �����+��� ��� ��� �� ������� ���� � M�9��� �K9+���� &�� �M����� A�+C� C������ A�������� !��������� �������������� ���&��� ���� �����:�� ��������+�� ���"�� ��� '@������� �� ���� �)),-> ��%�,�*��%����* ��%���* ��%�,�* ��%�1� �E��� ���� @��&���������� � ��%��� ��� ��%�,� �9�&����� �������������� �������� � �� �������� ������� �E��� �+����%�1� �������� � �@ ��� ���� ��� ���� ��� �����"��"�� �� �� �������������� %���� �� ��������������������� ������ � ���� ���� �� ��� ��� ��� +� ���������� ���� �� /������� ��������� �� ��"�������#�� ���&��� ������ ���%�,�� ��� ��� ���� ���%������� ��� ����� !��� ���&��� ������ ��������"��� �� ����� �@ ������ ��� �� ���� ����� 2�� ���&�����%�,� ��� ��%���� I��&��� �� �� ���� ���������� �E��� ����

(&�#>��&5=

.� ������� � ������� ��� �� ������ ������������������������ ������������� � +��� ����� ���������� ������� � ����� ������ ��� ������ ������������ ������������� ��� /������� �������� ���������=��������� ������������ �� �� ��� +�� ������� �� ��

���� � �� ��&����#� ���� ������ ��� �� ������������ ���&��� �������� ���+���� �������� �� �� �����&�#����� '5 �� ���� �))�* �+�� �� ���� �)),-� @���� ����������� ���$���� �� �� ��"� ���� � �� ���� ������ �� ������� ����� !� �������� ��� ������#������������ ������+�� �� ������� �� '(&����� �� ���� �))�-�"� ��"��� ������ ������������ ���� ���� ��� ���������� �� � �� �� ��"�������� ���������� ��� ��� 5C��� E%C ��"��� ��� ����� �� ��������������� �����#������� ��� ��������� ��� ��� ���� ���� �����#������ �F�F�� ����������� ���F�� ���� ��� ��� ���� �1�F���� ����� ������ ���F�� �+������ ���� ���F�� ��� ��+��������� ���F�� 9������ ��� ��� ��"��������� �� ������������� ( � ���+��� �� ��������� ��������� ��������� ��������������� ��� �� ����� ����� 9��� � ���� ���"�� ��� ������+�� �������� �� ����� ��� �������#���� � �� +���&������ ��� ��������� �� ����������� ���+�+�� ���������� �� �������� ������ �������������������� �� ��������� !� ����� ��:� � �� ���������� ��� ���� ���� ��&��� � ������ �� ������ �������#����� �� ��� ������� �� �������� �� �� ���� � +������������� ��� �� ��������� ��� ���������� �������������E��� ����

��? )�������� �� ��'

Page 3: Kallmann syndrome in a patient with congenital spherocytosis and an interstitial 8p11.2 deletion

9��� � � ������� �"� +��� � �� �� �� 0#���&������#����� �� ��8����� � ������� ����� ��� /���#���� �������� ������ �� ������� '%������� �� �����))�-� %���� ��������������� ����������� ��� ���

��� �� ��� �� � ������ � ������� AK6C� ������������ �� ��� +� � ��������� ���� �� /������� ���#����� '%������� �� ���� �))�-� �������� � �� �� �������� � �� �� ��� � �� �� �� ����������

E��� �� G�������� ��� ��� ������������"� A#+����� ������� &��������� �2� ��� �� ������� �������� �� �������� ����� ������ ���������* ������+������ ����������� �� %������� ������������ � �� �� ��������� ������+�� �� ������� ��� � ��� �> =��� �� ��� '�))�-* 1 ��� 3> =������ �� ��� '�)�F-*�> 5 �� ��� '�))�-* ,> /������� �� ��� '�)��-* F> (&����� �� ��� '�))�-* �> ��� ��������

E��� �� �� %������� ������������ � ��������� ����� ��� ���������� ���&��� �� �� ������ ������� A������ ��������� � �� ���&��� ��������� �������������� ��@� ���� ����"�� ��� A���@�� )) �������+�����������"� ��� @���$��� ������� ����+��� ������������������ 9������� �� ����������"� �����> ����� 9�&���� �* �! ���� ���������� ����#�=#��������* "#�$%� ���������� ���+���� �������* &�& �� $+��+���� ����� ������������� �* &'��� ������� +���* �� �� ������������ ��������� ������* ('� � ������������� �� �� ��� ������ �������� 2� 6�����������"� �������� ����&�� ��%���* �� �������� �������* �� �������� �������* 1� ������� ��� �� ���� �������� E�� ��� �������� ��������"� ������� ������ �� +��� ������

�������� ������� ��� �� �%��'� (������ ��@

Page 4: Kallmann syndrome in a patient with congenital spherocytosis and an interstitial 8p11.2 deletion

�� �� �� ��� �� �������� ��� ���������� ��"��#��+�� +� ��������� � �� ������ ���� '@���� �� �����)�,�� +-� C���"��� �� ��������� �� � ������� ��� �� �"� +��� � �� �� ��� �� ���� �� ��'%������� �� ���� �))�-� �� �� �� +��� ������ ��������#��� 'L���#E��� �� ���� �)�,-� @���� ��� ����������� EG%C ����� �� �������� � �� �� �� � ��������� � � � �� ���� �������� ��� �� �� �� �� ��� /������� �������� ����� ��� ������ 2���� ����� �������� ��� ������� �+���"������ �� �� �������������� �� ������� �� � ������� � � ��� ������ � ����� �������� �� ��� +� �� �� �������� ��� ���#������:�� +� ���������� ������������ ��� � /��������������� ��������� @ ������ �������� ���� +� ���#����� �� � � ������� �� �� �� ����� �� �� �� ����� �� �� ����� ��������� ��� EG%C� (�� � �� ������������� ��������� ����� �������� �� �� ������������� �� &'��� ��� ��� ��� �� ���������� �� � �� ������� '=� �� ���� �))�-� E ���� �� ���� ���� ��� ��� ��$��� ����� ��� ����������� � �� �� �������� ��/������� ��������#���������� ������������ ����������� � ������� �������� ��"���������� �� �� ���������������� �� ����� �� ��$�� �� ������� ����� � ���������

;909;9=#9�

9������� N� =����� @� G�+��� 9� 9������ E� A���� N� ;���"��� =� "��9����8& �� !������ N� O��������� 6� 2�������#���� 95� 5������ 6�2���+� � �� ;�+ �4 � @N� �))�� =�������� ������ ����#���>��$��� ������� ��� ����� ��� ����������� �� +����� ������� A����=��������� =����� ��>��,J�))�

2����+�� 9� 2������ 2� =����::� 6� 9����� A� 2��& �� =���+��� 5� C���� 2�E��� ���#%��� @9� A������ A� E������� @� @������� ;� O ���� (�A ���� %� =������� A� �)�)� =����� � � ���� ��������� � � ����������� �� �� ������ ���� ��� � �� ��� 0 ���������� ;���K��� 9��� %�� B%9 �,>�����J������

=������ 66� 5� 2�� @@� ������� =� ;�������� �� ?������&� L�@������ K� E������ C� 6����� N�� �)�F� 9���������� � ��� ���������������� ��� �������� � �� ���� ��� � ��������� �� 2����,)>��,J��)�

=� =� 2 �� �(� E� �� N@� A� ����� �C� ���� �@� ;����&� ;� @�����A� �))�� E������:����� ������ �� ����� ��� ���� ���&��� ������� ��K�� �� ���>���FJ���)�

=��� C� .��&�� C� ������� N�9� 5 ��� %2� C ��� �6� �))��=��������� ������������� 2�) ���"�"�� � �������� ��� �������������������� �������� � �� ���� ��� � ��������� �� 2��� N C�����F�>���J��F�

�� 6� K� L� �� N� @����� @� %������ A� @������ �� �)))� 5��� � ������ � ������� � �� A�6C ��������> � ��� �� �� � ���������#������ ������������ N ;������ ���������� @���+ ��>�,FJ�F��

�+�� %.� A��:���: N@� 5 @5� %����� 95� !�� .!� �������� @� C��+���N� / ���� .� (:��� 6� ;�&� � 9� A������� ;A� %������ .� E����� 2A�5 %�� �)),� 9�&����#� � ������� ��� � ��8�� �� �� � �������� ����������"� ��������� ������������� K�� A���� �1>��3J����

/������� @� =��� C� (:�&� @� %�&� %� @��� %� �)��� 5�����:����� ��� ������������ ���� �� ��������� ������� �������#������� C �A���� F�>)3J)��

/������ @5� =� ��� 6� 2� ���� ;� �)))� @ ������� � �� A�6C ������������> � ��� �� �� � � �������#�������"� ��������������� �����#������� 9�� @�� 6�� 1�>3��J3���

5����� 5=� =��� �;� N�� @� 0�� N� 5� O� 6��������� 6C� 2��+���� %� 2��&�;� %����� 66� � �& 5.� @ ����"� 5=� %������ N=� K���� N�� �))��@ ������� �� ������������#��������� ������ �������� ���� �� ����������������� ������������ K�� A���� ��>�3J���

5 %�� !�� .!� @�������� N=� N�� /@� C����� ;� %���" (� =������66� @������ %5� .��&��� ;=� 2������ ?� @�G���� %� =������ E%�E����&� B� .��� �=� E����� 2A� �))�� C��������� ���������������������� ��� �������� � ��� ���������� ��&���� ���� �� ���#������ �� K�� �� 13�>F1,JF1)�

@���� 9N� C��I��& N%� O������ 6!� L� �� GGG .%� ;������ C%� K�&����� /�%��+ �� ;C� �)�,�� 9 �������� �� ������� �� ������������#��������������� ���� �� ��������+�� �� ����������� �� �� PP��HH �� ���%������ �13>�1,,J�1F��

@���� 9N� ;���� %5� K�&����� /� %:���� �� .���� NK� %��+ �� ;C� %������!9� �)�,+� !� ���������� �� ��> ������ ���"� ������� �������� +����� ������� %������ �13>�1F�J�1F��

@������� 5� 5���� 2;� �� 2�� %� �� ;� � /� ?�� 6�� K� %������� E�?�� =��� A� �� ;���� 9� �)),� 6�$��� ������� ��� ������� �������� 2;�% ���� GG� � � N C � A���� 3>13J1��

(&����� K� .��� L� K�&�� �� L� K�&����� @� =��� C� @ ������ /�G�� � !� /��:�&� 9� L����� L� C����� 9� @��� %� �))�� C������������������� ������ ��� �������� � �� ���� ��� � ��������� ��9� N @�� A���� ��>���J��)�

%������� %2� C���� EN� =������ N� .E� �))�� A�����������#��������������� ��$������ �� �� ��� ���������� ��������������� ���#�������� ��� /�������H� ���������> ���������������� ��� ���������������������� ������ 6�" �)>���J�1)�

L���#E��� !5� %��+ �� ;C� E����&� B� �)�,� C ��� � �����:���������#��������� ������ ���� �AK6C�� �� ������� �� ���� ���� ��������� � ������� ������#����� %���� =��� @���� A���� ��>)�J����

��� )�������� �� ��'