AbstrakSklerosis Sialadenitis kronis , Mikulicz Disease atau Tumor Kttner baru baru ini diketahui terjadi akibat Ig G4-related sclerosing disease. IgG4-related disease ditandai dengan kadar IgG4 serum yang tinggi dan infiltrate Ig G4 yang positive pada plasma jaringan. Pada jurnal ini melaporkan tiga kasus tentang Sklerosis sialadenitis kronis dan variabelnya dihubungkan dengan kelainan sistemik . Semua pasien memperlihatkan masa atau pembengkakan pada kelenjar submandibular dan semua kelenjar submandibular menunjukkan diffuse lymphatic infiltration, lymphoid follicles dan septal fibrosis. Dua di antara spesimen didapatkan kadar IgG yang tinggi pada sel plasma, dan pada pemeriksan immunohistochemical didapatkan IgG4 positif. Salah satu darinya dihubungkan dengan dacryoadenitis dan hypophysitis. Pasien lain didapatkan lesi ureterorenal. Satu specimen lainnya tidak dilakukan immunohistochemical, tetapi selama pemeriksaan histologi didapkan peningkatan kadar IgG dan dihubungkan dengan pangkreatitis yang mendukung diagnosis. Semua pasien mendapatkan terapi streroid pascaoperasi.

2.1. PendahuluanSklerosis siadenitis kronis (CSS), dahulunya dikenal dengan Mikulicz Disease (MD) atau Kttner tumor ( KT) adalah penyakit inflamasi kronis pada kelenjar ludah (salivary gland) dan paling sering terjadi pada daerah submandibular. Etiologi penyakit ini belum diketahui selama 120 tahun sejak ditemukan oleh Mikulicz. Baru-baru ini, kombinasi dari CSS dan sclerosis disease pada beberapa organ telah diteliti dan dan didapatkan peningkatan kadar IgG4 pada pasien dengan Mikulicz Disease. Kitagawa et al (2005) pertama kali melaporkan bahwa pada specimen Kutnner tumor didapatkan IgG positif pada plasma sel. Sejak sclerosis disease pada beberapa organ seperti pancreas, duktus billiaris, dan kelenjar ludah diketahui kadar IgG4 positif pada plasma sel semakin banyak yang menyetujui konsep IgG4 berhubungan dengan penyakit sklerosis.

2.2. Uraian kasus2.3. KASUS 1 Ny. A Wanita, usia 56 tahun, didapatkan pembengkakan bilateral pada kelenjar submandibular sejak 1.5 tahun. Riwayat medisnya didapatkan Diabetes Millitus dan sudah mendapatkan terapi medis sejak tahun 1998. Pemeriksaan Ultrasonography memperlihatkan diffuse parenchymal heterogeneity with lobulation pada kedua kelenjar submandibular. Kedua kelenjar submandibular kemudian diangkat dan di dipotong didapatkan pembesaran dengan ukuran 5 x 2.5 x 2.5 cm dengan focal fibrosclerotic area. Pada pemeriksaan mikroskopik didapatkan bintik multifocal pada daerah Limphocytic infiltral dengan bentuk yang folikel dan septal fibrosis. Infiltral juga terdapat pada pembuluh darah dan saraf yang menyebabkan gambaran seperti plebitih obliteratif. Atrophy jaringan parenkim berbeda-beda di sepanjang kelenjar. Pemeriksaan immunihistocemical didapatkan jumlah IgG yang banyak pada plasma sel, dan IgG 4 positif. Pemeriksaan pasca operasi menunjukan kadar titer IgG tinggi (1,710 mg/dL, normal 700 - 1.600 mg/dL) dan IgG4 (5,74 g/L, normal 0,06-1,21 g/L), tetapi tidak didapatkan autoantibody seperti anti-SSA (Ro) dan anti-SSB (La). Yang menarik tidak hanya IgG4, tetapi juga IgG1 dan IgG2 ikut meningkat. Pada pemeriksaan CT scan memperlihatkan penyebaran pembesaran dengan peningkatan pertumbuhan dari kelenjar lacrimalis dan pituitary. Pasien diberikan terapi berupa prednisolon peroral (5mg/hari), dan di follow up dengan MRI yang memperlihatkan adanya perubahan pada lesi pituitary. Kelenjar lakrimalis tampak mengecil selama dilakukan follou up.

KASUS 2Tn. A Laki-laki, usia 62 tahun memperlihatkan adanya masa pada kedua kelenjar submandibular sejak 4 bulan terakhir. Dari riwayat medisnya diketahu pada tahun 2005 terdapat pengerasan pada ureter sebelah kiri sampai ke ureteric stricture, data akuratnya tidak diketahui pada saat itu. Pada merekisaan CT scan kepala dan leher tampak seperti focal mass dengan gambaran lesi tipis disertai pembesaran ringan kelanjar sumbadibular. Kelenjar submandibular diangkat dan terlihat terjadi pembesaran dengan ukuran diameter 3,5 cm dengan lesi yang mirip massa dengan diameter 3 cm. setelah dipotong masa terlihat berwana pink ke putihan, bentuk solid dengan focal mixoid area. Pemeriksaan mikroskopis kelenjar ludah didapatkan fibrosis pada intertisiel parah dengan gambaran infiltasi limpoplasmatic dan hilangnya struktur aciner yang normal. Pemeriksaan immunochemical didapatkan jumlah IgG4 positif pada plasma sel dan sangat banyak. Kadar IgG serum sebelum operasi meningkat sampai 2.050 mg/dl dan kemudian menurun sampai 1.690 mg/dl setelah kelenjar submandibular diangkat. Pada pasien ini mendapatkan terapi Prednisolon peroral 5 mg/hari.

KASUS 3Tn. A laki-laki, usia 55 tahun, memperlihatkan adanya massa pada kedua kelenjar submandibularis. Kelenjar submandibularis yang kanan telah diangkat sebelumnya dirumah sakit. Pada pemeriksaan mikroskopis specimen memperlihatkan CSS dengan komponen plasma sel, pemeriksaan immunohistochemical pada pasien ini tidak dilakukan, tetapi sialadenitis yang diakibatkan IgG telah dipikirkan. Selama work-up dilakukan pasien sudah didiagnosa diabetes mellitus dan pengobatan peroral sudah dimulai. Tiga bulan kemudian pasien kembali memeriksakan diri ke rumah sakit dengan keluhan nyeri abdomen dan intake oral yang jelek. Dari pemeriksaan fisik, test serologis dan CT scan abdomen didapatkan kemunkinan terjadinya pancreatitis akibat autoimmune dan terjadi autoimun di ektrapankreas seperti terjadi dilatasi duktus billiaris sampai ke bagian distalnya, dan terdapat gambaran multifocal pada ginjal kanan. Kadar IgG dan IgG2 serum meningkat 1.950 mg/dl dan 12,10 g/L, akan tetapi kadar IgG4 tidak tinggi. Pasien telah mendapatkan terapi prednisolon peroral sebanyak 25 mg/hari.

DISKUSICSS akibat IgG4 adalah kondisi yang mana merupakan bagian dari penyakit sklerosis sitemik. Penyakit ini mempunyai cirri khas yaitu terjadi pada kelenjar submandibular. Pada tahun 1888, Johann von Mikulicz-Radecki melaporkan pembesaran kelenjar lacrimaris dan saliva dengan infiltasi sel mononuclear dan pada tahun 1933, Sjogren mendeskripsikan pembengkakan pada kelenjar ludah yang kemudian dikenal dengan Sjorgens syndrome. Sebelumnya pada tahun 1896, Kuttner menemukan Sialadenitis Sklerosis kronis. Penelitian terdahulu melaporkan bahwa patogenesa dari MD dan KT dihubungkan dengan proses cytotoxic yang dimediasi oleh sel T, dalam hal ini terutama produksi IgG4. IgG4 CSS atau yang lebih dikenal dengan Sjorgen Syndrome memperlihatkan cirri yang khas yaitu biasanya terjadi pada usia tua, laki-laki lebih sedit menderita penyakit ini disbanding perempuan, bengkak yang berkelanjutan, respon yang bagus terhadap terapi steroid, peningkatan rasio IgG4/IgG serum, antibody antinuclear dan anti-SSA/SSB negative, IgG4 positif dan banyak menumpuk dalam plasma sel jaringan. Pathogenesis penyakit sklerosis akibat IgG4 belum dipahami secara komplit. Peningkatan kadar IgG dan IgG4 serum serta ditemukannya autoantibody yang banyak pada pasien dengan pancreatitis kemungkinan besar akibat proses autoimmune. Selain itu juga adanya target yang biasa terdapat pada pancreas dan organ eksokrin lainnya seperti Carbonic Anhidrase II (CA II), CA IV, Lactoferin, dan Pankreatic Secretory Tripsin Inhibitor yang tersebar di sel duktus pancreas dan organ lainnya akan menginduksi proses tersebut. Pada penilitian baru baru ini mengunkapkan bahwa terdapat deposit imunkomples dalam jaringan pada penyakit sklerosis akibat IgG4. Peningkatan kadar CD25-high expression regulator T cell dan penurunan kadar Nave regulator (CD45 RA+) T cell dikaitkan dengan pancreatitis autoimun. Regulator sel T biasanya menghambat respon imune dengan memproduksi Interleukin 10 (IL-10), hal ini akan membantu proses deferensiasi sel B limfosit untuk menghasilkan IgG4. Mekanisme dasar dari penyakit ini adalah proses induksi dan progresi. Proses induksi dimulai karena adanya respon immune terhadap self-antigen dan molekul mimikri dalam hal ini yang berperan adalah respon Th-1, sedangkan proses progresi disebabkan oleh respon Th-2 yang kemudian menyebabkan sel B berdeferensiasi. IgG4 berperan sebagai komponen patologis dalam lesi sklerosis pada beberapa organ seperti pancreatitis autoimmune, Kolangitis sklerosis, Retroperitoneal fibrosis tubulointertisil nefritis, dan intertisial pneumonia. Penyakit pada kelenjar lakrimalis dan pituitary juga dihubungkan dengan IgG4. Pada penilitian ini, kasus 1 menunjukan peningkatan kadar IgG dan IgG4 serum, sedangkan kasus 3 menunjukan peningkatan kadar IgG serum sedangkan kadar IgG4 normal. Meskipun demikian gambaran histology dari kelenjar submandibular dan adanya pancreatitis autoimun pada kasus 3 sudah sangat mendukung diagnose IgG4 CSS, dan data follow up pengunaan prednisolon juga dapat mendukung diagnosa. Pada kasus 2 kada IgG dan IgG4 serum tidak diperiksa, tetapi pada pemeriksaan jaringan kelenjar didaparkan kadar IgG4 positif dalam plasma sel, dan hal ini mendukung diagnose IgG4 CSS. semua kasus memperlihatkan adanya infiltrasi limfoplasmatic di dalam kelenjar submandibular serta peningkatan kadar IgG dan/atau IgG4.