Terapi Kombinasi Doxazosin dan Meloxicam Untuk Pasien Benign Prostate Hyperplasia ( BPH) dengan Lower Urinary Tract Symptoms ( LUTS)

Abstrak

Tujuan : Membandingkan efikasi terapi kombinasi doxazosin 4 mg + meloxicam 15 mg dan terapi tunggal doxazosin 4 mg untuk pasien benign prostate hyperplasia ( BPH ) dengan lower urinary tract symptomps ( LUTS ). Bahan dan Cara : penelitian prospektif, acak dan double blind dengan 22 pasien BPH dengan LUTS secara acak menerima doxazosin 4 mg + placebo sekali sehari selama 6 minggu atau kombinasi doxazosin 4 mg + meloxicam 15 mg sekali sehari selama 6 minggu. Kriteria inklusi meliputi IPSS > 8, usia > 50 tahun, aliran darah prostat derajat II. Efikasi terapi dinilai dengan membandingkan perubahan IPSS, pancaran urin maksimal (Q-maks) dan perubahan aliran darah prostat antara data awal dan segera setelah 6 minggu terapi. Hasil :Tidak terdapat perbedaan bermakna dalam perubahan IPSS antara kedua kelompok terapi (delta IPSS 4 ± 1.1 berbanding 3.7 ± 1.5p = 0.630). Terdapat perbedaan bermakna dalam perubahan Q-maks antara kedual kelompok (delta Q-maks 4 ± 1.5 berbanding 2.1 ± 0.7 p<0.001). pada kelompok terapi doxazosin 4 mg + meloxicam 15 mg derajat aliran darah prostat turun dari grade II menjadi grade I pada 9 dari 11 pasien (81%), sedangkan pada kelompok terapi doxazosin 4 mg + placebo tidak terdapat penurunan grade aliran darah prostat. Kesimpulan : Terapi kombinasi doxazosin 4 mg + meloxicam 15 mg sekali sehari selama 6 minggu lebih baik daripada terapi doxazosin 4 mg saja dalam peningkatan Q-maks dan penurunan aliran darah prostat pasien BPH dengan LUTS.

Pendahuluan

Benign Prostate Hyperplasia ( BPH) adalah suatu proses dari proliferasi struma dan epitel yang terjadi di zona transisional prostat.BPH ditandai dengan kumpulan gejala dari Lower Urinary Tract Symptoms ( LUTS).BPH biasanya disertai dengan inflamasi,dengan insidens dari 43- 92 % .Pasien dengan inflamasi BPH mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk terjadi dan berkembangnya retensi urin akut.Jaringan prostat dari pasien BPH dengan inflamasi kronik menunjukkan gambaran dari cyclooxygenase-2 ( COX-2) , B-cell lymphoma 2 ( Bcl-2) dan vascular endothelial growth factor (VEGF) yang lebih tinggi daripada pasien tanpa inflamasi.

Inflamasi kronik menyebabkan pembentukkan COX-2 melalui peningkatan prostaglandin E2 dan penurunan produksi protein E-cadherin yang menyebabkan hilangnya perekatan antara sel dan peningkatan faktor angiogenik yang akan memicu angiogenesis,pertumbuhan sel dan penurunan apoptosis.Uji Color doppler ultrasound menunjukkan perubahan aliran darah prostat pada pasien dengan prostatitis kronik dengan peningkatan aliran darah ke kapsula prostat atau parenkim pada 77 % pasien dengan prostatitis kronik.Inhibitor COX-2 ,suatu kelas dari obat anti inflamasi non steroid,yang bekerja dengan cara mem-blok enzim COX-2,yang menyebabkan inhibisi dalam produksi prostaglandin dan mengurangi sintesis prostaglandin di prostat dengan BPH fsn

inflamasi yang menyebabkan berkurangnya pertumbuhan sel serta peningkatan aktifitas apoptosis.

Doxazosin adalah suatu long acting alpha-1 blocker yang bekerja dengan membuat otot polos prostat mengalami relaksasi dan penurunan tekanan dalam prostat,sehingga memperbaiki perkemihan dan mengurangi keluhan LUTS pada BPH.Hasil dari terapi BPH dengan doxazosin dapat diamati setelah perawatan untuk 6 minggu,meskipun efek simptomatik mulai timbul pada minggu ketiga.

Ozdemir et al ( 2009 ) membandingkan ke efektifan dari 4 mg doxazosin + 20 mg tenoxicam untuk pengobatan bagi pasien BPH dengan LUTS,yang menghasilkan reduksi signifikan dari total International Prostatic Symptom Score ( IPSS) dan IPSS Quality of life subscore ( IPSS-QoL) pada kedua grup pengobatan yang dibandingkan dengan initial data,dan laju aliran maksimum (Q-Max) yang meningkat secara signifikan dalam kedua grup terapi.Penurunan dalam IPSS dan IPSS-QoL lebih baik secara signifikan dalam grup terapi kombinasi dan peningkatan dalam Q-max juga lebih tinggi pada grup terapi kombinasi,meskipun perbedaan statistiknya tidak signifikan.Penelitian dari ke efektifan dari terapi kombinasi alpha-blockers dan inhibitor Cox-2 maupun efek sampingnya masih jarang dilakukan.Selain itu,penelitian yang sama juga belum dilakukan di Indonesia.Tujuan dari penelitisn ini adalah untuk membandingkan efikasi dan efek samping dari terapi kombinasi doxazosin + meloxicam dan terapi tunggal doxazosin untuk pasien BPH dengan LUTS.

BAHAN DAN METODE

Dari April sampai Agustus 2012, pasien BPH dengan LUTS yang mengunjungi Urologi Klinik, Dr Soetomo. disaring untuk pendaftaran studi. Kriteria inklusi adalah pasien BPH dengan LUTS sedang dan berat (IPSS), usia> 50 tahun, prostat aliran darah kelas II menurut Cho et al (2000) dan bersedia untuk mengisi dan menandatangani informed consent. Kriteria eksklusi adalah: alergi terhadap NSAID: sejarah gastritis berdasarkan gejala-gejala seperti nyeri atau rasa sakit terbakar di perut bagian atas, mual, muntah dan kembung; gangguan fungsi hati, yang dibuktikan dengan peningkatan kadar serum transaminase dan serum bilirubin atau: tidak pernah terapi alpha blocker dan cox-2 inhibitor dalam 2 minggu terakhir: riwayat hipotensi postural berat, diabetes mellitus, dibuktikan dengan berpuasa gula darah ≥ 126 mg / dl dan 2 jam pasca glukosa prandial dari ≥ 200 mg / dl; menjalani operasi prostat; menderita keganasan prostat berdasarkan hasil biopsi sepuluh inti; BPH dengan LUTS rumit oleh peningkatan kadar kreatinin serum di atas 1,4 mg / dl, urosepsis, hernia inguinalis dan batu saluran kemih bagian bawah, terbukti dengan perut polos, pyelograpgy intravena (IVP) atau ultrasonografi (USG). LUTS keluhan tercatat menggunakan lembar IPPS. Semua pasien juga mengalami uroflowmetri untuk menentukan emisi maksimum (Qmax), pengukuran Volume transrectal prostat dan warna doppler USG untuk menentukan ke tingkat yang tepat dari aliran darah prostat penilaian oleh Cho et al. (2000). Minimum volume urine untuk hasil membaca uroflowmetry adalah 150ml.

Tingkat aliran darah prostat diukur dengan mode warna Doppler ultrasonografi transrectal (TRUS) dengan pemeriksaan RIC 5-9H 6.5 MHz GE voluson 730 Pro V. Tingkat aliran darah prostat diukur dalam kapsul prostat dan parenkim pada tingkat prostat terbesar

potongan transversal . Pengukuran aliran darah prostat dibuat pada saat warna prostat menunjukkan vaskularisasi maksimal. Tingkat aliran darah pada kapsul dan parenkim dibagi menjadi 2 tingkat.Tingkat 1 berarti tidak ada vaskularisasi kapsul terlihat atau vaskularisasi jarang terjadi di kapsul. Tingkat 2 berarti aliran darah yang ada di sekitar kapsul. Tingkat 1 di parenkim prostat menunjukkan bahwa pembuluh darah yang pendek dan tidak tersebar di parenkim prostat. Tingkat 2 menunjukkan lebih dari satu pembuluh darah yang tersebar di parenkim prostat. untuk mendapatkan visualisasi frekuensi pengulangan denyut nadi yang dipilih adalah 1000 Hz, dan keuntungan warna ditetapkan sedikit lebih tinggi dari kebisingan.

Pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi dibagi menjadi dua kelompok secara acak untuk menerima 4 mg doxazosin + placebo atau 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam sekali sehari selama 6 minggu. pada minggu pertama, dosis doxazosin diberikan kepada kedua kelompok adalah 2 mg, kemudian meningkat menjadi 4 mg pada minggu ke 2 sampai minggu 6. setelah minggu 6 terapi selesai, IPSS, uroflowmetry dan tingkat aliran darah prostat diukur ulang. Kemudian, kami melakukan analisis komparatif dari IPSS, Q-max dan tingkat aliran darah prostat sebelum dan sesudah terapi pada masing-masing kelompok pengobatan dan analisis komparatif dari perubahan IPSS, Q-max dan tingkat aliran darah prostat antara kelompok pengobatan.

HASIL

Untuk mendapatkan 22 pasien yang memenuhi kriteria yang tercantum, kami melakukan penelitian dari bulan April sampai Agustus 2012. 22 pasien yang terdaftar setelah memeriksa 78 pasien BPH dengan LUTS yang hendak memiliki USG transrectal (TRUS) pemeriksaan di unit Invasif Minimal Urologi, di Rumah Sakit Dr.Soetomo, Surabaya. Dari 78 pasien, 56 dikeluarkan. Jenis Kriteria eksklusi adalah diabetes mellitus pada 12 pasien, batu saluran kemih pada 8 pasien, dispepsia pada 4 pasien, kadar kreatinin serum> 1,2 mg / dL pada 6 pasien, 4 pasien menjalani operasi prostat sebelumnya, riwayat alergi NSAID pada 2 pasien , hernia inguinalis pada 6 pasien, tidak ada terapi COX-2 inhibitor dalam masa 1 minggu pada 2 pasien, kelainan tes fungsi hati pada 1 pasien dan kelas I prostat aliran darah menurut Cho et al. (2000) pada 11 pasien. Ada 11 pasien yang menerima terapi dengan 4 mg doxazosin + plasebo dan 11 pasien dalam kelompok terapi kombinasi menerima 4mg doxazosin + 15 mg meloxicam. Semua pasien menyelesaikan terapi selama 6 minggu. Tidak ada pasien putus atau gagal pengobatan.

Usia rata-rata pada kelompok dengan 4 mg doxazosin + terapi plasebo (kelompok 1) adalah 63,6 ± 6,9 tahun dan usia rata-rata dalam kelompok dengan 4 mg terapi doxazosin + 15 mg meloxicam (kelompok 2) adalah 61,8 ± 5,8. Volume prostat rata-rata adalah 34,7 ± 10,3 ml pada kelompok 1 dan 40,4 ± 11,9 ml dalam kelompok 2. Rata-rata IPSS adalah 18,6 ± 3,7 pada kelompok 1 dan 17,9 ± 2,4 pada kelompok 2. Rata-rata volume yang tidak berlaku dalam kelompok 1 adalah 193,2 ± 35,4 ml dan pada kelompok 2 adalah 178,1 ± 32,8 ml. Rata-rata Q-max pada kelompok 1 adalah 10,4 ± 3,1 ml / detik dan rata-rata Q-max pada kelompok 2 adalah 8,6 ± 1,8 ml / detik. Semua sampel pada kedua kelompok memiliki aliran darah prostat kelas 2

pada awal. Karakteristik dasar dari dua kelompok berdasarkan usia, Volume prostat, IPSS dan Q-max di awal tidak berbeda secara signifikan (p> 0,005), seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1.

Tabel 1. Perbandingan karakteristik dasar dari kedua kelompok sebelum pengobatan.

Paramaters Kelompok 1 Kelompok 2 p

Umur 63.6 ± 6.9 61.8 ± 5.8 0.513

Volume Prostat 34.7 ± 10.3 40.4 ± 11.9 0.244

IPSS awal 18.6 ± 3.7 17.9 ± 2.4 0.590

Q-max awal 10.4 ± 3.1 8.6 ± 1.8 0.119

Hasil Tabel 2

Ada penurunan yang signifikan pada IPSS setelah terapi dengan 4 mg doxazosin + placebo sehari sekali selama 6 minggu (p<0,001) dan setelah terapi dengan 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam sehari sekali selama 6 minggu (p<0,001).

Ada peningkatan yang signifikan pada Q-max setelah terapi dengan 4 mg doxazosin + placebo sehari sekali selama 6 minggu (p<0,001) dan setelah terapi dengan 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam sehari sekali selama 6 minggu (p<0,001). Rata-rata perubahan IPSS sebelum dan sesudah terapi adalah 3.7 ± 1.5 pada kelompok yang menerima 4 mg doxazosin + placebo dan 4.0 ± 1.1 pada kelompok yang menerima 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam. Tidak ada perubahan yang signifikan dari jarak IPSS diantara kedua kelompok (p=0.630). Rata-rata perubahan pada Q-max sebelum dan sesudah terapi adalah 2.1 ± 0.7 pada kelompok yang menerima 4 mg doxazosin + placebo dan 4.2 ± 1.5 pada kelompok yang menerima 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam. Ada perubahan yang signifikan antara jarak dari perubahan Q-max diantara kedua kelompok (p<0,001).

ParameterData Awal 6 Minggu Setelah Terapi

PKelompok 1 Kelompok 2 Kelompok 1 Kelompok 2Total Sampel 11 11 11 11 -

IPSS 18.6 ± 3.7 17.9 ± 2.4 14.9 ± 2.9 13.9 ± 2.3 <0.001<0.0010.630

Q-max 10.4 ± 3.1 8.6 ± 1.8 12.5 ± 3.1 12.9 ± 2.6 <0.001<0.001<0.001

Pada dasarnya, seluruh pasien pada kedua kelompok yang sedang dalam pengobatan memiliki aliran darah prostat tingkat 2 menurut (Cho et al. (2000). Setelah enam minggu pengobatan, aliran darah prostat dinilai ulang pada seluruh pasien dan ditemukan bahwa 9 dari 11 pasien (81,8%) pada kelompok terapi kombinasi menerima 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam memiliki perubahan aliran darah pada prostat dari tingkat 2 menjadi tingkat 1. Tidak ada satupun pasien di kelompok menerima 4 mg doxazosin + placebo memiliki perubahan pada aliran darah prostat.

Efek samping yang terjadi pada terapi pengobatan kombinasi dengan 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam selama 6 minggu pada pasien dengan BPH dan dengan LUTS yang mengalami pusing (9%) dan gangguan pencernaan (18%). Tidak ada pasien yang meninggal oleh karena efek samping (table 4)

Diskusi

Pada studi ini efek dari 4mg doxazosin pada IPSS memiliki penurunan yang signifikan. Pada IPSS terjadi penurunan 3.7 poin selama 6 minggu terapi atau 19.9% dari baseline IPSS. Hasil ini lebih rendah daripada penelitian sebelumnya, Akan et all (1998) dan hasil penelitian lain dari efek doxazosin pada IPSS. Kemungkinan penyebab perbedaannya berasal dari Akan et al (1998) menggunakan dosis Doxazosin minggu pertama dimana Akan et al menganalisis menggunakan 4mg doxazosin untuk 6 minggu. Perbedaan dengan studi lain adalah perbedaan durasi dari terapi (tabel 5).

Perbedaan juga muncul pada efek terapeutik dari 4mg doxazosin pada Q-max antara studi ini dengan beberapa studi yang lain (tabel 6).

Figure 2. perbandingan pra dan pasca IPSS terapi dalam kelompok yang menerima 4 mg doxazosin dan kombinasi dari 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam.

perubahan q-max pra dan pasca terapi pada kelompok terapi menerima kombinasi 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam lebih tinggi dari perubahan Q-max pra dan pasca terapi, pada kelompok tretment menerima 4 mg doxazosin (4,2 + - 1,5 berbanding 2,1 + - 0,7 p <0,0001). Ini berarti bahwa dalam penelitian ini pada pasien dengan BPH LUTS terapi dengan 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam selama 6 minggu memiliki efek dalam peningkatan Q-max, yang secara signifikan lebih tinggi daripada kenaikan Q-max yang terjadi dengan 4 mg doxazosin terapi selama 6 minggu.

Figure 3. Perbandingan pra Q-max dan pasca terapi dalam kelompok yang menerima 4 mg doxazosin dan kombinasi dari 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam

Perubahan pada IPSS sebelum dan sesudah pengobatan dalam terapi kombinasi 4mg doxazosin+15mg meloxicam berbeda dengan perubahan pada IPSS sebelum dan sesudah terapi yang menerima 4mg doxazosin. Hal ini berarti bahwa dalam penelitian ini tidak ada perbedaan yang signifikan pada penurunan IPSS sebelum dan sesudah pengobatan dari pasien BPH LUTS yang diterapi dengan kombinasi 4mg doxazosin+15mg meloxicam selama 6 minggu dan pasien BPH LUTS yang diterapi dengan 4mg doxazosin selama 6 minggu.

• Pada studi ini juga ditemukan perbedaan dalam aliran darah prostat dari grade 2 ke grade 1 sebesar 81.8% dari pasien BPH dengan LUTS yang menerima terapi kombinasi dari 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam selama 6 minggu. Penurunan dari aliran darah prostat ini berkontribusi dalam perubahan Q-max yang terlihat pada grup pasien dimana efek dari penurunan hasil peradangan dari COX-2 dengan 15 mg meloxicam.

• Penurunan COX-2 diawali dengan penurunan produksi VEGF dimana akan mengakibatkan penurunan dari aliran darah pada prostat. Disamping itu, penurunan COX-2 juga mengurangi proliferasi sel dengan peradangan pada prostat.

KESIMPULAN

Kombinasi terapi 4 mg doxazosin + 15 mg meloxicam sekali sehari selama 6 minggu lebih baik dibandingkan monoterapi 4 mg doxazosin dalam memperbaiki aliran urin maksimal dan menurunkan aliran darah prostat pada pasien BPH dengan LUTS.