بسماهللالرحمنالرحيمJURNAL READING

L-Carnosine’s Effects on Cataract DevelopmentBy Tina Kaczor, ND, FABNO

Source:Natural Medicine Journal 2(4): 15-17

Dipublikasikan:April 2010

DISUSUN OLEH:Anggun Pratissa, S.Ked 1102007034

PEMBIMBING:dr. Helmi,Sp.M

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI

KEPANITERAAN ILMU KESEHATAN MATA

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH CILEGON

DESEMBER 2012

Pengaruh L-Carnosine pada pembentukan Katarak

Abstrak Katarak adalah penyebab utama kebutaan di seluruh dunia. Dengan meningkatnya

populasi lansia, maka kejadian dan prevalensi kebutaan akibat katarak akan meningkat jauh. L-carnosine (β-alanyl-L-histidin) adalah sebuah senyawa endogen dipeptida yang terdapat pada vertebrata dan berfungsi sebagai molekul "antipenuaan" karena kemampuannya dalam menunda penuaan sel. L-carnosine dan N-asetil-L-carnosine telah menunjukkan efek pengurangan kekeruhan (opasifikasi) lensa , apabila digunakan secara berangsur-angsur langsung ke mata. Senyawa ini merupakan suatu cara baru yang menjanjikan dalam mengatasi katarak.

PendahuluanKatarak adalah kekeruhan (opasifikasi) dari lensa mata atau kapsulnya. Menurut

WHO, pada tahun 2002, statistik penderita katarak semakin meningkat dan katarak merupakan penyebab hampir setengah kebutaan di seluruh dunia dari 37 juta kasus. Di Amerika Serikat, 20,5 juta orang di atas usia 40 tahun setidaknya menderita katarak pada salah satu matanya. Dan diperkirakan jumlah penderita katarak akan meningkat menjadi lebih dari 30 juta orang pada tahun 2020 di Amerika Serikat. Pembedahan merupakan pilihan utama yang tersedia dalam mengatasi katarak dan sampai saat ini sangat berhasil dalam memulihkan penglihatan. Tetapi, hal ini tidak terjadi di banyak negara berkembang karena kurangnya infrastruktur yang memadai untuk melakukan perawatan. Pada akhirnya, dipilih untuk dilakukan pemberian obat karena lebih ekonomis dan nyaman serta diharapkan dapat berdampak besar pada penurunan prevalensi penyakit. Akan tetapi, sampai saat ini belum ada obat yang terbukti ampuh dalam mencegah atau menunda pembentukan katarak. Menurut penelitian, ada bukti bahwa agen alami L-carnosine (β-alanyl-L-histidin) efektif dalam menunda perkembangan katarak. Dari keseragaman hasil beberapa penelitian yang membuktikan adanya hubungan carnosine dan kesehatan lensa, ditambah dengan toksisitas-nya yang rendah membuat senyawa dipeptida endogen ini menjadi calon obat yang menarik dalam pencegahan pembentukan katarak.

Latar belakangSerat sel lensa berbentuk panjang dan transparan, yang diproduksi oleh sel-sel

epitel di bagian anterior lensa dan tumbuh mengelilingi pinggiran (seperti garis-garis memanjang pada bola dunia) untuk mencapai aspek posterior. Proses ini dimulai pada saat embriologis dimana sel lensa pertama berupa serat lensa janin dan kemudian berkembang jika semakin dewasa. Secara anatomis, sel-sel terakumulasi seperti lapisan dalam bawang, dengan pusat menjadi wilayah inti, dan bagian di luar merupakan daerah kortikal. Sedangkan, wilayah subcapsular ditemukan antara wilayah kortikal dengan kapsul yang meliputi lensa.

Semua serat sel lensa yang matang mengalami kekurangan inti atau organel. Hal ini sangat penting untuk proses difusi banyak molekul, misalnya untuk proses nutrisi ke sel. Kurangnya struktur intraseluler dan kelarutan protein terutama ”crystalinns” didalam sel lensa, sangat penting dalam proses penetrasi oleh sinar cahaya ke bagian belakang mata.

1

Katarak diklasifikasikan menjadi 3 jenis, tergantung pada bagian mata yang mana mereka berasal. Katarak inti (nuclear) dimulai pada pusat lensa dan khususnya mempengaruhi penglihatan jauh. Katarak ini adalah jenis yang paling umum dari katarak dan diperkirakan terjadi berhubungan dengan proses penuaan sehingga sering disebut katarak yang berhubungan dengan usia atau katarak senilis. Katarak kortikal yang disebut juga ”diabetic cataracts”, merupakan katarak yang dimulai pada pinggiran lensa dan berkembang seperti ”spoke-like fashion”. Katarak subcapsular biasanya mulai dari belakang lensa (katarak subcapsular posterior) dan ditemukan dipasien dengan riwayat diabetes, penggunaan steroid, retinitis pigmentosa, atau rabun jauh yang berat.

Meskipun gejala klinis bervariasi diantara setiap jenis dan derajat katarak, akan tetapi gejala utama seperti penglihatan yang berawan dan silau terhadap cahaya terdapat pada seluruh tahap pembentukan katarak. Penglihatan ganda atau berbayang juga sering terjadi. Hal yang unik terjadi pada perkembangan katarak inti, dimana adanya kemungkinan periode penglihatan kedua, yaitu ketika fokus terhadap objek yang dekat membaik. Kemampuan untuk melihat benda dekat secara jelas ini hanya terjadi singkat dan kemudian lensa menjadi lebih buram dan penglihatan berawan semakin parah. Pada katarak kortikal terjadi gangguan pada penglihatan jauh dan dekat, serta silau terhadap cahaya dan kehilangan kontras sangat signifikan terjadi. Sedangkan katarak subcapsular terjadi bersamaan dengan katarak inti atau kortikal, serta perkembangan katarak ini sangat cepat.

Faktor risiko terjadinya katarak meliputi penuaan, diabetes, obesitas, paparan UVB, radiasi, merokok, riwayat operasi mata sebelumnya, penggunaan jangka panjang dari beberapa obat (Misalnya, kortikosteroid, beberapa diuretik, antipsikotik), dan riwayat cedera mata atau peradangan. Banyak dari faktor resiko ini dapat secara aktif ditangani melalui modifikasi gaya hidup, kecuali penuaan dan cedera mata yang jelas tidak dapat dikontrol. Selain faktor risiko tersebut, data epidemiologi juga menunjukkan bahwa asupan beberapa nutrisi dapat menjadi pelindung dari katarak. Nutrisi seperti taurin, carotenoiods, tokoferol, dan askorbat menunjukkan peran dalam mencegah pengembangan beberapa jenis katarak.

Carnosine merupakan senyawa dipeptida endogen yang disintesis oleh Carnosin sintase dalam reaksi ATP-dependent yang menghubungkan asam amino substrat histidin dan β-alanin. Senyawa ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi di serat otot rangka. Dengan demikian, L-carnosine dapat diperoleh dari daging dalam makanan, meskipun mengalami degradasi yang cepat oleh carnosinase serum. L-carnosine juga ditemukan dalam jaringan saraf, dengan konsentrasi yang lebih besar di olfactory bulb. Meskipun peran biologisnya tidak diketahui secara pasti, namun semakin tinggi konsentrasinya dalam sel maka semakin lama hidup sel tersebut.

Kandungan carnosine endogen dalam lensa mata diperlukan dalam proses fisiologis yang normal. Akan tetapi, tidak ada bukti bahwa mata mengandung carnosine sintase. Oleh karena itu carnosine, seperti nutrisi lain, harus mengikuti peredaran sistemik, dan berdifusi ke dalam aqueous humor yang kemudian masuk ke dalam sel – sel lensa. Carnosinase, yaitu enzim yang mendegradasi carnosine menjadi asam amino

2

komponennya, ditemukan didalam mata. Adanya carnosinase mengakibatkan terjadinya degradasi secara cepat dari carnosine menjadi asam amino komponennya.

L-Carnosine vs N-acetylcarnosineSaat ini, N-acetylcarnosine (NAC) merupakan obat tetes mata yang tersedia

secara komersial. NAC ditemukan sebagai prodrug dari L-Carnosine di dalam mata, karena obat ini akan mengalami deasetilasi dan akan melepaskan carnosine ke dalam aqueous humor. Karena carnosine dianggap cepat terdegradasi oleh carnosinase didalam lensa, dan maka NAC disarankan untuk dipakai karena terlindung dari carnosinase, sehingga akan lebih efektif dalam melakukan pemasukan L-carnosine ke dalam lensa. Selain itu, NAC adalah molekul yang kurang hidrofobik, sehingga lebih mudah melewati lapisan ganda membran lipid sel lensa. Nantinya didalam mata senyawa NAC akan mengalami deasetilasi in situ sehingga berubah menjadi L-carnosine..

Sekilas Cataractogenesis dan CarnosinePerkembangan katarak atau cataractogenesis, ditandai dengan banyak proses yang

sama yang terlibat dalam proses penuaan sel. Yakni, Reactive Oxygen Species (ROS), advanced glycation end products (AGEs), dan deleterious aldehydes serta tiol yang terakumulasi secara intraseluler. Molekul – molekul ini menyebabkan perubahan dalam struktur lipid dan protein yang mencetuskan penuaan sel. Adanya perubahan secara langsung dari dua morfologi mengakibatkan peningkatkan kekeruhan lensa yaitu terjadinya peroksidasi lipid bilayer dari membran sel lensa dan crosslinking dari protein larut crystallin yang membentuk agrerat tidak larut didalam serat sel lensa. Masing-masing perubahan makromolekul ini mengarah terhadap gangguan dalam perjalanan cahaya melalui lensa dan dengan akumulasi yang memadai, pada akhirnya dapat mengaburkan sinar cahaya sepenuhnya.

Kemampuan L-carnosine untuk melemahkan produk dari lipid peroksidasi didalam lensa okuler pertama kali diusulkan oleh Dr Alan Babizhayev dan rekan pada tahun 1987. Sejak saat itu, banyak penelitian yang telah dilakukan untuk mengkonfirmasi carnosine dapat mengurangi pembentukan lipid peroksida dalam lensa. Selain carnosine dapat secara langsung mengurangi kerusakan membran struktur melalui pengurangan lipid peroxidase, carnosine juga mengurangi pembentukan yang sangat reaktif dari metabolit malondialdehid (MDA). MDA berinteraksi dengan asam amino pada gugus protein crystallin dalam lensa yang menyebabkan crosslink dari protein, sehingga membentuk molekul agregat yang tidak larut.

Pada katarak, enzim yang biasanya melakukan pertahanan terhadap ROS yang berlebih, seperti superoksida dismutase dan katalase dalam keadaan deplesi. Ditambah lagi dengan bertambahnya usia maka proses difusi glutation ke dalam inti lensa semakin menurun sehingga makin memperberat keadaan katarak. Biasanya inti lensa tergantung pada produksi dan difusi dari glutation yang berasal dari korteks yang menurun sesuai pertambahan umur. Carnosine memiliki kemampuan menjaga kadar glutation dalam lensa sehingga meningkatkan kapasitas antioksidan. Ada juga sebuah teori yang menyatakan bahwa carnosine mengurangi kerusakan oleh ROS melalui kemampuannya untuk mengkelasi ion logam bebas, yang dibutuhkan untuk menghasilkan O2.

3

Secara terpisah, carnosine menunjukkan bahwa ia bertindak sebagai target alternatif dari glycation (“sacrificial transglycation”) yang secara efektif mengikat gula dan membuat glycation tidak tersedia untuk mengikat protein. Hal ini menyebabkan penurunan jumlah AGEs.

Mekanisme lain yaitu carnosine mampu mengurangi protein adduct, dengan secara langsung mengikat gugus karbonil pada protein. Gugus karbonil meningkat pada saat oksidasi tinggi dan lingkungan glytation, sehingga sering bertepatan dengan penuaan sel. Carnosine ini mengikat karbonil reaktif, yang prosesnya disebut ”carnosinylation”. Hebatnya, L-carnosine menunjukkan kemampuan untuk melakukan degradasi pada protein crystallin lensa yang merupakan penyebab utama kekeruhan lensa. Kemampuan carnosine dalam melakukan denaturasi terhadap agregasi protein terlihat secara in vitro study pada tikus. Baik L-dan D-carnosine memiliki kemampuan untuk mengembalikan transparansi lensa yang mengalami katarak dengan membongkar agrerasi protein crisytallin.

Jalur dominan cataractogenesis pada pasien diabetes, selain yang dibahas di atas, adalah jalur poliol. Ini adalah transformasi berurutan dari glukosa menjadi sorbitol melalui perantara enzim aldehida reduktase. Aldosa reduktase inhibitor telah ditemukan untuk mencegah glucosa-induced katarak. Carnosine telah terbukti secara langsung menghambat aldehida reduktase, sehingga menurunkan konsentrasi fruktosa dan AGEs.

In vivo StudiesDalam satu penelitian menggunakan tikus dengan streptozocin yang menginduksi

diabetes, terjadi perkembangan katarak yang menunjukkan kemajuan secara biphasic, dengan perkembangan lambat dalam 8 minggu pertama diikuti oleh peningkatan pesat dalam 5 minggu kemudian. Carnosine menunda onset dari opasifikasi lensa pada tahap awal perkembangan katarak, dengan angka statistik yang mencapai signifikansi pada minggu ke 4 (P <0,05), tetapi kemudian gagal untuk mempengaruhi progresivitas penyakit. Penelitian ini juga menunjukkan pengurangan jumlah AGEs di mata yang mendapatkan obat dibandingkan yang tidak.

NAC sebagai tetes mata tidak hanya bertindak sebagai progdrug tetapi juga terlibat dalam efek anti aggregation. Sebuah studi yang menggunakan tikus dengan UV-induced cataractogenesis mendukung temuan ini. Temuan ini juga menyarankan bahwa campuran D-pantethine dan NAC lebih efektif dalam mendapatkan efek anti agregasi.

Sebuah studi baru-baru ini menggunakan tikus dengan streptozocin-diinduksi diabetes menunjukkan keterlambatan dalam perkembangan katarak dengan menggunakan aspirin (1%), L-carnosine (1%), atau kombinasi dari keduanya. Kombinasi lebih efektif daripada agen sendiri.

Dalam sebuah penelitian kecil, pada 30 anjing dari berbagai keturunan dengan kekeruhan lensa diberikan produk kombinasi yang mengandung 2% NAC, glutation, sistein, askorbat, L-taurin, dan riboflavin (Ocluvet ™, oleh Practivet, Arizona, USA).  58 mata dari 30 mata anjing itu kemudian dievaluasi, 22 dengan katarak matang, 13 dengan katarak belum matang, 9 dengan katarak yang berhubungan dengan peradangan mata, dan 14 dengan sclerosis inti. Gambar dari lensa diambil pada minggu ke 2, 4, dan 8. Secara obyektif ada penurunan tingkat kekeruhan lensa yang signifikan pada katarak belum matang dan sklerosis inti.

4

Babizhayev dan koleganya telah menunjukkan efek menguntungkan dari 1,0% NAC dalam beberapa uji klinis pada manusia. Pada penelitian yang dilakukan pada 49 subjek yang dipilih secara acak dengan katarak senilis, 26 subjek diberikan tetes mata NAC (1,0%) sebanyak dua kali sehari, sedangkan sisanya merupakan kelompok plasebo. Dalam 6 bulan menunjukkan 90% dari kelompok yang mendapatkan obat tetes NAC mengalami peningkatan ketajaman visual. Kemudian dilanjutkan sampai 24 bulan, didapatkan tidak seorangpun dari kelompok ini mengalami penurunan ketajaman visual. Sedangkan pada kelompok kontrol (plasebo) terjadi penurunan ketajaman visual secara signifikan.

DiskusiSemakin banyak bukti menunjukkan bahwa L-carnosine mengurangi proses

penuaan, yaitu dapat menunda proses penuaan organisme secara keseluruhan. Mekanisme efek anti penuaan carnosine meliputi perannya sebagai antioksidan, zan antiglycating, agen kelasi logam, aldehyde scavenger, carbonyl scavenger, dan stimulator nitrat oksida sintase. Banyak dari proses tersebut berhubungan dengan perkembangan katarak, dan oleh karena itu masuk akal bahwa carnosine ini mempunyai efek yang menguntungkan terhadap lensa.

Sebagian besar penelitian klinis yang menunjukkan manfaat carnosine dalam mencegah atau mengobati katarak pada manusia telah dilakukan oleh Dr Babizhayev dalam Innovative Vision Products (IVP), Delaware, USA. Kelompoknya mengusulkan penggunaan NAC sebagai prodrug untuk L-carnosine pada tahun 1996. Sejak itu, IVP telah diproduksi dan dipatenkan dengan rumus yang disebut Can-C (private label, Nu-Eyes) yang terdiri dari air yang terionisasi, gliserin (1,0%), NAC (1,0%), carboxymethylcelulose (0,3%), benzyl alcohol (0.3%), potassium borate dan bicarbonate buffers.

Obat ini memiliki formulasi yang khusus karena unggul dalam penyerapan melalui kornea. Dimana asetilasi carnosine lebih optimal memasukkan carnosine ke dalam lensa. Hal ini dikarenakan adanya perlindungan dari degradasi oleh carnosinase didalam aqueous humor, molekul yang lebih lipofilik sehingga memudahkan penetrasi ke lensa, serta farmakokinetik dari deasetilasi yang memiliki timed release dari molekul carnosine.

KesimpulanCarnosine dipeptida endogen (β-alanyl-L-histidin) diakui sebagai molekul

antipenuaan. Secara keseluruhan, didapatkan bukti peran carnosine dalam menunda atau mengobati cataractogenesis dari awal. Ini didasarkan beberapa bukti yang didapatkan dari penelitian yang serupa, dimana adanya penurunan perkembangan katarak pada pemakaiannya terutama pada tahap awal katarak.

5

6