JURNAL KARDIOLOGI

KEAMANAN PENGGUNAAN PENGHAMBAT CETP

Oleh :

Irene Herdianto (0810710060)

Pembimbing :

Prof. Dr. dr Djanggan Sargowo, SpJP, SpPD

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. SAIFUL ANWAR MALANG

2013

KEAMANAN PENGGUNAAN PENGHAMBAT CETP

Raphael Duivenvoorden and Zahi A. Fayad

Tujuan Jurnal

Obat-obatan penghambat Cholesteryl ester transfer protein (CETP)

secara efektif dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL. Pada tahun

2007, penghambat CETP torcetrapib tanpa diduga menunjukkan

peningkatan kejadian kardiovaskuler, kemungkinan terkait dengan

meningkatnya tekanan darah dan kadar aldosteron. Sejak saat itu,

investigasi dilakukan terhadap obat-obatan penghambat CETP. Jurnal ini

akan membahas tentang keamanan penggunaan obat-obatan

penghambat CETP.

Penelitian Terkait

Obat-obatan penghambat CETP dalcetrapib, evacetrapib dan anacetrapib

tidak menunjukkan efek yang membahayakan terkait tekanan darah dan

kadar aldosteron. Ultrasound aliran arteri brachialis (arteri

divasodilatasikan), MRI carotid, dan studi imagingF-fluordeoxyglucose

PET menunjukkan terapi dalcetrapib tidak mempunyai efek yang

merugikan atau menguntungkan pada fungsi endotel, progresifitas

atherosclerosis, atau inflamasi dinding pembuluh darah.Akhir-akhir ini,

studi klinis tentang investigasi dalcetrapib dihentikan, setelah ada analisis

yang menunjukkan dalcetrapib mempunyai keuntungan yang sangat

sedikit.

Ringkasan

Dalcetrapib, evacetrapib, dan anacetrapib tidak menunjukkan efek yang

berbahaya pada aldosterone dan tekanan darah seperti yang didapatkan

pada penggunaan torcetrapib, dan hal ini mengindikasikan penghambat

CETP dapat ditoleransi dengan baik.Sejauh ini, penghambat CETP tidak

menunjukkan efek menguntungkan pada hasil klinis. Studi fase III

anacetrapib akan memberikan jawaban akhir apakah penghambat CETP

dapat menurunkan kejadian kardiovaskuler.

Kata Kunci

Kejadian kardiovaskuler, Cholesteryl ester transfer protein, kolesterol HDL

PENDAHULUAN

Meskipun terapi statin menunjukkan efektivitas yang tinggi dalam

menurunkan kolesterol LDL dan menurunkan kejadian kardiovaskuler,

masih ada anggapan tentang resiko residual terhadap penyakit

kardiovaskuler.Oleh karena itu, dibutuhkan agen farmakologis untuk

mencegah penyakit kardiovaskuler.

Target yang menjanjikan untuk intervensi farmakologis adalah

kolesterol HDL. Studi epidemiologis menunjukkan kadar kolesterol HDL

yang rendah merupakan faktor resiko paling kuat untuk terjadinya penyakit

kardiovaskuler. Salah satu cara untuk meningkatkan kadar HDL adalah

dengan menghambat CETP. CETP adalah protein ‘banana-shaped’ yang

membentuk ‘ternary complex’ dengan HDL dan LDL atau VLDL serta

membentuk terowongan yang dapat mentransfer kolesterol ester dan

trigliserida.Dengan menghambat CETP, kolesterol berakumulasi dalam

fraksi lipoprotein HDL, dibandingkan lipoprotein aterogenik LDL dan VLDL.

Pada jurnal ini, penulis merefleksikan rasionalisasi penggunaan

penghambat CETP dan membahas aspek keamanan dalam penggunaan

obat-obatan penghambat CETP.

EFEK MEMBAHAYAKAN YANG TIDAK TERDUGA DARI

TORCETRAPIB

Penghambat CETP pertama yang memasuki fase III dari uji klinis

adalah torcetrapib. Pada semua fase III dari uji klinis, menunjukkan bahwa

torcetrapib menurunkan kolesterol LDL 13-25% dan trigliserida 8-14%,

dimana kadar HDL meningkat 54-72%.

Tiga penelitian randomized controlled trials dilakukan untuk

mengidentifikasi efek dari 60 mg torcetrapib pada progresifitas

aterosklerosis menggunakan teknik imaging. Pada penelitian

ILLUSTRATE oleh Nissen et al, dilakukan Intravascular Ultrasound (IVUS)

arteri coronaria pada 1188 pasien dengan penyakit arteri koroner. IVUS

adalah teknik yang dilakukan selama kateterisasi jantung menggunakan

kateter intrakoroner yang berisi ultrasound probe.Sinyal ultrasound yang

merefleksikan membran elastis pada tunika intima dan eksterna sehingga

didapatkan gambaran ketebalan dinding pembuluh darah dan volume

plak.Secara acak, partisipan dari penelitian diberikan atorvastatin dan

placebo atau torcetrapib 60 mg dan atorvastatin selama 24 bulan. Selain

efek menguntungkan torcetrapib pada kadar lipoprotein, tidak ada efek

yang ditemukan pada persentase volume atheroma yang diukur dengan

IVUS (sebagai parameter utama). Analisis post-hoc menunjukkan

perubahan kadar kolesterol HDL berbanding lurus dengan penurunan

persentase volume atheroma pada kelompok yang menggunakan

torcetrapib.

KEY POINTS

Obat-obatan penghambat CETP, torcetrapib, dolcetrapib,

evacetrapib dan anacetrapib secara efektif dapat meningkatkan

HDL.

Torcetrapib secara tidak terduga dapat menyebabkan fatalitas dan

kejadian kardiovaskuler yang kemungkinan dimediasi oleh

peningkatan tekanan darah dan kadar aldosteron.

Terapi dengan dalcetrapib tidak menunjukkan efek yang berbahaya

pada tekanan darah, kadar aldosteron, fungsi endotel, progresifitas

aterosklerosis atau inflamasi pada dinding pembuluh darah.

Disamping keamanannya, dolcetrapib tidak mempunyai efek yang

berarti pada tujuan klinis.

Evacetrapib dan anacetrapib tidak menunjukkan efek yang

berbahaya pada tekanan darah dan aldosteron tetapi efikasi pada

tujuan klinis masih belum diketahui.

Penelitian RADIANCE 1 dan RADIANCE 2 oleh Kastelein et al dan

Bots et al mengidentifikasi efek torcetrapib 60 mg pada progresifitas

ketebalan tunika intima dan tunika media dari arteri carotis (Carotid Intima-

Media Thickness / CIMT). CIMT adalah teknik ultrasound non invasif yang

memungkinkan visualisasi lumen tunika intima, tunika media dan tunika

adventitia pada dinding arteri yang apabila dievaluasi secara rutin dapat

merefleksikan progresifitas atherosclerosis pada arteri carotis.Penelitian

RADIANCE I melibatkan 850 pasien dengan hiperkolesterolemia (pasien

dengan kadar kolesterol LDL yang tinggi) dan penelitian RADIANCE II

melibatkan 752 pasien dengan mix- dyslipidemia (pasien dengan

peningkatan trigliserida, penurunan kolesterol HDL, dan kadar kolesterol

LDL yang tinggi). Secara acak, partisipan diberikan atorvastatin dan

placebo serta torcetrapib 60 mg dan atorvastatin selama 24 bulan. Kedua

studi tersebut tidak mengobservasi efek torcetrapib terhadap perubahan

target utama dari CIMT. Pada studi RADIANCE 1, salah satu dari

parameter sekunder (yaitu CIMT pada cabang utama arteri

carotis)menunjukkan peningkatan progresifitas atherosclerosis pada

kelompok torcetrapib, dan ketika data RADIANCE 1 dan RADIANCE 2

digabungkan, rata-rata CIMT pada cabang utama arteri carotis juga

menunjukkan peningkatan progresifitas pada kelompok torcetrapib. Pada

analisis post hoc, tidak ditemukan hubungan antara perubahan kadar

kolesterol HDL dan progresifitas CIMT pada kelompok torcetrapib dan

atorvastatin. Namun, progresifitas CIMT secara signifikan berhubungan

dengan peningkatan kolesterol LDL dan tekanan sistolik.

Penelitian klinis ILLUMINATE mengidentifikasi efek torcetrapib

pada kejadian kardiovaskuler dan mortalitas.15.067 pasien dengan

riwayat penyakit kardiovaskuler atau dengan diabetes tipe 2 tanpa

penyakit kardiovaskuler menjadi partisipan dalam penelitian

tersebut.Partisipan secara acak mendapat placebo atau 60 mg

torcetrapib.Tujuan utama dari penelitian ini adalah waktu terjadi kejadian

kardiovaskuler utama seperti penyakit jantung coroner, infark myokard

yang tidak fatal, stroke atau masuk rumah sakit akibat unstable

angina.Follow up jangka menengah pada setiap grup adalah 550 hari.

Torcetrapib meningkatkan kolesterol HDL sebesar 72.1% dan

menurunkan kolesterol LDL 29.4% (tabel 1). Pada Desember 2006

penelitian ini dihentikan lebih awal karena peningkatan resiko kematian

dari sebab apapun, dimana ditemukan 93 kematian pada kelompok yang

diterapi dengan torcetrapid dibandingkan 59 kematian pada kelompok

kontrol. Kejadian kardiovaskuler utama juga tinggi, yaitu 464 pada

kelompok torcetrapid dibandingkan 373 pada kelompok kontrol.

Analisis post hoc pada penelitian ILLUMINATE, RADIANCE 1,2,

dan ILLUSTRATE menemukan pertunjuk potensial tentang mekanisme

bagaimana torcetrapib membahayakan. Pada keempat penelitian

tersebut, torcetrapib meningkatkan tekanan darah, dimana tekanan darah

sistolik meningkat antara 4.1 sampai 6.6 mmHg (tabel 1).Selanjutnya,

penurunan kalium serta peningkatan natrium, bikarbonat dan aldosteron

ditemukan pada pasien yang diterapi dengan torcetrapib. Aldosteron

adalah hormon yang diproduksi oleh korteks adrenal. Hormon ini bekerja

pada reseptor mineralocorticoid pada sel di tubulus distal ginjal, dimana

selanjutnya terjadi ekskresi kalium ginjal dan retensi air serta natrium.

Meskipun kadar aldosteron pada pasien yang diterapi dengan torcetrapib

tidak meningkat di atas kadar fisiologis, studi sebelumnya menunjukkan

bahwa peningkatan kadar aldosteron dalam batas fisiologis dapat menjadi

predisposisi dari perkembangan hipertensi. Selain memberikan efek pada

tekanan darah, up regulasi dari aldosterone juga berhubungan dengan

inflamasi vaskuler, fibrosis, disfungsi dan remodelling endotel serta

fibrosis dan remodelling dari miokard. Pada kenyataannya, berbagai studi

menemukan keterkaitan antara peningkatan kadar aldosteron dan

morbiditas serta mortalitas pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler.

Forrest et al mengkonfirmasi pada penelitian yang menggunakan

torcetrapib pada hewan dimana terjadi peningkatan tekanan darah secara

akut pada spesies rodent dan non rodent.Pemberian torcetrapib berkaitan

dengan dihasilkannya aldosteron dan kortikosteron pada sel

adrenocortical secara in vivo dan in vitro. Penelitian selanjutnya

menunjukkan torcetrapib meningkatkan tekanan darah pada mencit

normal yang tidak mengekspresikan CETP, sama halnya dengan mencit

transgenic yang mengekspresikan CETP. Hal ini menunjukkan bahwa

respon tekanan darah terhadap torcetrapib tidak tergantung pada

penghambatan CETP. Simic et al melakukan observasi pada tikus (yang

dibuat menjadi hipertensi) dan menemukan bahwa torcetrapib

menginduksi disfungsi endotel, menurunkan nitric oxide synthase mRNA

dan protein serta dihasilkannya nitric oxide dan peningkatan pembentukan

ROS serta endothelin-1 pada jaringan vaskuler.

Bukti lain yang mendukung fakta bahwa penghambatan CETP itu

sendiri tidak menyebabkan peningkatan tekanan darah tetapi terkait

dengan molekul torcetrapid datang dari studi dari Sofat et al. Pada 67.687

partisipan dari studi genetic dan 17.911 dari penelitian secara acak,

mereka membandingkan efek dari CETP single-nucleotide polymorphism

dan terapi torcetrapib pada fraksi lipid, tekanan darah dan elektrolit.

Mereka menemukan bahwa, tidak seperti torcetrapib, variasi umum pada

gen CETP tidak berpengaruh pada tekanan darah serta kadar natrium dan

kalium, dimana efek delapan lipid dan penanda lipoprotein (HDL-C, HDL2,

HDL3, LDL-C, trigliserida, kolesterol total, apoA-I dan apoB) sama dengan

efek farmakologis penghambatan CETP dengan torcetrapib.

PENGHAMBATAN CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN

DENGAN DALCETRAPID MENUNJUKKAN TOLERANSI YANG BAIK

Pada tahun 2000, Okamoto et al menjadi yang pertama dalam

mempublikasikan hasil penelitian mereka tentang perkembangan

penghambat CETP JTT-705 yang selanjutnya diber nama dalcetrapib.

Pada model penelitian kelinci, mereka melakukan observasi dosis

penghambatan aktivitas CETP, peningkatan kolesterol HDL, dan

penurunan kolesterol LDL serta VLDL.Sebagai tambahan, penghambatan

CETP oleh komponen ini menunjukkan penurununan perkembangan dari

atherosclerosis pada kelinci yang diberi kolesterol. Niesor et al

menemukan pada hamster yang diinjeksi dengan makrofag yang berlabel

(3H) cholesterol bahwa dalcetrapib meningkatkan eliminasi feses secara

signifikan baik pada (3H)neutral sterols dan (3H)bile acids, serta

meningkatkan kolesterol HDL plasma. Hal ini menunjukkan bahwa

dalcetrapid menstimulasi reverse cholesterol transport.

Dalcetrapib memiliki efek yang kuat terhadap kolesterol LDL,

menurunkan trigliserida 2.6 – 7.3%, serta meningkatkan kolesterol HDL

31% dibandingkan dengan nilai baseline (tabel 1).Karena efek toksik

ditemukan pada torcetrapib, maka dilakukan penelitian mengenai efek

samping yang mungkin.Pertama, dalcetrapib secara kimiawi berbeda

dengan torcetrapib.Dalcetrapib menginduksi perubahan konfirmasional

pada CETP, dimana torcetrapib membentuk kompleks CETP-HDL afinitas

tinggi yang non produktif.Stroes et al membandingkan efek torcetrapib dan

dalcetrapib pada tekanan darah serta sistem renin-angiotensin-aldosteron

pada model tikus.Mereka menemukan bahwa dalcetrapib tidak

mempunyai efek pada tekanan darah atau sistem renin-angiotensin-

aldosteron terkait mRNA, sedangkan torcetrapib meningkatkan tekanan

darah dan meningkatkan sistem renin-angiotensin-aldosteron pada

kelenjar adrenal dan aorta.

Dua studi imaging pada fase IIb dilakukan untuk menginvestigasi

keamanan terapi menggunakan dalcetrapib, yaitu penelitian dal-VESSEL

dan dal-PLAQUE.Penelitian dal-VESSEL menginvestigasi keamanan

penggunaan dalcetrapib, secara spesifik pada hubungan antara fungsi

endotel dan tekanan darah. Penelitian randomized control ini

membandingkan pemberian dalcetrapib 600mg per hari dan placebo

sebagai tambahan dari terapi biasanya, selama periode perawatan 36

minggu. 466 pasien dengan penyakit jantung coroner atau ekuivalen

resiko penyakit jantung coroner dengan kadar HDL kurang dari 50mg/dl

dan kadar LDL kurang dari 100 mg/dl menjadi partisipan dalam studi ini.

Fungsi endotel diukur menggunakan pengukuran B-mode ultrasound flow-

mediated dilatation (FMD).FMD adalah teknik ultrasound non-invasif yang

menghitung nitrit oxide pada arteri brachialis. Prosedur ini dilakukan

dengan cara mengukur diameter arteri brachialis pada akhir fase diastolik

sebelum dan 5 menit setelah iskemia pada lengan atas, yang diinduksi

dengan alat pengukur tekanan darah yang dipasang pada lengan atas.

Aliran darah yang meningkat dan peningkatan shear stress setelah

iskemia menstimulasi dihasilkannya NO secara lokal oleh endotel yang

menyebabkan vasodilatasi. FMD diartikan sebagai perbedaan persentase

antara diameter arteri brachialis maksimum setelah alat pengukur tekanan

darah dilepas dan diameter baseline rata-rata. Pada penelitian dal-

VESSEL, dalcetrapib memiliki sedikit efek bahkan tidak memberikan efek

pada kadar LDL dan trigliserida, sedangkan HDL meningkat sebesar 31%

(tabel 1). FMD tidak berubah selama 36 jam terapi, yang menunjukkan

bahwa dalcetrapib tidak memiliki efek yang membahayakan pada fungsi

endotel. Selanjutnya, tekanan darah juga tidak mengalami perubahan

selama penelitian.Data ini menunjukkan bahwa terapi dalcetrapib

ditoleransi dengan baik.

Meskipun penelitian dilakukan untuk melihat keamanan dalcetrapid

terhadap fungsi endotel dan tekanan darah, kurangnya manfaat dari

dalcetrapib pada FMD masih dirasa mengecewakan. Berdasarkan

hubungan antara kolesterol HDL dan FMD yang diobservasi pada studi

sebelumnya, ada sebuah ekspektasi bahwa 31% peningkatan HDL karena

penggunaan dalcetrapib akan mempunyai efek positif pada FMD. Data

epidemiologik dari 2792 partisipan pada Cardiovascular Health Study dan

3026 partisipan pada Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis menunjukkan

bahwa kolesterol HDL memiliki korelasi yang tinggi dengan FMD. Selain

itu, karier heterozigot pada defek gen ApoA-I, yang mengalami penurunan

kadar HDL, menunjukkan penurunan signifikan pada FMD ketika

dibandingkan dengan kontrol. Selanjutnya, dua studi independen

menunjukkan bahwa infusi dari rekonstitusi HDL menunjukkan

peningkatan vasodilatasi yang disebabkan endotel melalui peningkatan

bioavaibilitas NO.

Studi imaging kedua yang memasuki fase IIb adalah dal-

PLAQUE.Penelitian ini mengivestigasi efek dalcetrapib pada progresifitas

plak atherosclerosis dan inflamasi pada dinding vaskuler. Penelitian

randomized trial ini membandingkan penggunaan dalcetrapib 600mg satu

kali sehari dengan placebo, sebagai tambahan dari terapi biasanya,

selama periode terapi 24 bulan. 130 pasien dengan penyakit jantung

koroner atau dengan ekuivalen resiko penyakit jantung coroner menjadi

partisipan dalam penelitian ini.Inflamasi pada dinding pembuluh darah

diukur pada saat baseline dan setelah 6 bulan dengan F-FDG-PET/CT

(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography / computed

tomography) pada arteri carotis dan aorta ascending, torakal serta

abdominal.Parameter utama adalah uptake F-FDG, yang dinilai sebagai

target to background ratio (TBR) dari sebagian besar segmen penyakit

dalam indeks pembuluh darah. Indeks pembuluh darah didefinisikan

sebagai pembuluh darah (baik carotis kanan, carotis kiri, atau aorta

torakal ascending) dengan F-FDG tertinggi pada kondisi baseline. Selama

6 bulan, TBR menurun pada kedua kelompok, sebanyak 0.26 (10%) pada

kelompok plasebo dan 0.19 (7%) pada kelompok yang menggunakan

dalcetrapib (p=0.51).

Dal-PLAQUE adalah penelitian F-FDG PET/CT pertama yang

menginvestigasi farmakoterapi peningkatan HDL, karena itu sulit untuk

mengestimasi apakah efek peningkatan HDL mungkin berefek pada

uptake F-FDG dari dinding pembuluh darah. Penelitian oleh Tahara et al

dimana 261 pasien direkrut untuk dilakukan screening kanker tidak

menemukan hubungan antara uptake F-FDG dan HDL independen dari

faktor resiko kardiovaskuler yang lain.

Progresifitas plak atheroskelerosis diukur dengan menggunakan

MRI. MRI dilakukan saat kondisi baseline serta pada 6,12, dan 24 bulan.

Target utama MRI adalah perubahan pada plak atherosklerotik di arteri

carotis. Dalam 24 bulan, total area pembuluh darah meluas 5.72 mm (9%)

pada kelompok plasebo, dibandingkan dengan 5.72 mm (3%) pada

kelompok yang menggunakan dalcetrapib (p=0.004). Daerah dinding

pembuluh darah meningkat 2.69 mm2 pada kelompok plasebo

dibandingkan 0.49 mm2 pada kelompok dalcetrapib dimana hal ini tidak

menunjukkan hasil yang signifikan (p=0.12). Meskipun dalcetrapib tidak

berpengaruh terhadap progresifitas plak, pada kenyataannya progresifitas

total area dinding pembuluh darah secara signifikan lebih rendah yang

mengindikasikan penurunan outward remodeling pada kelompok

dalcetrapib. Outward remodeling adalah komponen primer pada proses

penyakit atherosclerosis, yang secara predominan dimediatori oleh sel-sel

inflamasi, produksi matriks protein dalam jumlah besar dan matrix-

degarding protease. Dengan pertimbangan ini, menarik untuk dicatat

bahwa penurunan uptake FDG carotis berhubungan dengan penurunan

total area pembuluh darah pada MRI pada studi dal-PLAQUE.

Bagaimanapun, kurangnya efek dalcetrapib yaitu peningkatan HDL

sebesar 31% pada area dinding carotis belum cukup

memuaskan.Berbagai studi MRI carotis menunjukkan keterkaitan antara

HDL dan area dinding carotis yang diukur dengan MRI.Studi akhir-akhir ini

pada karier dari mutasi lecithin cholesterol acyltransferase dengan kadar

HDL 38% lebih rendah menunjukkan 22% area dinding carotis lebih tinggi

dibandingkan kontrol yang tidak terkena. Pada karier dari mutasi gen

ABCA1 dengan kadar HDL 48% lebih rendah menunjukkan 18%

peningkatan disbanding kontrol. Selanjutnya, Lee et al melakukan studi

MRI randomized placebo-controlled untuk menginvestigasi efek terapi

niacin 1 tahun pada progresifitas atrherosklerosis pada arteri carotis.

Terapi niasin, terkait dengan peningkatan HDL 23% dan penurunan LDL

19%, secara signifikan menurunkan progresi area dinding carotis sebesar

3%.

Pada bulan Mei 2012, Hoffman-La Roche mengumumkan bahwa

target klinis penelitian dal-OUTCOMES dihentikan lebih awal, setelah

Independent Data and Safety Monitoring Board merekomendasikan untuk

menghentikan penelitian.Analisis sekunder dari penelitian itu menunjukkan

bahwa dalcetrapib kurang memberikan manfaat klinis. Penelitian dal-

OUTCOMES adalah penelitian randomized placebo controlled trial yang

didesain untuk melibatkan 15.600 pasien dengan penyakit arteri coroner

setelah terjadi sindrom coroner akut. Hal utama yang diukur adalah waktu

terjadinya kematian akibat penyakit arteri coroner, infark miokard akut

nonfatal, unstable angina yang harus dirawat di rumah sakit, resuscitated

cardiac arrest atau stroke atherotrombotik. Pada waktu penulisan jurnal ini

data dal-OUTCOMES telah dipublikasikan.

EVACETRAPIB DAN ANACETRAPIB : HARAPAN TERAKHIR UNTUK

PENGHAMBAT CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN

Evacetrapib adalah penghambat CETP yang poten yang telah

masuk investigasi studi fase II. Studi ini melibatkan 398 pasien dengan

peningkatan LDL atau kadar HDL yang rendah. Pasien secara acak untuk

selama 12 minggu mendapat plasebo (n=38), evacetrapib 30 mg per hari

(n=40), evacetrapib 100 mg per hari (n=39), evacetrapib 500 mg per hari

(n=42) atau terapi statin (n=239). Pada semua dosis evacetrapib

menunjukkan penurunan bermakna dari LDL dan peningkatan HDL (tabel

1). Tidak ada perubahan pada tekanan darah, kadar aldosteron atau

kadar natrium dan kalium dalam serum yang ditemukan. Sampai saat ini,

belum ada imaging atau clinical endpoint trials yang menginvestigasi

keefektifan dari evacetrapib.

Anacetrapib adalah penghambat CETP terakhir yang telah

memasuki fase III dari uji klinis.Sama dengan dalcetrapib, keamanan

anacetrapib diinvestigasi dengan baik. Sebuah studi fase II, DEFINE telah

dilakukan. Penelitian ini melibatkan 1623 pasien dengan penyakit arteri

coroner atau resiko tinggi penyakit arteri coroner (kriteria Framingham >

20% per 10 tahun).Secara acak, pasien mendapat 100 mg anacetrapib

atau plasebo tiap hari selama 18 bulan.Setelah 18 bulan, anacetrapib

meningkatkan HDL 149% dan menurunkan LDL 40% serta trigliserida 5%.

Tidak ada efek pada tekanan darah, aldosteron, kadar natrium atau kalium

yang ditemukan. Kesimpulannya, lebih banyak efek terhadap lipid yang

lebih potent dibandingkan dalcetrapib.Meskipun penelitian DEFINE tidak

dirancang untuk melihat efikasi anacetrapib pada tujuan klinis, menarik

untuk dicatat bahwa ada perbedaan yang nyata pada jumlah

revaskularisasi antara kedua kelompok, 8 pada grup anacetrapib dan 28

pada grup plasebo (p=0.001).

Penelitian REVEAL sedang berjalan pada fase III randomized

controlled trial yang menilai efek anacetrapib pada penyakit kardiovaskuler

(ClinicalTrials.gov numer, NCT01252953). Penelitian ini dirancang untuk

melibatkan 30.000 pasien dengan riwayat infark miokard, penyakit

aterosklerosis cerebrovaskuler. Penyakit arteri perifer atau diabetes

mellitus dengan bukti lain penyakit jantung coroner yang simptomatis.

Pasien secara acak mendapat anacetrapib 100 mg per hari atau plasebo

dengan prediksi follow up selama 5 tahun. Penelitian ini merupakan tes

ultimate untuk membuktikan apakah penghambat CETP efektif dalam

menurunkan kejadian kardiovaskuler.

PENUTUP

Farmakologi dari penghambat CETP yaitu dengan meningkatkan

HDL dan juga menurunkan LDL (pada torcetrapib, evacetrapib, dan

anacetrapib). Selain efek menguntungkan pada kadar lipid, torcetrapib

meningkatkan fatalitas dan kejadian kerdiovaskuler. Efek toksik torcetrapib

pada tekanan darah dan kadar aldosteron mungkin adalah sebab yang

mendasari. Dalcetrapib, evacetrapib dan anacetrapib tidak menunjukkan

efek berbahaya pada tekanan darah atau kadar aldosteron. Studi imaging

terakhir menunjukkan terapi dalcetrapib tidak mempunyai efek berbahaya

ataupun menguntungkan pada fungsi endotel, progresifitas aterosklerosis

atau inflamasi pada dinding pembuluh darah.Dalcetrapib juga memiliki

sedikit keuntungan pada tujuan klinis.Meskipun ditoleransi dengan baik,

penghambatan CETP sejauh ini terbukti belum berhasil.Penelitian klinis

yang sedang berjalan yaitu menggunakan anacetrapib adalah tes ultimate

untuk membuktikan hipotesis penghambatan CETP. Peningkatan HDL

149% dan penurunan LDL 40% sebagai efek dari anacetrapib

memberikan perspektif yang menjanjikan di masa depan.