1. Judul Jurnal : Anaesthesia in haemodynamically compromised emergency

patients: does ketamine represent the best choice of induction agent?

2. Resume Laporan Penelitian

Anaesthesia in haemodynamically compromised emergency patients: does

ketamine represent the best choice of induction agent?.

C. Morris, A. Perris, J. Klein, P. Mahoney

Journal of The Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland

INTISARI

Induksi aksi cepet / Rapid sequence induction (RSI) dalam anestesi adalah

teknik yang tepat dalam situasi di mana seorang pasien membutuhkan

pembedahan darurat. Juga pada beberapa pasien yang mengalami gangguan

hemodinamik (akut atau kronis), resusitasi yang belum optimal / atau menderita

berbagai komorbiditas ekstensif. Kasus yang khas termasuk ruptur abdominal

aneurisma aorta, syok septik sekunder karena pneumonia, atau politrauma. Kunci

dari RSI yang diakui menjadi anestesi onset cepat ditentukan dosis agen induksi

(karena tidak ada waktu untuk titrasi dosis untuk efek), penggunaan

neuromuscular blocking agent onset cepat (seperti suksametonium) untuk

memberikan kondisi intubasi trakea yang optimal, dan untuk melakukan “rescue

plan” saluran napas jika intubasi trakea harus gagal.

Di luar pertimbangan anatomi yang menentukan keberhasilan intubasi,

keberhasilan juga tergantung pada pilihan yang tepat agen induksi dan agen yang

memblokir neuromuscular.

Farmakokinetik dan farmakodinamik pada pasien syokAnestesi intravena dianggap memiliki efek utama di beberapa sistem saraf

pusat yang tidak diketahui mekanismenya. Kecepatan aksi obat pada sistem saraf

pusat dimodelkan menggunakan prinsip farmakokinetik. Dalam RSI, yang

ditentukan adalah dosis agen harus cukup untuk menjamin penurunan kesadaran

selama intubasi trakea dan untuk memfasilitasi dimulainya operasi yang lebih

cepat.

Secara teoritis, setiap obat akan bekerja cepat jika dosis bolus yang

diberikan cukup besar, namun semakin besar dosis bolus induksi akan

menyebabkan efek samping hemodinamik yang lebih besar. Equilibration costant

(Kco), merupakan waktu yang dibutuhkan untuk agen yang diberikan untuk

mencapai efek (anestesi) yang sesuai concentration di hypothetical site di otak

(Ce). Lebih konvensional, waktu paruh (t ½ K). Berbagai model ada untuk

menentukan konstanta ini (misalnya analisis dari gradien konsentrasi

arteriovenous menggunakan prinsip Fick, atau pengamatan efek klinis ditambah

dengan perubahan elektroensefalografik). Dengan demikian, induksi cepat dapat

dilakukan dengan propofol (t ½Keo hingga 20 menit) tetapi konsentrasi plasma

awal yang tinggi diperlukan untuk memastikan transfer ke otak, dengan demikian

lebih tinggi dosis bolus yang diperlukan. Oleh karena itu agen anestesi intravena

dengan t terpendek ½K non-titrasi umumnya paling cocok digunakan dalam RSI.

Konsisten dengan gagasan ini, studi menggunakan ketamin 1,5 mg.kg-1 vs

thiopentone 4 mg.kg -1 pada pasien obstetrik (RSI dengan rocuronium 0,6 mg.kg-1)

melaporkan kondisi yang memuaskan untuk awal intubasi (45 s) dalam semua

kasus dengan ketamin, sementara thiopentone menyebabkan kesulitan dalam 75%

kasus.

Secara umum pasien syok bermanifestasi lebih besar pada hemodinamik

dan sensifitas sistem saraf terhadap agen anestesi. Sementara banyak dokter

mengurangi dosis agen induksi pada pasien syok untuk mengurangi efek samping,

kesadaran selama operasi emergensi seringkali sebagai konsekuensi dari

pengurangan dosis. Sebaliknya,“blood-brain circuit” sering terlihat pada pasien

syok. Selain itu, banyak agen anestesi mengikat high protein pada syok

hipovolemik berat, terutama setelah resusitasi cairan, protein non-terikat, fraksi

obat bebas meningkat yang mencapai Ce bebas meskipun mengurangi dosis dan

meningkatkan efek samping obat berupa efek hemodinamik.

Oleh karena itu, pada pasien yang hemodinamiknya terganggu terdapat

kompleks interaksi farmakokinetik dan dinamis, yang dapat meningkatkan atau

mengurangi efikasi dan efek samping dari agen anestesi intravena.

Agen-agen induksi yang tersedia

Agen induksi anestesi emergensi yang ideal adalah yang cepat mencapai

ketidaksadaran dan tidak menyebabkan terganggunya hemodinamik (Tabel 1).

Satu filsafat menyatakan bahwa dalam keadaan tertentu, setiap induksi anestesi

terlalu berbahaya. Namun, dalam praktiknya darurat (dan jantung) anestesi

terdokumentasi dengan baik terkait dengan peningkatan insiden pasien sadar.

Induksi ketamin diikuti oleh pemeliharaan yang tepat dengan agen volatil

didapatkan pasien sadar saat anestesi pada 11% dari kasus trauma, dibandingkan

dengan 43% recall di mana tidak ada agen anestesi yang diberikan (yang sangat

tinggi). Dalam operasi obstetri darurat, kekhawatiran bagi janin dan risiko

terganggunya hemodinamik dengan agen induksi dosis tinggi menyebabkan

teknik anestesi dengan dosis induksi yang diminimalkan dan akibatnya berkaitan

dengan tingginya pasien sadar saat anestesi.

Dari agen yang tersedia (Tabel 1), etomidate tetap pilihan yang populer

untuk mempertahankan hemodinamik pasien. Pada hewan percobaan syok

perdarahan, hampir tidak ada pengurangan dosis etomidate yang diperlukan

dibandingkan dengan hewan percobaan non syok untuk mencapai efek klinis yang

sama. Sebuah hewan percobaan tikus menunjukan t1/2Keo ~ 2,7 min (kontrol) dan

2,3 min (hipovolemik), menunjukkan syok yang tidak banyak berpengaruh

terhadap kemampuan etomidate untuk mencapai efector site dalam waktu yang

dapat diterima. Etomidate cenderung mempertahankan respon terhadap

laringoskopi, dan membantu mempertahankan hemodinamik. Namun, etomidate

telah ditarik penggunaanya di sejumlah negara karena kekhawatiran penggunaan

jangka panjang yang merusak endogen steroid sintesis dalam kondisi kritis.

Akhir-akhir ini studi 'CORTICUS' menegaskan bahwa terjadi penekanan steroid

pada 60% dari pasien sepsis yang menerima etomidate dibandingkan dengan 43%

yang tidak mendapatkan, efek dapat bertahan hingga 67 jam.

Propofol merupakan agen induksi intravena yang paling populer di negara

maju untuk kasus-kasus elektif, tetapi tujuan penggunaan dan keselamatan pada

pasien syok atau pasien darurat jarang. Dalam hewan percobaan babi yang

mengalami syok hemoragik diikuti oleh resusitasi kristaloid, konsentrasi obat di

otak jauh lebih tinggi daripada kontrol ketika dosis yang sama diberikan,

menunjukkan bahwa dosis yang lebih rendah yang kemungkinan dibutuhkan pada

keadaan syok (dan bahwa mungkin ada beberapa mekanisme konsentrasi obat

dalam otak ketika tekanan vaskuler sistemik rendah). Oleh karena itu, disarankan

mengurangi dosis propofol 10-20% dari dosis pasien sehat (yaitu mengurangi

dosis dari 1-2 mg.kg-1) yang merupakan standar dalam operasi elektif, ~ 0,1-0,4

mg.kg-1 pada pasien syok) dan juga pada pemberian lambat (misalnya injeksi lebih

dari 10 menit) . Jika ini adalah skala waktu optimal untuk meminimalkan

gangguan hemodinamik tidak kompatibel dengan RSI. Selanjutnya panjang t1/2

propofol Keo (hingga 20 menit) berarti bahwa risiko kesadaran selama induksi /

intubasi trakea tinggi. Shafer dan Reich et al. menunjukkan bahwa: 'alternatif

untuk induksi anestesi propofol [harus] dipertimbangkan pada pasien >50 tahun

dengan ASA status fisik ≥ 3 ... Dianjurkan untuk menghindari induksi propofol

pada pasien dengan tekanan darah awal <70 mmHg dan propofol adalah pilihan

yang sangat buruk untuk induksi anestesi pada pasien syok bahkan setelah

resusitasi”

Barbiturat (misalnya thiopentone) diharapkam sebagai agen tunggal

induksi, memiliki t1/2 hanya 1,5 min untuk mempertahankan respon otonom

(misalnya refleks takikardia dan respon pressor untuk laringoskopi). Namun

vasodilatasi arteriol , inotropik negatif dan tidak peka rangsangan baroreseptor

membuat barbiturat kurang menjadi pilihan pada pasien dengan gangguan

hemodinamik hebat, dan dalam keadaan seperti penurunan yang signifikan pada

tekanan arteri diamati. Pasien syok jarang mentoleransi lebih tinggi dosis

thiopentone (~5 mg.kg-1. Polifarmasi, kombinasi phenylpiperidene dan

thiopentone memperburuk hipotensi diinduksi oleh kompensasi takikardi.

Yang disebut 'teknik anestesi jantung' terdiri dari dosis relatif tinggi

phenylpiperidene opioid dikombinasikan dengan dosis rendah agen anestesi

intravena bersama dengan dengan obat yang memblokir neuromuskuler. Cocktail

merupakan obat yang diakui untuk mempromosikan stabilitas hemodinamik pada

pasien yang menjalani operasi untuk katup atau koroner penyakit arteri. Meskipun

hal ini dioptimalkan pasien elektif, ketidakstabilan dapat mengakibatkan operasi

darurat pasien syok / hipovolemik. Dalam gawat darurat perbandingan pengaturan

dari thiopentone, midazolam dan fentanil untuk RSI dikonfirmasi pasien dengan

gangguan hemodinamik (pulmonary edema, sepsis, intrakranial perdarahan), 24%

mengalami hipotensi signifikan selama RSI. Dalam hal ini, berbagai agen

menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dan kematian identik antar

kelompok, meskipun penelitian ini adalah underpowered untuk mendeteksi kedua.

Menggunakan fentanil sebagai agen tunggal untuk induksi 'anestesi' tidak dapat

mencegah kesadaran saat induksi ,bahkan dikombinasikan dengan nitrous oxide.

Dosis besar benzodiazepin secara teoritis dapat digunakan untuk induksi

anestesi, tapi nilai praktis kecil dalam RSI. Midazolam mengikat 95% protein,

menghambat ke efector site otak dan penutupan cincin imidazol nya

meningkatkan kelarutan lipid dan waktu masuk ke dalam otak sangat panjang

yaitu 10 menit (untuk lorazepam 9 min), membuat agen ini hampir tidak berguna

untuk RSI.

Farmakologi ketamin yang relevan untuk RSI

Ketamin sangat larut lipid dengan pKa 7,5, hampir 50% dipisahkan

dengan pH 7.45, dan hanya 12% terikat protein plasma. Sifat ini memastikan

equilibrium darah otak yang cepat dan onset klinis yang cocok digunakan untuk

RSI. Pada hewan percobaan tikuss, distribusi otak menunjukkan t1/2 Keo hanya 2

menit. Dalam artikel ini semua dosis merujuk ke dalam rasemat campuran dan

dosis RSI khas ( ~1,5 mg.kg-1) menghasilkan kadar plasma 2 mg.ml-1 dengan

'awakening' terjadi pada kadar plasma dari ~ 500 -1.000 ng.ml-1. Sementara di luar

cakupan artikel ini, ketamin cocok untuk pemeliharaan anestesi dan hewan

percobaan babi yang mengalami syok hemoragik dan resusitasi, total ketamin

anestesi intravena secara signifikan lebih rendah menimbulkan terjadinya

hipotensi dari pada isoflurane.

Hewan percobaan dapat digunakan untuk menunjukkan toksisitas

menggunakan LD 50 (rata-rata dosis obat yang mematikan), ED50 ( rata-rata

dosis efektif) dan indeks terapeutik (yang rasio LD50 / ED50). Meskipun nilainya

bervariasi antara spesies, pada primata indeks terapi untuk ketamin adalah 16

dibandingkan dengan thiopentone, yaitu 7. Dengan demikian, dalam spesies mirip

manusia, ketamin dua kali lebih aman daripada thiopentone. Pengaruh langsung

ketamin pada jantung adalah inotropik negatif, terutama pada gagal jantung.

Namun secara in vivo dengan sistem saraf otonom utuh, ketamin bertindak

sebagai simpatomimetik untuk meningkatkan heart rate, tekanan arteri, dan

cardiac output. Selain itu juga mempertahankan respon baroreflex. Dalam hewan

percobaan syok yang diinduksi endotoksin, ketamin mempertahankan tekanan

arteri, mencegah metabolik asidosis. Kombinasi transfer cepat pada blood

cerebral, efek hemodinamik simpatomimetik, dan tidak adanya efek samping

membahayakan (steroidogenesis terutama gangguan yang terjadi pada etomidate)

memberi keuntungan yang berbeda pada ketamin bila digunakan untuk RSI pada

pasien syok.

Ketamin dalam konteks cedera otak

Ketamin diperdebatkan oleh beberapa pihak untuk kontraindikasi pada

cedera otak traumatis, karena dapat meningkatkan tekanan intrakranial (ICP). ICP

yang tinggi bisa mengganggu aliran darah serebral (CBF) sesuai dengan

hubungan:

CPP = MAP – (ICP + CVP)

dimana CPP = tekanan perfusi serebral, MAP = arteri tekanan rata-rata , dan CVP

= tekanan vena sentral.

Jadi ketamin tidak dianjurkan dalam konteks trauma otak, yang dapat

mengurangi CBF. Selain itu pada politrauma, trauma otak, syok akan mengurangi

CBF. Awal bekerja disarankan ketamin meningkatkan CBF melalui vasodilatasi

serebral selama ventilasi spontan, tetapi efek samping ketamin meningkatkan ICP

dapat dicegah dengan mengontrol ventilasi dan sedasi berikutnya. Selanjutnya,

ketamin dapat mengurangi konsumsi oksigen serebral (CMRO2).

Meskipun dokter menghindari penggunaan ketamin pada cedera otak,

namun tetap dilakukan pengawasan dan peneliti akan berpendapat bahwa ketamin

adalah pilihan rasional untuk pasien cedera otak, terutama pada pasien yang

mengalami gangguan hemodinamik (misalnya politrauma).

Evidence yang mendukung penggunaan ketamin pada pasien gangguan hemodinamik

Peneliti melakukan pencarian literatur formal menggunakan istilah

pencarian yang relevan. Diambil dari > 10.000 kutipan menggunakan istilah

pencarian tunggal 'ketamin', tetapi hanya dua uji klinis manusia dalam konteks

RSI. Jadi tampaknya ada perbedaan besar antara RSI di seluruh dunia dan

dibawah representasi literatur. Ini mungkin karena ketamin paling sering

digunakan dalam mengembangkan dunia atau dalam peperangan, dan pengaturan

ini relatif jarang kompatibel dengan uji klinis. Kami telah meringkas referensi

utama pada penggunaan klinis ketamin pada Tabel 2 dari > 10 000 artikel diambil,

hanya 12 studi dikutip dengan komentar bermakna (dengan bukti pendukung)

pada penggunaan ketamin untuk RSI dalam situasi gangguan hemodinamik, dan

hanya dua ketamin secara langsung dibandingkan dengan yang lain agent.

Ketamin dalam pasien bedah emergensi dapat menyebabkan peningkatan tekanan

arteri rata-rata rata-rata 10% dan White menyimpulkan bahwa dengan demikian

keuntungan lebih thiopental dalam situasi di mana stabilitas hemodinamik sangat

penting. Dalam obstetri RSI (dengan rocuronium sebagai neuromuscular

blocker), ketamin diaktifkan sebelumnya ( ~45 s) dan lebih mudah melakukan

intubasi trakea dibandingkan dengan thiopentone. Pengesahan ketamin oleh

healthcare.

Pengesahan Ketamin Oleh Organisasi KesehatanMeskipun basis obyektif bukti dari uji klinis yang mendukung ketamin

mungkin tidak berlebihan, perlu dicatat bahwa sejumlah organisasi terlibat dalam

memberikan perawatan kepada para korban trauma atau situasi konfik , khususnya

di negara berkembang merasa mampu untuk merekomendasikan ketamin sebagai

agen lini pertama untuk induksi anestesi. Ini tertanam dalam 'in-house' manual

atau panduan dari lembaga-lembaga, dan juga beberapa penelitian pada Tabel 2

yang disponsori atau dilakukan oleh beberapa lembaga. Badan-badan ini meliputi

Internasional Committe Red Cross dan Finlandia Red Cross (yang menganjurkan

ketamin untuk induksi anestesi dan pemeliharaan selama operasi di rumah sakit

lapangan, Tabel 2), West Midlands Ambulance Service dan British Association for

Immediate Care (yang merekomendasikan hal ini untuk non dokter rumah sakit

pra-prosedural sedasi dan anestesi, Tabel 2), Italia Comitato Collaborazione

Medica (yang menganjurkan itu untuk darurat anestesi di rumah sakit lapangan,

Tabel 2), dan Uni Motorcycle Tim Medis Irlandia (MUIMT) yang hanya

menggunakan ketamin untuk pra-rumah sakit trauma RSI (komunikasi pribadi Dr

John Hind, Medical Officer MUIMT). Ketika Asosiasi Dokter-dokter anestesi

Britania Raya dan Irlandia menugaskan 'negara berkembang' suplemen untuk

anestesi, ketamin tampil sebagai kunci agen induksi.

Perkembangan evidence base: penelitian masa depan

Kurangnya bukti mengenai ketamin mungkin diperberat oleh “negative

attitude” terhadap obat. Trainer jarang diajarkan secara formal untuk

menggunakannya. Kurangnya pelatihan dalam penggunaannya menjadi self-

fulfilling prophecy: banyak praktisi saat ini mungkin terbiasa dengan mengelola

anestesi disosiatif menggunakan ketamin dan sangat tidak mampu untuk melatih

orang lain dalam penggunaannya.

Sebuah uji klinis menilai agen induksi dalam pasien gangguan

hemodinamik akan membantu menginformasikan praktek klinis. Sebuah studi

emergensi atau kasus trauma kasus menggunakan single drug-intervention trial

hanya jika sangat penting daripada yang lain “megatrials” dan kemungkinan

strukturnya sama. Sangat disayangkan bahwa percobaan absen dari literatur

anestesi, berbeda untuk spesialisasi lain seperti misalnya kardiologi landmark

International Study of Infarct Survival (ISIS II dan III) dibentuk trombolisis

sebagai praktek rutin untuk obat bolus tunggal dalam pengaturan akut).Sementara

kita tertarik pada hasil dari injeksi bolus obat tunggal dalam pengaturan akut,

aspek yang paling menantang dari setiap percobaan di masa depan akan menjadi

titik akhir yang utama. Tekanan darah arteri yang paling segera diukur dan

mungkin variabel yang paling banyak digunakan dalam praktek klinis. Penelitian

SHRED menunjukan pengacakan dari jumlah pasien yang relatif kecil pasien (86

pasien secara acak antara tiga obat) dapat mengidentifikasi perbedaan

hemodinamik yang signifikan antara kelompok-kelompok berdasarkan tekanan

darah. Namun tekanan arteri hanya menyediakan sebuah snapshot dari

hemodinamik, dan aspek-aspek lain seperti output jantung atau konsumsi oksigen

mungkin lebih relevan atau bermakna. Potensi lain yang cocok akhir-poin

termasuk kelangsungan hidup dan lama tinggal di rumah sakit tergantung populasi

yang diteliti. Memang, bahkan negatif hasil dari uji coba akan membantu peran

induksi anestesi di proses bedah yang lebih luas

KesimpulanPeneliti menyimpulkan bahwa sesuai teori, bukti-bukti dari pengalaman

(termasuk dari kewenangan dari sejumlah organisasi yang terlibat dalam

kesehatan), dan beberapa percobaan klinis awal untuk mendukung penggunaan

ketamine untuk RSI pada pasien dengan gangguan hemodinamik, termasuk pasien

dengan cedera otak. Meskipun hal ini tidak sama dengan bukti definitif bahwa

ketamin lebih unggul dalam skenario ini (yang kebetulan juga sedang tersedia

untuk semua agen lain yang digunakan dalam RSI), lebih banyak bukti yang

membenarkan dari obat secara luas, sehingga pengalaman yang lebih besar dari

penggunaannya dapat diperoleh.

Ringkasan

Dalam induksi aksi cepat anestesi dalam keadaan emergensi, syok atau

hipotensi (misalnya pecahnya aneurisma aorta abdominal, politrauma atau syok

septik), resusitasi yang belum optimal dan menderita berbagai komorbiditas

ekstensif (terutama jantung). Agen induksi dengan sifat farmakologi yang paling

menguntungkan stabilitas hemodinamik adalah ketamin dan etomidate. Namun,

etomidate telah ditarik dari penggunaan di beberapa negara dan mengganggu

steroidogenesis. Ketamin telah di kontraindikasikan dalam cedera otak, tapi kita

berdebat dalam tinjauan ini bahwa setiap efek samping dari obat pada tekanan

intrakranial atau aliran darah otak dapat diantisipasi atau dicegah oleh ventilasi

terkontrol, anestesi berikutnya dan stabilitas hemodinamik yang lebih umum

diberikan oleh obat. Ketamin merupakan pilihan yang sangat rasional untuk

induksi aksi cepat pada pasien gangguan hemodinamik.

Worksheet Critical Appraisal

Jurnal Terapi

Judul : Anaesthesia in haemodynamically compromised emergency

patients: does ketamine represent the best choice of induction agent?

Validitas

1a. Apakah alokasi pasien terhadap

terapi / perlakukan dilakukan secara

random ?

Ya

[ ]

Tidak

[ ]

1b. Apakah randomisasi dilakukan

tersembunyi ?

Ya

[ ]

Tidak

[ √ ]

1c. Apakah antara subyek penelitian

dan peneliti ‘blind’ terhadap

terapi / perlakukan yang akan

diberikan ?

Ya

[ ]

Tidak

[ ]

2a. Apakah semua subyek yang ikut Ya .

serta dalam penelitian

diperhitungkan dalam hasil /

kesimpulan ? (Apakah

pengamatannya cukup lengkap?)

[ ]

Tidak

[ ]

2b. Apakah pengamatan yang

dilakukan cukup panjang ?

Ya

[ ]

Tidak

[ ]

2c. Apakah subyek dianalisis pada

kelompok dimana subyek tersebut

dikelompokkan dalam

randomisasi ?

Ya

[ ]

Tidak

[ ]

3a. Selain perlakuan yang

dieksperimenkan, apakah subyek

diperlakukan sama ?

Ya

[ ]

Tidak

[ ]

3b. Apakah kelompok dalam

penelitian sama pada awal

penelitian ?

Ya

[ ]

Tidak

[ ]

Importance

1. Berapa besar efek terapi?

2. Seberapa tepat estimasi efek

terapi

Applicable

1. Apakah pasien yang kita miliki

sangat berbeda dengan pasien

dalam penelitian ?

Ya

[ ]

Tidak

[ √ ]

Pasien yang kita miliki mempunyai

kesamaan karakteristik dengan pasien

dalam penelitian

2. Apakah hasil yang baik dari

penelitian dapat diterapkan dengan

kondisi yang kita miliki ?

Ya

[ √ ]

Tidak

Hasil dari penelitian dapat diterapkan

kepada pasien dengan

mempertimbangkan keefektifan terapi

tersebut dan efek samping yang akan

ditimbulkan.

[ ]

3. Apakah semua outcome klinis

yang penting dipertimbangkan (efek

samping yang mungkin timbul)?

Ya

[ √ ]

Tidak

[ ]

Semua efek samping klinis yang

ditimbulkan oleh terapi yang diberikan

merupakan pertimbangan yang sangat

penting

4. Apakah sudah memahami

harapan dan pilihan pasien ?

Ya

[ √ ]

Tidak

[ ]

Dari hasil penelitian, kemungkinan

besar sudah dapat memenuhi harapan

dan pilihan pasien dalam mengambil

keputusan untuk menjalani terapi.

5. Apakah intervensi yang akan

diberikan akan memenuhi harapan

pasien?Pasien siap akan

konsekuensinya?

Ya

[ √ ]

Tidak

[ ]

Intervensi yang diberikan akan

memenuhi harapan pasien dan pasien

akan siap dengan konsekuensi yang ada.