Juin 2019 · entraîne un manque de force et une fonte musculaire (amyotrophie). Il existe quatre types d’amyotrophie spinale liée au gène SMN1, selon l’âge de début et la

Juin 2019

gt Amyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1

gt Amyotrophie spinale infantile (ASI) gt ASI de type I et II

gt Maladie de Werdnig-Hoffmann gt ASI de type III

gt Maladie de Kugelberg-Welander gt ASI type IV

Lrsquoamyotrophie spinale lieacutee agrave SMN1 est une forme

drsquoamyotrophies spinales proximales lesquelles sont des

maladies rares dorigine geacuteneacutetique entraicircnant une

deacutegeacuteneacuterescence des cellules nerveuses de la partie avant

(dite corne anteacuterieure) de la moelle eacutepiniegravere et de la

partie basse du cerveau (tronc ceacutereacutebral) qui commandent

le mouvement des muscles les motoneurones

peacuteripheacuteriques La diminution du nombre de fibres

musculaires qui ne peuvent survivre sans leur innervation

entraicircne un manque de force et une fonte musculaire

(amyotrophie)

Il existe quatre types drsquoamyotrophie spinale lieacutee au gegravene

SMN1 selon lrsquoacircge de deacutebut et la seacuteveacuteriteacute des signes

Ce document publieacute agrave lrsquooccasion de lrsquoAssembleacutee Geacuteneacuterale

de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon 2019 preacutesente les actualiteacutes de la

recherche dans lrsquoamyotrophie spinale lieacutee agrave SMN1

colloques internationaux eacutetudes ou essais cliniques en

cours publications meacutedico-scientifiques

Il est teacuteleacutechargeable sur le site internet de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon

ougrave se trouvent aussi drsquoautres informations concernant les

domaines scientifiques meacutedicaux psychologiques sociaux

ou techniques dans les amyotrophies spinales proximales

WEB wwwafm-telethonfr gt Concerneacute par la maladie gt Amyotrophies spinales

Avanceacutees

dans lrsquoamyotrophie

spinale proximale

lieacutee agrave SMN1

Avanceacutees dans les amyotrophies spinales proximales lieacutees agrave SMN1

2 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2019

Savoir amp Comprendre

Sommaire

Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques internationaux 5

Congregraves international de la World Muscle Society 5 Congregraves eNMD2019 5 Myology 2019 6 Confeacuterence internationale annuelle de lrsquoassociation Cure SMA 6

Une journeacutee nationale AFM-Teacuteleacutethon 6 Des bases de donneacutees 7

Une base de donneacutees aux Eacutetats-Unis 7 Lrsquoobservatoire allemand SMArtCARE 7

Des eacutetudes cliniques dans lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 8

Une eacutetude drsquohistoire naturelle du reacuteseau NeuroNEXT 8 Lrsquoeacutetude NatHis-SMA 9 Drsquoautres eacutetudes observationnelles en cours 10 Le deacutepistage neacuteonatal 10

Des essais cliniques 12 Acceptabiliteacute des risques lieacutes agrave des traitements potentiels 12 Le nusinersen (Spinrazareg) 12

Le chemin vers la commercialisation 13 Des essais en cours 13 Lrsquoexpeacuterience du nusinersen en intratheacutecal 15 Drsquoautres voies drsquoadministration du nusinersen 17

Des moleacutecules modifiant la maturation de lrsquoARN messager SMN2 17 Le RO7034067 (RG7916 ou ridisplam) 17 Le LMI070 ou branaplam 19 Lrsquoacide valproiumlque une efficaciteacute toujours en question 20

Apporter le gegravene SMN1 par theacuterapie geacutenique le Zolgensmareg (AVXS-101) 20

De la souris au premier essai chez lrsquohomme 20 Des reacutesultats preacuteliminaires du Zolgensmareg tregraves encourageants 21 Une autorisation de mise sur le marcheacute ameacutericain 23 Drsquoautres essais du Zolgensmareg en cours 24

Ameacuteliorer le fonctionnement de la jonction neuromusculaire 25 La pyridostigmine 25 Le phosphate drsquoamifampridine ou 34-diaminopyridine phosphate ou 34-DAP 25

Ameacuteliorer les performances musculaires 26 Le salbutamol 26 Le CK-2127107 (ou reldesemtiv) 27 Lrsquoentrainement physique 27 Le SRK-015 28

Ameacuteliorer la prise en charge respiratoire 29 Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques 29

De lrsquointeacuterecirct de lrsquoIRM agrave haute reacutesolution angulaire reacutesultats de lrsquoeacutetude Spine2 29 Un seacutequenccedilage cibleacute reacutevegravele une grande complexiteacute de la reacutegion SMN1SMN2 30

Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Carole Andreacute Direction Scientifique de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Dr Suzie Lefebvre T3S ndash UMR 1124 INSERM Universiteacute de Paris - Paris Descartes Paris


3 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Juin 2019


Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude 30 Les cellules souches amniotiques 30 Cibler la structure de lrsquoARN du gegravene SMN2 31 Agir sur lrsquoautophagie 31 La piste du meacutetabolisme de lrsquoARN 32

Deacutevelopper des outils pour la recherche 32 Un nouveau modegravele cellulaire de muscle atteint de SMA 32 PRISM-SMA 32 MUNIX 33 Mesure de la fatigabiliteacute 33

Les amyotrophies spinales sont des maladies neuromusculaires rares drsquoorigine geacuteneacutetique Elles sont dues agrave des anomalies de lADN (mutations) Elles touchent les motoneurones peacuteripheacuteriques Parmi les diffeacuterentes formes drsquoamyotrophie spinale drsquoorigine geacuteneacutetique les amyotrophies spinales proximales ont la particulariteacute de toucher en premier les muscles des membres les plus proches du tronc (muscles proximaux) comme les muscles des eacutepaules et les muscles des hanches La forme la plus freacutequente drsquoamyotrophie spinale proximale est celle lieacutee au gegravene SMN1 (SMA) Il existe plusieurs types drsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 (de I agrave IV) selon lacircge de deacutebut de la maladie et limportance du deacuteficit de force musculaire Les autres formes damyotrophies spinales proximales sont tregraves rares Elles ne touchent souvent que quelques familles dans le monde Les anomalies geacuteneacutetiques en cause dans ces maladies ne sont pas toutes identifieacutees

Les maladies dorigine geacuteneacutetique sont des maladies dues agrave des anomalies de lADN cest-agrave-dire de linformation qui deacutetermine le fonctionnement biologique de notre organisme et qui est preacutesente dans nos cellules sous forme de chromosomes Nous lheacuteritons de nos parents et nos enfants heacuteritent de la nocirctre Cest pourquoi les maladies geacuteneacutetiques sont souvent familiales (plusieurs membres dune mecircme famille atteints par la maladie geacuteneacutetique)

Cerveau

Motoneurone peacuteripheacuterique

Muscle

Rocircle du motoneurone peacuteripheacuterique dans le mouvement Le cerveau commande cest du cerveau quest eacutemis lordre de mouvement Cet ordre est transmis au motoneurone peacuteripheacuterique qui lachemine jusquagrave la jonction neuromusculaire ougrave le message est transmis au muscle qui se contracte




Lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SM N 1 Lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 (SMA) est due agrave des anomalies geacuteneacutetiques dans le gegravene SMN1 localiseacute sur le chromosome 5 Elle se transmet selon un mode autosomique reacutecessif La grande majoriteacute (90 des cas) des personnes atteintes de SMA preacutesente une perte totale du gegravene SMN1 Dans 10 des cas le gegravene SMN1 est preacutesent mais possegravede une anomalie geacuteneacutetique Les anomalies dans le gegravene SMN1 ou sa perte totale entraicircnent une deacutegeacuteneacuterescence des motoneurones peacuteripheacuteriques Le gegravene SMN1 code une proteacuteine cruciale pour la survie des motoneurones la proteacuteine de survie des motoneurones SMN (pour Survival Motor Neuron) Dans la SMA les anomalies du gegravene SMN1 entrainent larrecirct de la fabrication de cette proteacuteine La proteacuteine SMN est retrouveacutee dans toutes les cellules (on dit qursquoelle est ubiquitaire) mais on ne sait pas encore comment le deacuteficit de proteacuteine SMN conduit speacutecifiquement agrave la deacutegeacuteneacuterescence des motoneurones peacuteripheacuteriques Chez toutes les personnes atteintes de SMA et chez 95 de la population geacuteneacuterale il existe agrave cocircteacute du gegravene SMN1 un autre gegravene le gegravene SMN2 dont

Un motoneurone est un neurone (cellule nerveuse) qui

transmetachemine les ordres de motriciteacute (sous forme dinflux nerveux) du cerveau et de la

moelle eacutepiniegravere vers les muscles qui effectuent le mouvement

commandeacute Les motoneurones centraux situeacutes dans le cerveau

integravegrent et acheminent les influx nerveux du cerveau et du cervelet

vers la moelle eacutepiniegravere Les motoneurones peacuteripheacuteriques reccediloivent linflux nerveux des

motoneurones centraux et les acheminent aux muscles

Une maladie heacutereacuteditaire est transmise sur le mode reacutecessif

lorsque la personne malade a ses deux copies du gegravene - celle reccedilue

de son pegravere et celle reccedilue de sa megravere - porteuses drsquoune anomalie

geacuteneacutetique La maladie ne se manifeste que lorsque les deux

copies du gegravene sont alteacutereacutees

De la perte du gegravene SMN1 agrave la deacutegeacuteneacuterescence des motoneurones Si le deacutefaut geacuteneacutetique est bien identifieacute dans la SMA on sait encore peu de choses sur les meacutecanismes permettant de relier le deacuteficit en proteacuteine SMN agrave la deacutegeacuteneacuterescence puis agrave la mort des motoneurones

X

6 8 7 Gegravene SMN1 6 8 7

ARN SMN1

Proteacuteine SMN

corps cellulaire du motoneurone

axone du motoneurone

fibre musculaire




la seacutequence est quasiment identique agrave celle du gegravene SMN1 La diffeacuterence se situe au niveau dun nucleacuteotide (une lettre du message geacuteneacutetique) situeacute dans une portion du gegravene appeleacutee exon 7 Cette variation a des conseacutequences majeures sur la production de proteacuteine SMN alors que le gegravene SMN1 permet la synthegravese de la proteacuteine SMN complegravete fonctionnelle et en quantiteacute suffisante le gegravene SMN2 produit une proteacuteine SMN raccourcie fragile peu fonctionnelle rapidement deacutetruite et en moindre quantiteacute (10) une proteacuteine SMN normale identique agrave celle produite par le gegravene SMN1

Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques internationaux Congregraves international de la W orld M uscle Society La 23egraveme eacutedition du Congregraves international de la World Muscle Society (WMS 201) srsquoest deacuterouleacutee agrave Mendoza (Argentine) du 2 au 6 octobre 2018 Lors de ce congregraves annuel de reacutefeacuterence sur les maladies neuromusculaires la theacutematique de lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 (SMA) a eacuteteacute abordeacutee au cours de diffeacuterentes sessions Plusieurs eacutetudes ou essais cliniques dans la SMA ont fait lrsquoobjet de preacutesentations orales ou de posters

Congregraves eNMD2019 Organiseacute 2019 par le CHU de Nice en partenariat avec lAFM Teacuteleacutethon et le reacuteseau des centres de reacutefeacuterences neuromusculaires europeacuteen ERN EURO-NMD le congregraves eNMD2019 eacutetait le premier grand rassemblement europeacuteen de speacutecialistes de la e-santeacute travaillant dans le domaine des maladies neuromusculaires Il a reacuteuni les 22 et 23 mars 2019 professionnels de santeacute acteurs publiques associations de malades et start-up priveacutees WEB wwwafm-telethonfractualitescongres-europeen-sur-e-sante-dans-maladies-neuromusculaires-127197

Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de seacutequences codantes les exons et de seacutequences non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine

Le gegravene SMN2 conduit agrave la formation de deux types de proteacuteine SMN Le gegravene SMN2 constitueacute drsquoexons (en couleur) et drsquointrons (en noir) est transcrit en ARN qui ne contient que les exons qui donne naissance agrave - une proteacuteine instable SMN∆7 agrave laquelle il manque la partie codeacutee par lrsquoexon 7 - une proteacuteine SMN entiegravere fonctionnelle Le pourcentage des deux types de proteacuteines produites peut varier selon les tissus examineacutes Dans lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 la quantiteacute de SMN fonctionnelle produite gracircce au gegravene SMN2 est insuffisante pour compenser la perte du gegravene SMN1

Gegravene SMN2 Preacute-ARN SMN2

ARN SMN2

ARN SMN2

Proteacuteine SMN

(fonctionnelle)

(instable)

6 8

6 8 7 6 8 7

6 7 8

Proteacuteine SMN∆7




M yology 2019 Organiseacute par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon le 6egraveme Congregraves international de myologie ndash Myology 2019 ndash srsquoest tenu du 25 au 28 mars agrave Bordeaux Cet eacuteveacutenement a reacuteuni pregraves de 800 experts (chercheurs meacutedecins-cliniciens) pour faire le point sur la recherche fondamentale et sur les traitements innovants deacuteveloppeacutes ces derniegraveres anneacutees (theacuterapie geacutenique theacuterapie cellulaire saut drsquoexon pharmacogeacuteneacutetiquehellip) dans les maladies neuromusculaires Lrsquoune des sessions de Myology 2019 a eacuteteacute consacreacutee agrave lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 (SMA)

Confeacuterence internationale annuelle de lrsquoassociation Cure SM A La confeacuterence internationale annuelle de lrsquoassociation Cure SMA reacuteunit chaque anneacutee les familles de malades et lrsquoensemble de la communauteacute scientifique qui travaille sur lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 La prochaine eacutedition se deacuteroulera agrave Anaheim (Eacutetats-Unis) du 28 juin au 1er juillet 2019 Elle sera lrsquooccasion drsquoeacutechanger sur les derniegraveres avanceacutees dans la SMA tant drsquoun point de vue clinique (essais cliniques prise en chargehellip) que scientifique (eacutetudes des meacutecanismes moleacuteculaires en cause pistes theacuterapeutiqueshellip)

Une journeacutee nationale AFM-Teacuteleacutethon Le 18 mai 2019 plus de 200 personnes concerneacutees par la maladie speacutecialistes professionnels eacutetaient reacuteunies agrave Eacutevry pour une journeacutee entiegraverement consacreacutee agrave lrsquoamyotrophie spinale Organiseacute par le Groupe drsquointeacuterecirct AFM-Teacuteleacutethon laquo SMA raquo cet eacutevegravenement intervient alors que les traitements se multiplient et que les avanceacutees en termes de prise en charge eacutevoluent La matineacutee a laisseacute la parole aux speacutecialistes qui ont fait le point sur les derniegraveres pistes theacuterapeutiques prometteuses et leur impact sur la prise en charge Lrsquoarriveacutee du nusinersen un traitement qui certes ameacuteliore les symptocircmes mais ne gueacuterit pas ne doit pas faire cesser le suivi eacutevolutif et la prise en charge (orthopeacutedique respiratoire) ni la quecircte de traitements curatifs Drsquoautres pistes theacuterapeutiques sont en cours de deacuteveloppement certaines sous forme de sirop agrave prendre tous les jours comme le risdiplam drsquoautres bientocirct accessibles comme la theacuterapie geacutenique zolgensma Lrsquoapregraves-midi a permis aux participants de participer agrave des ateliers theacutematiques sexualiteacute et grossesse droits agrave lrsquoautonomie essais et traitements respiration orthopeacutedie nutrition et dieacuteteacutetique laquo Cette journeacutee a eacuteteacute riche de connaissances et drsquoeacutechanges entre les malades les chercheurs les meacutedecinshellip Crsquoest une belle occasion pour nous malades de remercier les professionnels et travailler ensemble sur une meilleure reconnaissance et prise en charge de notre pathologie raquo (Groupe drsquointeacuterecirct AFM-Teacuteleacutethon SMA) WEB Videacuteo Journeacutee amyotrophie spinale | AFM-Teacuteleacutethon

Lrsquoassociation Cure SMA est une association ameacutericaine de

parents (de familles) agrave but non lucratif dont la mission

principale est drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement dun traitement de la SMA Elle finance et dirige

des programmes de recherche scientifique finance des eacutetudes ou des essais cliniques informe

et soutient les familleshellip WEB wwwcuresmaorg




Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotype-pheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques

Une base de donneacutees aux Eacutetats-Unis La base de donneacutees ameacutericaine soutenue par lrsquoassociation Cure SMA est lrsquoune des plus grandes bases de donneacutees dans lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) Elle a eacuteteacute creacuteeacutee en 1986 Agrave partir de ces donneacutees diffeacuterentes eacutetudes ont pu ecirctre reacutealiseacutees comme celle publieacutee en 2018 sur la reacutepartition et les caracteacuteristiques cliniques des diffeacuterentes formes de SMA agrave partir des donneacutees de 1 966 personnes (incluses entre 2010 et 2016) An overview of the Cure SMA membership database Highlights of key demographic and clinical characteristics of SMA members Belter L Cook SF Crawford TO Jarecki J Jones CC Kissel JT Schroth M Hobby K J Neuromuscul Dis 2018 (Mars)

Lrsquoobservatoire allemand SM ArtCAR E SMArtCARE est un observatoire des personnes germanophones atteintes drsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 qursquoelles reacutesident en Allemagne en Autriche ou en Suisse dont lrsquoobjectif est de mieux connaicirctre lrsquoeacutevolution de la maladie et son impact au quotidien La mise en place et les objectifs de cet observatoire ont fait lrsquoobjet drsquoun article publieacute en janvier 2019 par les cliniciens du centre neuromusculaire de Freiburg (Allemagne) Construite pour prendre en compte les donneacutees en vie reacuteelle concernant agrave la fois lrsquoimpact du nusinersen (ou drsquoautres theacuterapies innovantes agrave venir) et les eacuteleacutements de la prise en charge traditionnelle cette base de donneacutees se veut un outil prospectif de suivi longitudinal destineacute aux praticiens eux-mecircmes (qursquoils soient ou non prescripteurs) aux chercheurs aux payeurs et aux associations de patients Des industriels sont associeacutes agrave la mise en place de SMArtCARE mais pas agrave lrsquoanalyse des donneacutees SMArtCARE - A platform to collect real-life outcome data of patients with spinal muscular atrophy Pechmann A Koumlnig K Bernert G Schachtrup K Schara U Schorling D Schwersenz I Stein S Tassoni A Vogt S Walter MC Lochmuumlller H Kirschner J Orphanet J Rare Dis 2019 Jan 2114(1)18

Base de donneacutees ameacutericaine Collecter les donneacutees de personnes atteintes de SMA et deacutecrire lrsquohistoire

naturelle de la maladie [NCT00466349] (soutenue par Cure SMA)

Statut Pays Date de creacuteation

Recrutement termineacute Eacutetats-Unis 1986

Cette base de donneacutees poursuit le recueil des donneacutees de pregraves de 3000 personnes atteintes de SMA sur une dureacutee de 50 ans

Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique

Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement




WEB httpswwwsmartcaredeenindexhtml

Des eacutetudes cliniques dans lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 Les eacutetudes drsquohistoire naturelle de lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution de la maladie au cours du temps Elles sont eacutegalement utiles pour identifier des marqueurs biologiques et des outils de mesure adapteacutes pour suivre les patients sous traitement La connaissance de lrsquohistoire naturelle de lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) permet aussi de mieux deacutefinir le meilleur moment pour mettre en route un traitement Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place de traitements ou dessais cliniques

Une eacutetude drsquohistoire naturelle du reacuteseau N euroN EX T Le reacuteseau NeuroNEXT un reacuteseau drsquoexcellence ameacutericain speacutecialiseacute dans les essais cliniques en neurosciences a conduit une eacutetude prospective de lrsquohistoire naturelle de la SMA au cours des deux premiegraveres anneacutees de vie de 26 nourrissons atteints de la maladie et 27 nourrissons non malades Lrsquoobjectif eacutetait de mieux comprendre la progression de la maladie et drsquoidentifier des biomarqueurs utilisables dans les essais cliniques Les participants tous acircgeacutes de moins de 6 mois ont eacuteteacute recruteacutes par 14 des 25 centres cliniques constituant le reacuteseau NeuroNEXT Au vu des reacutesultats de cette eacutetude drsquohistoire naturelle de la SMA chez les tout-petits publieacutes en deacutecembre 2017 les auteurs soulignaient alors lrsquoimportance de deacutemarrer un essai clinique dans la SMA de type I le plus tocirct possible et si possible sans groupe placebo cette eacutetude pouvant servir de groupe controcircle pour un futur essai Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy Kolb SJ Coffey CS Yankey JW Krosschell K Arnold WD Rutkove SB Swoboda KJ Reyna SP Sakonju A Darras BT Shell R Kuntz N Castro D Parsons J Connolly AM Chiriboga CA McDonald C Burnette WB Werner K Thangarajh M Shieh PB Finanger E Cudkowicz ME McGovern MM McNeil DE Finkel R Iannaccone ST Kaye E Kingsley A Renusch SR McGovern VL Wang X Zaworski PG Prior TW Burghes AHM Bartlett A Kissel JT NeuroNEXT Clinical Trial Network on behalf of the NN101 SMA Biomarker Investigators Ann Neurol 2017 (Dec)

Le recrutement et la participation des personnes sont des eacuteleacutements essentiels pour la reacuteussite des essais cliniques et des eacutetudes drsquohistoire naturelle Ils repreacutesentent une difficulteacute et un deacutefi surtout lorsque lrsquoon srsquoadresse agrave des nourrissons aussi fragiles que ceux atteints de SMA (avant lrsquoapparition du nusinersen) Crsquoest pourquoi les chercheurs du reacuteseau NeuroNEXT ont essayeacute de deacuteterminer les facteurs favorisant ou au contraire freinant la deacutecision de participer agrave une eacutetude ou un essai clinique en

Base de donneacutees SMArtCARE Collecter les donneacutees de personnes atteintes de SMA

avec ou sans traitement (coordonneacutee par Universitaumltsklinikum Freiburg soutenue par Biogen)


Recrutement en cours Allemagne Autriche Suisse Aoucirct 2018




adressant un questionnaire agrave ce sujet aux familles ayant participeacute agrave lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle Sur un total de 38 familles ayant reacutepondu agrave lenquecircte pregraves de la moitieacute (48) a deacuteclareacute avoir entendu parler de cette eacutetude drsquohistoire naturelle pour la premiegravere fois par leur meacutedecin ou leur neurologue Comprendre lrsquoimportance de lrsquoeacutetude a eacuteteacute pour les familles une raison majeure pour deacutecider de la participation (2238 58) et du maintien de leur enfant dans leacutetude (2838 74) Fort de son expeacuterience le reacuteseau NeuroNeXT propose des recommandations pour le recrutement et la participation des personnes agrave un essai clinique Recruitment amp retention program for the NeuroNEXT SMA Biomarker Study Super Babies for SMA Bartlett A Kolb SJ Kingsley A Swoboda KJ Reyna SP Sakonju A Darras BT Shell R Kuntz N Castro D Iannaccone ST Parsons J Connolly AM Chiriboga CA McDonald C Burnette WB Werner K Thangarajh M Shieh PB Finanger E Coffey CS Yankey JW Cudkowicz ME McGovern MM McNeil DE Arnold WD Kissel JT NeuroNEXT Clinical Trial Network and on behalf of the NN101 SMA Biomarker Investigators Contemp Clin Trials Commun 2018 Jul 2011113-119

Lrsquoeacutetude NatHis-SMA Lrsquoobjectif de cette eacutetude reacutealiseacutee par une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) en collaboration avec des eacutequipes franccedilaises allemandes et belges est non seulement de deacutecrire lrsquohistoire naturelle de lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) sur 2 ans mais aussi de veacuterifier si des outils de suivi (comme les Myotools) sont suffisamment sensibles pour mettre en eacutevidence les diffeacuterences drsquoeacutevolution sur cette peacuteriode Les donneacutees recueillies agrave la visite drsquoinclusion chez les 81 participants atteints drsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) de type II ou III et acircgeacutes de 2 agrave 30 ans ont eacuteteacute rapporteacutees dans un article publieacute en juillet 2018 Les reacutesultats ont permis drsquoidentifier des outils de mesure (mesure de la fonction motrice fonction pulmonaire tests de force imagerie musculairehellip) suffisamment sensibles agrave ce stade de lrsquoeacutetude pour faire la diffeacuterence entre les 4 groupes de participants SMA de type II tenant assis (n=34) ou non (n=19) SMA de type III ambulants (n=19) ou non (n=9) Prospective and longitudinal natural history study of patients with Type 2 and 3 spinal muscular atrophy Baseline data NatHis-SMA study Chabanon A Seferian AM Daron A Peacutereacuteon Y Cances C Vuillerot C De Waele L Cuisset JM Laugel V Schara U Gidaro T Gilabert S Hogrel JY Baudin PY Carlier P Fournier E Lowes LP Hellbach N Seabrook T Toledano E Annoussamy M Servais L NatHis-SMA study group PLoS One 2018 (Juil)

Eacutetude NatHis-SMA Deacutecrire lrsquoeacutevolution sur 2 ans de la SMA de type II et III et identifier des

marqueurs de cette eacutevolution [NCT02391831]

(Promoteur Institut de Myologie)

Statut Nombre de participants

(acircge)

Pays Dureacutee du suivi

Deacutebut - Fin

Donneacutees en cours

drsquoanalyse

81 (2 agrave 30 ans)

France Allemagne Belgique

2 ans Mai 2015- Mai 2018

WEB wwwafm-telethonfrnathis-sma-histoire-naturelle-sma-type-2-ou-3-73668

Les Myotools sont des outils de mesure de force musculaire et drsquoeacutevaluation fonctionnelle des membres supeacuterieurs le MyoGrip et le MyoPinch sont des dynamomegravetres de haute preacutecision mesurant la force de preacutehension pour le premier et la force de la pince pouce-index pour le second la MoviPlate est un dispositif drsquoeacutevaluation de la motriciteacute distale du membre supeacuterieur




Drsquoautres eacutetudes observationnelles en cours

Eacutetude SPOT SMA Eacutetude observationnelle longitudinale de nourrissons ou drsquoenfants preacute-

symptomatiques ou reacutecemment diagnostiqueacutes avec une SMA de type I II ou III [NCT02831296]

(Promoteur Massachusetts General Hospital)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Recrutement en cours

200 (moins de 36

mois)

Eacutetats-Unis

10 ans Feacutevrier 2016- Mars 2022

Eacutetude de lrsquohistoire naturelle chez des personnes atteintes de SMA de type II et III

Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie [NCT03300869] (Promoteur Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital)


(acircge)


Deacutebut - Fin


300 (6 mois agrave 70

ans)

Taiumlwan 2 ans Septembre 2017-

Deacutecembre 2019

Etude IO-SMA Deacutecrire lrsquoeacutevolution sur 5 ans de la forme infantile de la SMA (types I II ou III) ayant deacutebuteacute avant lrsquoacircge de 18 mois avec ou sans traitement [NCT03339830]



(acircge)


Deacutebut - Fin


100 (tout acircge)

France Europe

5 ans Octobre 2017 ndash Deacutecembre

2022

Le deacutepistage neacuteonatal Le deacutepistage neacuteonatal drsquoune maladie consiste agrave faire une recherche systeacutematique de cette maladie agrave la naissance chez tous les beacutebeacutes En France un tel deacutepistage est instaureacute agrave ce jour pour cinq maladies seulement la pheacutenylceacutetonurie (depuis 1972) lhypothyroiumldie congeacutenitale (1978) lhyperplasie congeacutenitale des surreacutenales (1995) la dreacutepanocytose (1989 en Outre-Mer et 1995 en meacutetropole) et la mucoviscidose (2002) Le troisiegraveme Plan national maladies rares qui couvre la peacuteriode 2018-2022 preacutevoit drsquoaugmenter le nombre de maladies deacutepisteacutees et drsquoacceacuteleacuterer la mise en œuvre de nouveaux deacutepistages neacuteonataux Les arguments scientifiques en faveur drsquoune mise en route preacutecoce drsquoun traitement de lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) pour en




optimiser lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique pose la question de la faisabiliteacute agrave grande eacutechelle drsquoun deacutepistage neacuteonatal de cette maladie Une eacutequipe taiumlwanaise avait publieacute en juillet 2017 son expeacuterience de deacutepistage neacuteonatal de la SMA sur tache de sang seacutecheacutee chez 120 267 nouveau-neacutes entre novembre 2014 et septembre 2016 deacutemontrant la faisabiliteacute de la technique (reacutesultats en 3 jours pour 98 des eacutechantillons faible coucirct) et sa fiabiliteacute (deacutepistage de 7 nouveau-neacutes dont 6 eacutetaient asymptomatiques au moment du deacutepistage) Presymptomatic Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy Through Newborn Screening Chien YH Chiang SC Weng WC Lee NC Lin CJ Hsieh WS Lee WT Jong YJ Ko TM Hwu WL J Pediatr 2017 Nov190124-129

Deux autres eacutetudes prospectives du deacutepistage neacuteonatal dans la SMA sont en cours lrsquoune agrave Taiumlwan et lrsquoautre en Belgique

Eacutetude du deacutepistage neacuteonatal de la SMA Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie [NCT03217578]

(Promoteur Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital)


(acircge)


Deacutebut - Fin


250 000 (nouveau-neacutes

jusqursquoagrave 2 semaines)

Taiumlwan Septembre 2017-

Deacutecembre 2019

Eacutetude observationnelle du deacutepistage neacuteonatal de la SMA Deacutemontrer la faisabiliteacute et lrsquoimpact meacutedico-eacuteconomique drsquoun deacutepistage

neacuteonatal de la SMA dans un pays europeacuteen [NCT03554343] (Promoteur Centre Hospitalier Reacutegional de la Citadelle - Belgique)


(acircge)


Deacutebut - Fin


180 000 (nouveau-neacutes jusqursquoagrave 7 jours)

Belgique

3 ans Mars 2018 ndash Juillet 2021




Des essais cliniques Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun nouveau traitement dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie Certaines strateacutegies theacuterapeutiques eacutetudieacutees par les chercheurs ont pour but drsquoaugmenter la quantiteacute de proteacuteine SMN fonctionnelle - en modifiant la maturation de lARN messager de SMN2 (leacutepissage) pour quil reacuteintegravegre lexon 7 manquant - en apportent le gegravene SMN1 par theacuterapie geacuteniquehellip Drsquoautres visent agrave proteacuteger le motoneurone agrave ameacuteliorer le fonctionnement de la jonction neuromusculaire les performances musculaires la prise en charge

Acceptabiliteacute des risques lieacutes agrave des traitements potentiels Une enquecircte a eacuteteacute meneacutee aupregraves des personnes atteintes drsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) et leurs aidants recenseacutes dans la base Cure SMA pour mieux cerner leurs critegraveres de prises de deacutecision baseacutees sur le rapport beacuteneacuteficerisque des traitements potentiels Une meacutethode de hieacuterarchisation laquo plus importantmoins important raquo (eacutechelle Best-worst scaling) leur permettait de qualifier douze beacuteneacutefices et onze risques theacuterapeutiques potentiels Les reacutesultats de cette eacutetude ont eacuteteacute publieacutes en mai 2019 Vingt-huit pour cent des 298 reacutepondants eacutetaient des adultes et 72 des aidants (le plus souvent des parents) Le diagnostic remontait pour 673 drsquoentre eux agrave plus de 5 ans avec 221 de SMA de type I 456 de SMA de type II et 279 de SMA de type III Aucune correacutelation nrsquoa eacuteteacute retrouveacutee entre la toleacuterance au risque et le type de SMA le degreacute drsquoeacutevolution de la maladie le type le sexe la qualiteacute de vie ou le degreacute drsquoautonomie Quel que soit le type de SMA les risques potentiels les laquo moins acceptables raquo eacutetaient les reacuteactions allergiques graves (potentiellement mortelles) un risque de 1 sur 1000 de survenue drsquoun effet secondaire grave conduisant agrave la possible deacutefaillance drsquoun organe ou la deacuteteacuterioration de la qualiteacute de vie Les risques les laquo plus acceptables raquo eacutetaient un mode drsquoadministration invasif (y compris la neacutecessiteacute drsquoune anestheacutesie geacuteneacuterale) et les effets secondaires comme des vertiges des nauseacutees des vomissements une perte drsquoappeacutetit des maux de tecircte des douleurs du dos ou la fatigue Evaluating Benefit-risk Decision-making in Spinal Muscular Atrophy A First-ever Study to Assess Risk Tolerance in the SMA Patient Community Cruz R Belter L Wasnock M Nazarelli A Jarecki J Clin Ther 2019 May41(5)943-960

Le nusinersen (Spinrazareg) Premier traitement autoriseacute dans la SMA le nusinersen (Spinrazareg) est un oligonucleacuteotide antisens deacuteveloppeacute dans le but drsquoaugmenter la production de proteacuteine SMN fonctionnelle en agissant sur lrsquoeacutepissage du gegravene SMN2 Comme les oligonucleacuteotides antisens ne traversent pas la barriegravere entre la circulation sanguine et le systegraveme nerveux central (la barriegravere heacutemato-enceacutephalique) le nusinersen est injecteacute directement dans le liquide ceacutephalo-rachidien (voie intratheacutecale comme une ponction lombaire) afin de pouvoir atteindre la moelle eacutepiniegravere et le cerveau

Un oligonucleacuteotide antisens (ASO) est un fragment drsquoADN

geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie

speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence

de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de

lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis

lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa

maturation (lrsquoeacutepissage)




Utiliseacute dans le traitement de lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) le nusinersen permet une reacuteexpression dans les motoneurones de la proteacuteine SMN manquante dans la SMA avec un beacuteneacutefice clinique reacuteel mais de niveau variable selon le type de SMA et lrsquoacircge de deacutebut du traitement

Le chemin vers la commercialisation Deacuteveloppeacute par les laboratoires Ionis Pharmaceuticals (anciennement Isis Pharmaceuticals) et Biogen le nusinersen (Spinrazareg) a obtenu une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis en deacutecembre 2016 et en Europe en juin 2017 suite aux reacutesultats positifs des premiers essais du nusinersen (essai de phase II en ouvert essais ENDEAR et CHERISH de phase III) En France un laquo dispositif post-ATU raquo obtenu en aoucirct 2017 a permis de prescrire le nusinersen dans la SMA de type I II et III en attendant sa commercialisation en France Fin janvier 2018 la Commission de la Transparence de la HAS (Haute Autoriteacute de Santeacute) a publieacute un laquo avis favorable agrave la prise en charge dans un peacuterimegravetre restreint raquo pour le nusinersen dans lrsquoamyotrophie spinale 5q premiegravere eacutetape vers une prise en charge laquo par la solidariteacute nationale raquo autrement dit son remboursement pour tous les patients atteints de SMA de types I et II Le 18 avril 2019 est publieacutee au Journal Officiel la prise en charge de la speacutecialiteacute Spinrazareg (nusinersen) par lrsquoAssurance Maladie dans le traitement de la SMA de type I et II dans le cadre de la tarification agrave lrsquoactiviteacute (T2A) Quant au traitement de la SMA de type III les Ministres chargeacutes de la Santeacute et de la Seacutecuriteacute Sociale ont souhaiteacute une prise en charge du nusinersen (Spinrazareg) laquo agrave lrsquoeuro lrsquoeuro raquo En pratique les hocircpitaux seront inteacutegralement rembourseacutes par lAssurance Maladie en sus du forfait hospitalier pour tous les patients atteints de SMA de types I II et III WEB httpcirculairelegifrancegouvfrpdf201904cir_44554pdf WEB httpswwwlegifrancegouvfraffichTextedocidTexte=JORFTEXT000038386543ampdateTexte=ampcategorieLien=id

Des essais en cours Parallegravelement plusieurs essais cliniques avec le nusinersen se poursuivent Essais SHINE Lrsquoessai SHINE est la phase drsquoextension en ouvert des essais ENDEAR (chez des nourrissons atteints de SMA) et CHERISH (chez des enfants atteints de SMA) Il a pour but drsquoeacutevaluer la toleacuterance et la seacutecuriteacute drsquoutilisation du nusinersen agrave long terme Des reacutesultats preacuteliminaires de lrsquoessai SHINE ont montreacute un beacuteneacutefice agrave long terme du nusinersen chez les nourrissons atteints de SMA avec une ameacutelioration de la fonction motrice et une augmentation de la survie sans eacuteveacutenement chez les participants pendant pregraves de trois ans La distance parcourue eacutetait plus longue par les personnes atteintes de SMA de type II ou III que dans les donneacutees drsquohistoire naturelle de la SMA New spinrazareg (nusinersen) data unveiled at aan annual meeting show continued improvement in motor function for broad age range and survival benefit for infants Communiqueacute de presse de Biogen du 23 avril 2018

La tarification agrave lrsquoactiviteacute (T2A) est le mode de financement des eacutetablissements de santeacute publics et priveacutes Lanceacutee en 2004 dans le cadre du plan laquo Hocircpital 2007 raquo elle repose sur la mesure et lrsquoeacutevaluation de lrsquoactiviteacute effective de meacutedecine chirurgie obsteacutetrique et odontologie des eacutetablissements pour deacuteterminer les ressources alloueacutees WEB httpswwwvie-publiquefrdecouverte-institutionsprotection-socialeetablissements-santequ-est-ce-que-tarification-activite-t2ahtml

Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser




Essai SHINE extension en ouvert des essais de phase III ENDEAR et CHERISH

Eacutevaluer la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute clinique du nusinersen agrave long terme [NCT02594124]

(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Recrutement termineacute Essai

en cours

292

International (dont la France)

5 ans Novembre 2015 ndash Aoucirct

2023 WEB wwwafm-telethonfressai-shine-dans-amyotrophie-spinale-proximale-liee-smn1-113876

Essai NURTURE Lrsquoessai NURTURE est un essai de phase II en ouvert portant sur lrsquoefficaciteacute et la seacutecuriteacute drsquoutilisation de nusinersen chez 25 nourrissons preacutesymptomatiques ayant un diagnostic geacuteneacutetique de SMA En octobre 2018 le laboratoire Biogen a annonceacute lors du 23egraveme Congregraves annuel de la World Muscle Society des reacutesultats intermeacutediaires de lrsquoessai NURTURE tous les patients de leacutetude eacutetaient en vie et aucun navait besoin drsquoassistance respiratoire en mai 2018 Contrairement aux donneacutees drsquohistoire naturelle de la SMA les fonctions motrices des enfants traiteacutes eacutetaient ameacutelioreacutees New data show Spinraza beneficial in the treatment of spinal muscular atrophy in infants Spinal news international 8 octobre 2018

Essai NURTURE essai de phase II chez les nourrissons preacutesymptomatiques

Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute du nusinersen avant lrsquoapparition des signes de la SMA afin de preacutevenir ou de retarder le deacuteveloppement de la maladie [NCT02386553]

(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

25 (moins de 6 semaines)

International (mais pas en

France)

5 ans Mai 2015 ndash Janvier 2022

Essai EMBRACE Lrsquoessai EMBRACE un essai de phase II se deacuteroule chez des personnes atteintes de SMA non eacuteligibles aux essais ENDEAR ou CHERISH

Essai EMBRACE essai de phase II chez des personnes atteintes de SMA non eacuteligibles aux essais ENDEAR et CHERISH

Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute du nusinersen [NCT02462759]

(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Essai termineacute donneacutees en

cours drsquoanalyse

21

Allemagne Eacutetats-Unis

44 mois Aoucirct 2015 ndash Septembre

2018

Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour

lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et

le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un

grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but

deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave

celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en

eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets

secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet

essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise

sur le marcheacute




Lrsquoexpeacuterience du nusinersen en intratheacutecal Premier traitement autoriseacute dans lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) aux Eacutetats-Unis (deacutecembre 2016) et en Europe (juin 2017) le nusinersen (Spinrazareg) srsquoadministre agrave plusieurs reprises (quatre fois en deux mois pour la dose de charge puis une injection tous les quatre mois par la suite) par voie intratheacutecale au niveau lombaire Chez les personnes atteintes de SMA avec une arthrodegravese lrsquoinjection par voie intratheacutecale deacutepend du type de la date et du mateacuteriel utiliseacute pour lrsquoarthrodegravese De plus en plus de meacutedecins utilisent des techniques drsquoimagerie pour repeacuterer un espace drsquoaccegraves au canal rachidien afin drsquoy injecter le produit (radiographie radioscopie scannerhellip) Dans de nombreux pays comme la France les Eacutetats-Unis lrsquoAllemagne ou encore lrsquoItalie des eacutequipes de cliniciens publient leur expeacuterience avec le nusinersen Gracircce agrave lrsquoensemble de ces observations les effets du nusinersen seront mieux connus dans les diffeacuterents types de SMA Lrsquoexpeacuterience italienne dans la SMA de type I Dans deux articles publieacutes respectivement en juillet et en aoucirct 2018 le reacuteseau clinique italien rapporte son expeacuterience agrave propos drsquoune centaine de patients atteints de SMA de type I Dans le premier article les auteurs reviennent sur lrsquoeacutetat fonctionnel et lrsquoeacutevolution des patients dont quelques-uns ont atteint lrsquoacircge adulte la plupart ayant beacuteneacuteficieacute du nusinersen dans le cadre drsquoune autorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) Agrave cocircteacute des patients de types I dont le pheacutenotype reste tregraves seacutevegravere on voit apparaitre des cas se rapprochant en termes de deacutependance du type II (les auteurs les qualifient de type 15) Dans le deuxiegraveme article lrsquoaccent est mis sur le beacuteneacutefice fonctionnel apporteacute par le nusinersen y compris lorsqursquoil est prescrit tardivement agrave un stade de grande deacutependance et ceci avec une peacuteriode de recul de six mois Nusinersen in type 1 SMA infants children and young adults Preliminary results on motor function Pane M Palermo C Messina S Sansone VA Bruno C Catteruccia M Sframeli M Albamonte E Pedemonte M DAmico A Brigati G de Sanctis R Coratti G Lucibello S Bertini E Vita G Tiziano FD Mercuri E Italian EAP working group Neuromuscul Disord 2018 Jul28(7)582-585 An observational study of functional abilities in infants children and adults with type 1 SMA Pane M Palermo C Messina S Sansone VA Bruno C Catteruccia M Sframeli M Albamonte E Pedemonte M DAmico A Brigati G de Sanctis R Coratti G Lucibello S Bertini E Vita G Danilo Tiziano F Mercuri E Italian EAP Working Group Neurology 2018 Aug 2191(8)e696-e703

Des injections possibles et bien toleacutereacutes chez lrsquoadulte atteint de SMA de type II ou III avec ou sans arthrodegravese verteacutebrale Une eacutequipe allemande a reacutealiseacute entre juillet 2017 et mai 2018 des injections intratheacutecales du nusinersen chez 28 adultes atteints de SMA acircgeacutes de 18 agrave 61 ans 9 de SMA de type II non ambulants et 19 de SMA de type III dont la moitieacute eacutetait capable de marcher Six participants avaient une arthrodegravese verteacutebrale (4 SMA de type II et 2 SMA de type III) Lrsquoacircge moyen de la premiegravere injection eacutetait de 31 ans pour la SMA de type II et de 38 ans pour la SMA de type III Sur les 122 injections intratheacutecales reacutealiseacutees 120 ont eacuteteacute effectueacutees avec succegraves Lrsquoadministration du traitement srsquoest toutefois aveacutereacutee plus difficile

Lrsquoarthrodegravese verteacutebrale est une intervention chirurgicale (chirurgie du rachis) qui permet de redresser la colonne verteacutebrale et de stopper lrsquoeacutevolution de la deacuteformation au moyen de tiges fixeacutees le long du dos et drsquoune fusion des vertegravebres Arthrodegravese verteacutebrale et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




chez les adultes atteints de SMA de type II ou avec une arthrodegravese verteacutebrale Feasibility and safety of intrathecal treatment with nusinersen in adult patients with spinal muscular atrophy Stolte B Totzeck A Kizina K Bolz S Pietruck L Moumlnninghoff C Guberina N Oldenburg D Forsting M Kleinschnitz C1 Hagenacker T Ther Adv Neurol Disord 2018 Oct 5111756286418803246

Efficaciteacute du nusinersen apregraves lrsquoacircge de 7 mois dans la SMA de type I Une eacutequipe de lrsquoInstitut I-Motion (Paris) a publieacute en octobre 2018 les effets du nusinersen pendant 6 mois chez 33 enfants atteints de SMA de type I acircgeacutes de 8 mois agrave 94 ans et traiteacutes pour la premiegravere fois apregraves lrsquoacircge de 7 mois Apregraves 6 mois de nusinersen tous les participants eacutetaient en vie et ont poursuivi le traitement Leur fonction motrice srsquoeacutetait ameacutelioreacutee En revanche la fonction respiratoire de certains enfants srsquoest aggraveacutee suggeacuterant une action plus lente du nusinersen sur les symptocircmes respiratoires Nusinersen in patients older than 7 months with spinal muscular atrophy type 1 A cohort study Aragon-Gawinska K Seferian AM Daron A Gargaun E Vuillerot C Cances C Ropars J Chouchane M Cuppen I Hughes I Illingworth M Marini-Bettolo C Rambaud J Taytard J Annoussamy M Scoto M Gidaro T Servais L Neurology 2018 Oct 291(14)e1312-e1318

Des recommandations de lrsquoAcadeacutemie Ameacutericaine de Neurologie Publieacutees en novembre 2018 ces recommandations concernent lrsquoutilisation du nusinersen et srsquoappuient sur tous les reacutesultats drsquoessais cliniques publieacutes Si les niveaux de preuve des diffeacuterentes eacutetudes sont en faveur drsquoun traitement des enfants et ce le plus tocirct possible les consideacuterations meacutedico-eacuteconomiques du traitement et les choix des inteacuteresseacutes ou de leurs parents sont eacutegalement pris en compte dans ce rapport tregraves complet Evidence in focus Nusinersen use in spinal muscular atrophy Report of the Guideline Development Dissemination and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology Michelson D Ciafaloni E Ashwal S Lewis E Narayanaswami P Oskoui M Armstrong MJ Neurology 2018 Nov 1391(20)923-933

Mesurer lrsquoexposition aux radiations lors drsquoinjection radioguideacutees Dans un article publieacute en mars 2019 une eacutequipe scientifique allemande srsquoest inteacuteresseacutee agrave la quantiteacute de rayonnements ionisants (rayons X) reccedilues par les patients atteints de SMA lors drsquoinjections intratheacutecales radioguideacutees (crsquoest-agrave-dire guideacutees par un examen radiologique comme le scanner) du nusinersen Ils ont montreacute que lrsquoexposition aux rayons X de ces patients malgreacute une freacutequente conformation anatomique inhabituelle nrsquoest geacuteneacuteralement pas plus eacuteleveacutee que celle des patients nrsquoayant pas de SMA La surveillance des doses de rayonnements ionisants reccedilues lors de ce type de proceacutedure pourrait permettre aux cliniciens drsquoidentifier les organes agrave proteacuteger par des mesures adapteacutees Radiation exposure of image-guided intrathecal administration of nusinersen to adult patients with spinal muscular atrophy Oldenburg D Guberina N Stolte B Kizina K Stenzel E Radbruch A Kleinschnitz C Hagenacker T Forsting M Moumlnninghoff C Neuroradiology 2019 May61(5)565-574




Drsquoautres voies drsquoadministration du nusinersen Face agrave lrsquoimpossibiliteacute drsquoadministrer le nusinersen par injection intratheacutecale directe chez certaines personnes (scoliose majeure arthrodegravese verteacutebrale) des chercheurs ameacutericains ont testeacute un nouveau dispositif un catheacuteter implanteacute en intratheacutecal est laisseacute en place et relieacute agrave une chambre implantable (comme un petit reacuteservoir) placeacute sous la peau au niveau du thorax dans laquelle est injecteacute le nusinersen Dans un article publieacute en deacutecembre 2018 ils rapportent leur expeacuterience concernant ce mode drsquoadministration reacutepeacuteteacute chez dix patients de SMA type II acircgeacutes de 54 agrave 305 ans Aucun incident technique majeur nrsquoa eacuteteacute agrave deacuteplorer soulignant lrsquointeacuterecirct de cette technique dans les cas de personnes atteintes de SMA avec anatomie verteacutebrale complexe Preliminary Safety and Tolerability of a Novel Subcutaneous Intrathecal Catheter System for Repeated Outpatient Dosing of Nusinersen to Children and Adults With Spinal Muscular Atrophy Strauss KA Carson VJ Brigatti KW Young M Robinson DL Hendrickson C Fox MD Reed RM Puffenberger EG Mackenzie W Miller F J Pediatr Orthop 2018 NovDec38(10)e610-e617

Dans un article publieacute en janvier 2019 des cliniciens ameacutericains rapportent leur expeacuterience de lrsquoadministration de nusinersen au niveau du cou (voie cervicale) Les injections quatorze au total chez quatre adolescents atteints de SMA ont eacuteteacute faites sous anestheacutesie locale avec un guidage par eacutechographie Deux de ces injections ont provoqueacute des maux de tecircte (ceacutephaleacutees) passagers mais la technique srsquoest aveacutereacutee tregraves bien toleacutereacutee dans lrsquoensemble Ultrasound-guided cervical puncture for nusinersen administration in adolescents Ortiz CB Kukreja KU Lotze TE Chau A Pediatr Radiol 2019 Jan49(1)136-140

Des moleacutecules modifiant la maturation de lrsquoARN messager SM N 2

Le RO7034067 (RG7916 ou ridisplam) Deacuteveloppeacute par le laboratoire Roche le risdiplam (RG7916 ou RO7034067) est une petite moleacutecule qui module la maturation de lrsquoARN messager (modification speacutecifique de lrsquoeacutepissage) de SMN2 pour reacuteinteacutegrer lrsquoexon 7 manquant La reacuteinteacutegration de cet exon 7 permet la synthegravese drsquoune proteacuteine SMN entiegravere et fonctionnelle Il beacuteneacuteficie du statut de meacutedicament orphelin aux Eacutetats-Unis Un premier essai du risdiplam a eacuteteacute meneacute aux Pays-Bas de janvier agrave aoucirct 2016 chez 25 hommes volontaires indemne de la maladie parmi lesquels 18 ont reccedilu le produit agrave diffeacuterentes doses et 7 un placebo Les reacutesultats publieacutes en octobre 2018 ont montreacute que le risdiplam a eacuteteacute bien toleacutereacute par les participants La dose la plus eacuteleveacutee (18 mg de risdiplam) est celle qui a conduit agrave la plus forte augmentation drsquoARN messager de SMN2 incluant lrsquoexon 7 A phase 1 healthy male volunteer single escalating dose study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of risdiplam (RG7916 RO7034067) a SMN2 splicing modifier Sturm S Guumlnther A Jaber B Jordan P Al Kotbi N Parkar N Cleary Y Frances N Bergauer T Heinig K Kletzl H Marquet A Ratni H Poirier A Muumlller L Czech C Khwaja O Br J Clin Pharmacol 2019 Jan85(1)181-193

Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt Meacutedicaments orphelins

Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la synthegravese de la proteacuteine




Fort de ces reacutesultats le laboratoire Roche megravene actuellement cinq essais avec ce candidat-meacutedicament dans la SMA

Essai SUNFISH essai de phase II dans la SMA de type II ou III Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme et

lrsquoefficaciteacute du RO7034067 [NCT02908685] (Promoteur Hoffmann- La Roche)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Recrutement termineacute essai

en cours



Breacutesil Chine Eacutetats-Unis

Italie Japon Serbie Turquie

2 ans Octobre 2016 ndash Juillet 2020

WEB wwwafm-telethonfressai-sunfish-dans-amyotrophie-spinale-proximale-liee-smn1-100506

Essai FIREFISH essai de phase II dans la SMA de type I Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme et

lrsquoefficaciteacute du RO7034067 chez les nourrissons [NCT02913482] (Promoteur Hoffmann- La Roche)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

48 (1 agrave 7 mois)

France Belgique

Chine Eacutetats-Unis Italie

Suisse Turquie

2 ans Deacutecembre 2016 ndash

Septembre 2020

WEB wwwafm-telethonfressai-firefish-dans-amyotrophie-spinale-proximale-liee-smn1-113877

En octobre 2018 lors du congregraves de la WMS le laboratoire Roche a annonceacute de nouveaux reacutesultats preacuteliminaires des deux eacutetudes Ils montrent dans lrsquoessai SUNFISH une ameacutelioration de la fonction motrice chez les personnes atteintes de SMA de types II et III et dans lrsquoessai FIREFISH une acquisition des stades du deacuteveloppement psychomoteur y compris la station assise sans appui Roche announces new data for risdiplam in Spinal Muscular Atrophy (SMA) at the World Muscle Society Congress Laboratoire Roche Communiqueacute de presse du 03 octobre 2018 Lrsquoessai JEWELFISH est un essai en ouvert chez des enfants ou adultes atteints de SMA de type II et III acircgeacutes de 12 agrave 60 ans et ayant deacutejagrave eacuteteacute traiteacutes par un traitement agissant sur lrsquoeacutepissage de lrsquoARN messager SMN2 autre que le RG7916 Apregraves les 24 mois de lrsquoeacutetude les participants pourront recevoir le candidat-meacutedicament dans le cadre drsquoune extension de lrsquoessai en ouvert

Au cours dun essai clinique de phase II un meacutedicament dont il

a eacuteteacute montreacute au preacutealable quil eacutetait bien toleacutereacute (au cours dun

essai de phase I) est administreacute agrave un groupe de malades dans le

but de deacuteterminer lefficaciteacute theacuterapeutique les doses

optimales et la seacutecuriteacute du traitement (Quel est le mode

drsquoadministration et la dose maximale toleacutereacutee )

Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp

Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




Essai JEWELFISH Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du RO7034067chez des personnes atteintes de SMA de type II ou III ayant deacutejagrave

reccedilu un traitement modifiant lrsquoeacutepissage de lrsquoARN messager SMN2 [NCT03032172]

(Promoteur Hoffmann- La Roche)


(acircge)


Deacutebut - Fin



ans)

Eacutetats-Unis Italie Suisse

2 ans Mars 2017 ndash Deacutecembre

2020

Lrsquoessai RAINBOWFISH est une eacutetude clinique multicentrique ouverte agrave groupe unique chez des nourrissons preacutesymptomatiques

Essai RAINBOWFISH Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation lrsquoefficaciteacute et le devenir dans lrsquoorganisme du

RO7034067chez des nourrissons acircgeacutes de moins de 6 semaines geacuteneacutetiquement diagnostiqueacutes atteints de SMA asymptomatiques

[NCT03779334] (Promoteur Hoffmann- La Roche)


(acircge)


Deacutebut - Fin


25 (jusqursquoagrave 6 semaines)

Eacutetats-Unis Australie Belgique

Breacutesil Chine Italie

Pologne Russie Arabie

Saoudite

5 ans Avril 2019 ndash Mars 2025

Le LMI070 ou branaplam Deacuteveloppeacutee par Novartis Pharmaceuticals le LMI070 (ou branaplam) est une petite moleacutecule qui agit sur lrsquoeacutepissage du gegravene SMN2

Essai de phase III dans la SMA de type I Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme

du LMI070 [NCT02268552] (Promoteur Novartis Pharmaceuticals)


(acircge)


Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique

Danemark Italie Bulgarie

Tcheacutequie Hongrie Pologne Russie

1 an Avril 2015 ndash Juillet 2020




Lrsquoacide valproiumlque une efficaciteacute toujours en question Des travaux anteacuterieurs reacutealiseacutes dans des modegraveles animaux de SMA ont montreacute que lrsquoacide valproiumlque permettait drsquoaugmenter la production de la proteacuteine manquante SMN en agissant sur le gegravene SMN2 Plusieurs eacutetudes meneacutees chez lrsquohomme pour eacutevaluer lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique de lrsquoacide valproiumlque dans la SMA ont apporteacute des reacuteponses contradictoires ne permettant pas de conclure Des scientifiques eacutegyptiens japonais et ameacutericains ont fait une recherche exhaustive des publications scientifiques preacutesentant des reacutesultats drsquoessai de lrsquoacide valproiumlque dans tous les types de SMA Sur la base de ces critegraveres les moteurs de recherche des 11 bases de donneacutees internationales interrogeacutees ont retrouveacute 455 articles parmi lesquels 10 ont eacuteteacute seacutelectionneacutes pour lecture et analyse complegravete de leur contenu Cinq drsquoentre eux qui preacutesentaient des critegraveres drsquoeacutevaluation communs (fonction motrice globale expression du gegravene SMN de pleine longueur et du gegravene SMN deacutepourvu drsquoexon 7) et repreacutesentant un total de 126 participants atteints de SMA ont pu faire lrsquoobjet drsquoune analyse groupeacutee (meacuteta-analyse) Les donneacutees de cette meacuteta-analyse publieacutee en feacutevrier 2019 suggegraverent que le traitement par lacide valproiumlque seul entraicircne chez les patients atteints de SMA une ameacutelioration de la fonction motrice globale et peut-ecirctre aussi celle de la fonction respiratoire Bien que lrsquoacide valproiumlque semble ecirctre un traitement relativement sans danger un large spectre drsquoeffets indeacutesirables (prise de poids fatigue fiegravevre symptocircmes pseudo-grippaux irritabiliteacute et douleur) a eacuteteacute observeacute chez certains patients Drsquoautres essais cliniques randomiseacutes controcircleacutes en double aveugle sont donc neacutecessaires pour obtenir des reacutesultats veacuteritablement concluants Efficacy and Safety of Valproic Acid for Spinal Muscular Atrophy A Systematic Review and Meta-Analysis Elshafay A Hieu TH Doheim MF Kassem MAM ELdoadoa MF Holloway SK Abo-Elghar H Hirayama K Huy NT CNS Drugs 2019 Mar33(3)239-250

Apporter le gegravene SM N 1 par theacuterapie geacutenique le Zolgensmareg (AVXS-101) La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Les motoneurones sont devenus accessibles agrave la theacuterapie geacutenique depuis quelques anneacutees seulement avec le deacuteveloppement de nouveaux vecteurs viraux (comme les virus adeacuteno-associeacutes ou AAV) capables datteindre la moelle eacutepiniegravere Dans lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 (SMA) une theacuterapie geacutenique consiste agrave introduire le gegravene SMN1 agrave lrsquoaide drsquoun vecteur AAV

De la souris au premier essai chez lrsquohomme En 2009 et en 2011 Geacuteneacutethon le laboratoire de theacuterapie geacutenique de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon et lrsquoInstitut de Myologie ont publieacute des premiers reacutesultats de theacuterapie geacutenique dans des modegraveles de souris atteintes de SMA Les chercheurs franccedilais y ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du vecteur AAV9-SMN1 et de son administration par voie systeacutemique

Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes

meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un

effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc

que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques

pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les

tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en

traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule)

et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce

faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui

facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur

peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)

Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter

lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et

nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee

Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux

que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie

geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique




En mars 2018 le laboratoire ameacutericain AveXis qui travaille depuis plusieurs anneacutees sur un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAVXS-101 (un AAV9 transportant le gegravene SMN1) a conclu un accord de licence avec Geacuteneacutethon incluant les droits exclusifs mondiaux sur le produit de theacuterapie geacutenique AAV9-SMN1 et ses voies drsquoadministration Novartis qui a reacutecemment racheteacute AveXis poursuit le deacuteveloppement du produit AVXS-101 maintenant connu sous le nom de Zolgensmareg Le premier essai de theacuterapie geacutenique avec lrsquoAVXS-101 srsquoest deacuterouleacute entre avril 2014 et aoucirct 2017 chez 15 nourrissons atteints drsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) de type I Deux doses du produit AVXS-101 ont eacuteteacute testeacutees une faible dose chez 3 premiers participants et une forte dose chez 12 participants Drsquoune dureacutee de 2 ans cet essai en ouvert a non seulement mis en eacutevidence la bonne toleacuterance du produit administreacute par voie intraveineuse mais aussi une ameacutelioration de la fonction motrice et du deacuteveloppement moteur des participants Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy Mendell JR Al-Zaidy S Shell R Arnold WD Rodino-Klapac LR Prior TW Lowes L Alfano L Berry K Church K Kissel JT Nagendran S LItalien J Sproule DM Wells C1 Cardenas JA Heitzer MD Kaspar A Corcoran S Braun L Likhite S Miranda C Meyer K Foust KD Burghes AHM Kaspar BK N Engl J Med 2017 Nov 2377(18)1713-1722

Des reacutesultats publieacutes en deacutecembre 2018 concernant les 12 participants ayant reccedilu la dose drsquoAVXS-101 la plus eacuteleveacutee montrent qursquoau terme du suivi de 2 ans lrsquoAVXS-101 a permis de reacuteduire les complications respiratoires et nutritionnelles ainsi que le nombre drsquohospitalisations de ces enfants Health outcomes in spinal muscular atrophy type 1 following AVXS-101 gene replacement therapy Al-Zaidy S Pickard AS Kotha K Alfano LN Lowes L Paul G Church K Lehman K Sproule DM Dabbous O Maru B Berry K Arnold WD Kissel JT Mendell JR Shell R Pediatr Pulmonol 2019 Feb54(2)179-185

Une phase drsquoextension agrave long terme (jusqursquoagrave 15 ans) de cet essai est en cours

Eacutetude START Extension de la phase I dans la SMA de type I pour eacutevaluer les effets agrave long

terme drsquoAVXS-101 par voie intraveineuse [NCT03421977] (Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

15

Eacutetats-Unis Jusqursquoagrave 15 ans Aoucirct 2017 - Deacutecembre

2033

Des reacutesultats preacuteliminaires du Zolgensmareg tregraves encourageants Dans un communiqueacute de presse du 5 mai 2019 Avexis filiale de Novartis annonce la preacutesentation lors du congregraves annuel de lrsquoAmerican Academy of Neurology (du 4 au 10 mai 2019 Philadelphie Eacutetats-Unis) de reacutesultats intermeacutediaires encourageants de trois essais du Zolgensmareg (AVXS-101) en cours chez des enfants atteints de diffeacuterentes formes de SMA acircgeacutes de moins de 6 semaines agrave 5 ans




Lrsquoessai STRONG un essai de phase I en ouvert srsquoadresse agrave des enfants atteints de SMA de type II acircgeacutes de 6 mois agrave 2 ans (groupe A) et de 2 agrave 5 ans (groupe B) Trois doses diffeacuterentes de Zolgensmareg (AVXS-101) administreacute en une seule injection intratheacutecale au plus pregraves du systegraveme nerveux central sont eacutevalueacutees Cinq agrave 12 mois apregraves le traitement un gain moteur de 42 points sur lrsquoeacutechelle Hammersmith a eacuteteacute retrouveacute chez les 26 enfants devenus assez grands pour effectuer les eacutevaluations fonctionnelles motrices (7 enfants du groupe A et 19 du groupe B) avec de tregraves bons reacutesultats pour 10 drsquoentre eux Deux enfants ont eacuteteacute capables de se mettre debout seuls et lrsquoun deux a pu marcher seul Les effets secondaires semblent moins marqueacutes que par voie intraveineuse

Essai STRONG de phase I en ouvert dans la SMA de type II avec 3 copies de SMN2

Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de diffeacuterentes doses drsquoAVXS-101 par voie intratheacutecale [NCT03381729]

(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


27 (de 6 mois agrave

5 ans)

Eacutetats-Unis 1 an Deacutecembre 2017 ndash

Septembre 2020

Lrsquoessai STR1VE un essai de phase III en ouvert concerne aux Eacutetats-Unis les nourrissons atteints de SMA de type I acircgeacutes de moins de 6 mois agrave qui le Zolgensmareg (AVXS-101) a eacuteteacute administreacute en une seule injection intraveineuse Les donneacutees recueillies jusqursquoagrave preacutesent montrent que 95 des participants vivent plus longtemps et sans ventilation assisteacutee alors que sans traitement 25 seulement des enfants atteints de SMA de type I atteignent lrsquoacircge moyen 136 mois Les enfants traiteacutes se portent aussi mieux sur le plan moteur 11 drsquoentre eux tiennent assis sans aide agrave 119 mois en moyenne 82 mois apregraves traitement

Essai STR1VE de phase III en ouvert dans la SMA de type I avec 1 ou 2 copies de SMN2

Eacutevaluer les effets (toleacuterance et efficaciteacute) drsquoune perfusion intraveineuse unique drsquoAVXS-101 [NCT03306277]

(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

20 (jusqursquoagrave 6

mois)

Eacutetats-Unis Jusqursquoagrave lrsquoacircge de 18 mois

Octobre 2017 ndash Novembre

2019 WEB httpswwwafm-telethonfressai-str1ve-eu-essai-avxs-101-phase-iii-dans-sma-type-1-127160

Lrsquoessai SPR1NT un essai de phase III international (qui nrsquoa pas lieu en France) en ouvert srsquoadresse agrave des nourrissons atteints de SMA acircgeacutes de

Une injection intratheacutecale aussi appeleacutee intrarachidienne intradurale spinale ou encore sous-arachnoiumldienne permet

drsquoadministrer un produit dans le liquide ceacutephalorachidien au

niveau du canal osseux formeacute par lrsquoempilement des vertegravebres (le canal rachidien) qui protegravege

la moelle eacutepiniegravere




moins de 6 semaines nrsquoayant pas encore de symptocircmes de la maladie Dans cet essai les 18 participants ont reccedilu une injection unique par voie intraveineuse de Zolgensmareg (AVXS-101) Tous sont vivants et aucun nrsquoa preacutesenteacute drsquoincident meacutedical en lien avec la SMA Les 8 participants qui nrsquoont que 2 copies de SMN2 ont ameacutelioreacute leurs performances motrices (mesureacutee avec lrsquoeacutechelle CHOP-INTEND) degraves le premier mois apregraves lrsquoinjection et ont atteint un deacuteveloppement moteur normal pour leur acircge (avec un suivi de pregraves de 5 mois et demi en moyenne) se tenir assis sans aide est possible apregraves traitement pour 4 enfants sur 18 et se lever sans assistance pour lrsquoun drsquoeux

Essai SPR1NT de phase III en ouvert chez des nourrissons preacutesymptomatiques avec 2 ou 3 copies de SMN2


(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Allemagne Belgique Canada Coreacutee

Espagne Eacutetats-Unis Israeumll Italie

Japon Royaume-Uni

Taiumlwan

Jusqursquoagrave lrsquoacircge de 3 ans

Avril 2018 ndash Juin 2023 (premiers reacutesultats

possibles en octobre 2020)

Globalement le Zolgensmareg a eacuteteacute bien toleacutereacute mecircme si des effets secondaires heacutepatiques parfois importants une fatigue ou une hypercalceacutemie ont eacuteteacute constateacutes chez certains participants de ces essais WEB httpswwwafm-telethonfractualitessma-resultats-preliminaires-therapie-genique-tres-encourageants-127227

AveXis presented robust data at AAN demonstrating efficacy of Zolgensmareg in broad spectrum of spinal muscular atrophy (SMA) patients Avexis Communiqueacute de presse du 5 mai 2019 AveXis data reinforce effectiveness of Zolgensmareg in treating spinal muscular atrophy (SMA) Type 1 Avexis Communiqueacute de presse du 16 avril 2019

Une autorisation de mise sur le marcheacute ameacutericain Le Zolgensmareg a reccedilu le 24 mai 2019 une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis pour les enfants atteints drsquoamyotrophie spinale infantile acircgeacutes de moins de deux ans quel que soit le type de la maladie et y compris en traitement preacutesymptomatique WEB httpswwwafm-telethonfractualitespremiere-historique-therapie-genique-autorisee-aux-usa-pour-maladie-neuromusculaire

AveXis receives FDA approval for Zolgensmareg the first and only gene therapy for pediatric patients with spinal muscular atrophy (SMA) Avexis Communiqueacute de presse du 26 mai 2019




Une demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute a eacutegalement eacuteteacute deacuteposeacutee en Europe pour laquelle une reacuteponse des agences reacuteglementaires devrait ecirctre apporteacutee dans les prochaines semaines ou prochains mois

Drsquoautres essais du Zolgensmareg en cours Lrsquoessai STR1VE-EU a deacutemarreacute en France en mars 2019 au sein drsquoun unique centre lrsquoInstitut I-Motion agrave lrsquohocircpital Trousseau (Paris) Un petit nombre de nourrissons y a eacuteteacute recruteacute en fonction de critegraveres drsquoinclusion preacutecis (acircge eacutetat de santeacutehellip) afin de garantir la seacutecuriteacute des participants et la rigueur scientifique de lrsquoessai

Essai STRIVE-EU de phase III en ouvert dans la SMA de type I avec 1 ou 2 copies de SMN2


(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)

Europe (dont la France)

Jusqursquoagrave lrsquoacircge de 18 mois

Aoucirct 2018 - Novembre

2020 WEB httpswwwafm-telethonfractualitesdemarrage-france-essai-str1ve-eu-dans-sma-type-i-127161

Agrave cocircteacute des essais STR1VE et STRIVE-EU un troisiegraveme essai chez des nourrissons atteints de SMA de type I acircgeacutes de moins de 6 mois a eacuteteacute lanceacute en Asie en avril 2019

Essai de phase III en ouvert dans la SMA de type I avec 1 ou 2 copies de SMN2


(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Recrutement pas encore commenceacute


mois)

Coreacutee Japon Taiumlwan


Avril 2019 - Mars 2021

Protocole drsquoaccegraves eacutelargi agrave lrsquoAVX-101 pour les personnes atteintes de SMA posseacutedant 12 ou 3 copies de SMN2 et ne rentrant pas dans les critegraveres

drsquoinclusion des essais en cours Eacutevaluer les effets drsquoune perfusion intraveineuse unique drsquoAVXS-101

[NCT03955679] (Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


Non preacuteciseacute (enfant adulte)

Eacutetats-Unis Non preacuteciseacutee Mai 2019 ndash Non preacuteciseacutee




Ameacuteliorer le fonctionnement de la jonction neuromusculaire Dans la SMA et plus speacutecifiquement dans la SMA de type III la fonction de la jonction neuromusculaire est alteacutereacutee Plusieurs traitements agissant sur la jonction neuromusculaire et deacutejagrave utiliseacutes dans drsquoautres maladies neuromusculaires sont agrave lrsquoeacutetude dans la SMA

La pyridostigmine La pyridostigmine est un anti-cholinesteacuterasique crsquoest-agrave-dire qursquoelle inhibe laction de laceacutetylcholinesteacuterase lenzyme qui deacutegrade laceacutetylcholine au niveau de la fente synaptique de la jonction neuromusculaire Elle pourrait corriger les anomalies de la jonction neuromusculaire observeacutees dans la SMA

Essai SPACE essai de phase II dans la SMA de type II III ou IV Eacutevaluer les effets et lrsquoefficaciteacute de la pyridostigmine [NCT02941328]

(Promoteur UMC Utrecht)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)

Pays-Bas 2 mois Deacutecembre 2015 ndash Janvier

2018

Le protocole de cet essai monocentrique en double aveugle croiseacute a eacuteteacute publieacute en juillet 2018 Protocol for a phase II monocentre double-blind placebo-controlled cross-over trial to assess efficacy of pyridostigmine in patients with spinal muscular atrophy types 2-4 (SPACE trial) Stam M Wadman RI Wijngaarde CA Bartels B Asselman FL Otto LAM Goedee HS Habets LE de Groot JF Schoenmakers MAGC Cuppen I van den Berg LH van der Pol WL BMJ Open 2018 Jul 308(7)e019932

Le phosphate drsquoamifampridine ou 34-diaminopyridine phosphate ou 34-DAP Deacuteveloppeacute par le laboratoire Catalyst Pharmaceuticals le phosphate drsquoamifampridine ameacuteliore le fonctionnement de la jonction neuromusculaire Il est deacutejagrave indiqueacute comme traitement symptomatique du syndrome myastheacutenique de Lambert-Eaton chez lrsquoadulte et de certaines formes de syndrome myastheacutenique congeacutenital des maladies neuromusculaires preacutesentant un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire Dans la SMA le phosphate drsquoamifampridine pourrait corriger les anomalies de la jonction neuromusculaire et ralentir la deacutegeacuteneacuterescence des motoneurones Un essai clinique avec le phosphate drsquoamifampridine a deacutemarreacute dans la SMA de type III en Italie Il srsquoagit drsquoun essai de phase II meneacute par le laboratoire Catalyst Pharmaceuticals chez une douzaine de patients atteints de SMA de type III ambulants Cet essai randomiseacute croiseacute en double aveugle a pour but drsquoeacutevaluer lrsquoinnocuiteacute la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute du produit

La jonction neuromusculaire est la zone de communication (synapse) entre le nerf par qui le signal de contraction (influx nerveux) arrive et le muscle qui se contracte sous limpulsion de linflux nerveux




Essai de phase II dans la SMA de type III Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lefficaciteacute

du phosphate drsquoamifampridine chez des patients ambulants atteints datrophie musculaire spinale de type III [NCT03781479]

(Promoteur Catalyst Pharmaceuticals)


(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)

Italie 2 mois Janvier 2019 ndash Mars 2020

Essai de phase II dans la SMA de type III Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance ccedilagrave long terme




(acircge)


Deacutebut - Fin

Recrutement sur invitation

12 (de 6 agrave 50

ans)

Italie 1 an Mars 2019 ndash Deacutecembre

2020

Ameacuteliorer les performances musculaires

Le salbutamol Le salbutamol est une moleacutecule utiliseacutee dans le traitement de lrsquoasthme qui est aussi capable drsquoaugmenter le volume des muscles Il beacuteneacuteficie en France drsquoune autorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) dans lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) Il fait lrsquoobjet dans le cadre de cette ATU drsquoun protocole drsquoutilisation theacuterapeutique et de recueil dinformation dans la SMA afin de deacutetecter lrsquoeacuteventuelle survenue drsquoeffets potentiellement graves chez les personnes atteintes de SMA

Dans un article publieacute en octobre 2018 des cliniciens italiens ont chercheacute agrave documenter lrsquoameacutelioration fonctionnelle suite agrave lrsquoadministration du salbutamol chez deux patients atteints de SMA de type III encore capables de marcher Quelques mois apregraves le traitement par salbutamol le beacuteneacutefice clinique (mesureacute par le test de marche de six minutes et lrsquoimportance de la fatigue) ainsi que lrsquoeacutevolution favorable des paramegravetres eacutelectrophysiologiques eacutetaient incontestables et suggegraverent un rocircle beacuteneacutefique du salbutamol sur la jonction neuromusculaire

Ce type de moleacutecule en geacuteneacuteral bien toleacutereacute pourrait ecirctre utiliseacute dans la SMA de type III mecircme si drsquoautres eacutetudes comportant un plus grand nombre de patients restent neacutecessaires pour confirmer ces reacutesultats Does albuterol have an effect on neuromuscular junction dysfunction in spinal muscular atrophy Pera MC Luigetti M Sivo S Lapenta L Granata G Antonaci L Coratti G Forcina N Pane M Mercuri E Neuromuscul Disord 2018 Oct28(10)863-864

LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un

dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun

meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute dans une indication

donneacutee (une maladie particuliegravere)




Une autre eacutequipe italienne a publieacute en deacutecembre 2018 les reacutesultats drsquoun essai du salbutamol en double aveugle contre placebo pendant un an chez 36 adultes atteints de SMA de type III Lrsquoobjectif de cette eacutetude outre la toleacuterance du salbutamol eacutetait de voir si le dosage sanguin de SMN pouvait ecirctre un biomarqueur de la maladie Chez les 36 participants qui ont eacuteteacute jusqursquoau bout de lrsquoessai le salbutamol a eacuteteacute bien toleacutereacute et la plupart ont eu la sensation drsquoune ameacutelioration de leur performances motrices en lien avec une diminution de la fatigabiliteacute Le taux sanguin de lrsquoARN messager SMN2 a augmenteacute progressivement et significativement Il srsquoavegravere ainsi ecirctre un biomarqueur fiable dans lrsquoeacutevaluation de traitement visant agrave augmenter le taux de SMN Longitudinal evaluation of SMN levels as biomarker for spinal muscular atrophy results of a phase IIb double-blind study of salbutamol Tiziano FD Lomastro R Abiusi E Pasanisi MB Di Pietro L Fiori S Baranello G Angelini C Sorarugrave G Gaiani A Mongini T Vercelli L Mercuri E Vasco G Pane M Vita G Vita G Messina S Petillo R Passamano L Politano L Campanella A Mantegazza R Morandi L J Med Genet 2019 May56(5)293-300

Le CK-2127107 (ou reldesemtiv) Le CK-2127107 (ou reldesemtiv) est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par le laboratoire Cytokinetics dans le but drsquoameacuteliorer la fonction musculaire et les performances physiques des personnes atteintes de SMA Crsquoest un activateur de la troponine une proteacuteine localiseacutee dans le sarcomegravere et sensible au calcium Le CK-2127107 ralentit la vitesse de libeacuteration du calcium dans les muscles squelettiques Cinq essais de phase I chez des volontaires sains ont deacutemontreacute la bonne toleacuterance du CK-212p7107 et sa capaciteacute agrave ameacuteliorer la force musculaire Un essai de phase II [NCT02644668] qui srsquoest deacuterouleacute de deacutecembre 2015 agrave mai 2018 aux Eacutetats-Unis et au Canada avait pour objectif drsquoeacutevaluer des doses croissantes de reldesemtiv (CK-2127107) sur la fonction musculaire et la fatigabiliteacute de personnes atteintes de SMA Lors de la confeacuterence Cure SMA agrave Dallas (Eacutetats-Unis) en juin 2018 le laboratoire Cytokinetics a annonceacute les reacutesultats de cet essai clinique chez 70 patients ambulants et non ambulants atteints de SMA de type II III ou IV acircgeacutes de plus de 12 ans au bout de 8 semaines de traitement le reldesemtiv a ameacutelioreacute la force musculaire pour la marche et la respiration de maniegravere dose-deacutependante les eacuteveacutenements indeacutesirables observeacutes au cours de lrsquoessai ont eacuteteacute similaires sous reldesemtiv ou sous placebo WEB httpscytokineticscomclinical-trials WEB httpwwwcuresmaorgnewscytokinetics-data-june-2018html

Lrsquoentrainement physique Lrsquoentrainement physique pourrait ameacuteliorer la fonction motrice dans lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) Deux essais dont un en France sont en cours pour en eacutevaluer les effets

ExerASI Essai de lrsquoentrainement physique dans la SMA de type II et III Eacutevaluer les effets de lrsquoentrainement physique en piscine [NCT02061189]

(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France 18 agrave 36 mois Mars 2014 ndash Mars 2020

Un sarcomegravere est leacuteleacutement constitutif de base des myofibrilles structure cellulaire responsable de la contraction des fibres musculaires La reacutepeacutetition des sarcomegraveres dessine tout le long de la myofibrille une striation reacuteguliegravere visible au microscope Chaque sarcomegravere est deacutelimiteacute par deux stries (disques) Z et est formeacute notamment par des filaments (myofilaments) proteacuteiques fins (actine) et eacutepais (myosine) Le muscle squelettique Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




Essai de lrsquoentrainement physique dans la SMA de type III Eacutevaluer les effets de lrsquoentrainement physique sur la capaciteacute oxydative et la

toleacuterance agrave lrsquoexercice [NCT02895789] (Promoteur Columbia University)


(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis 6 mois Nov 2016 ndash Mai 2020

Le SRK-015 Le SRK-015 est un inhibiteur speacutecifique de lrsquoactivation de la myostatine - une proteacuteine seacutecreacuteteacutee par le muscle qui inhibe naturellement la croissance musculaire Il pourrait constituer un traitement compleacutementaire des meacutedicaments augmentant lrsquoexpression de la proteacuteine SMN (comme le Spinrazareg) pour ameacuteliorer le deacuteveloppement et la force musculaires Deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Scholar Rock le SRK-015 a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par les autoriteacutes de santeacute ameacutericaine (Food and drug administration ou FDA) Des travaux reacutealiseacutes dans des souris modegraveles de SMA ont montreacute que le SRK-015 ameacuteliore leur force musculaire Le SRK-015 augmente consideacuterablement la masse corporelle chez le singe La socieacuteteacute Scholar Rock a conduit avec succegraves un essai de phase I du SRK-015 chez des volontaires non malades Un essai de phase II (TOPAZ) a deacutebuteacute en avril dernier chez des personnes atteintes de SMA de type II et de type III acircgeacutees de 2 agrave 21 ans qui recevront une dose de SRK-015 en intraveineux toutes les 4 semaines - Une premiegravere cohorte de participants est constitueacutee par 20 personnes atteintes de SMA de type III marchantes avec ou sans traitement augmentant lrsquoexpression de la proteacuteine SMN - Une deuxiegraveme cohorte regroupe 15 personnes atteintes de SMA de type II ou type III non marchantes et recevant un traitement augmentant lrsquoexpression de la proteacuteine SMN - Une troisiegraveme cohorte sera constitueacutee de 20 enfants atteints de SMA de type II acircgeacutes drsquoau moins 2 ans et initiant un traitement augmentant lrsquoexpression de la proteacuteine SMN Elle aura pour but drsquoeacutevaluer en double aveugle 2 doses de SRK-015 (2 mgkg ou 20 mgkg)

Essai TOPAZ Eacutevaluer linnocuiteacute et lefficaciteacute de SRK-015 dans la SMA de type II et III avec

ou sans traitement augmentant lrsquoexpression de la proteacuteine SMN [NCT03921528]

(Promoteur Scholar Rock)


(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis

1 an Avril 2019- Avril 2021

Scholar Rock Announces Initiation of Patient Dosing in Phase 2 Trial of SRK-015 in Spinal Muscular Atrophy Scholar Rock Communiqueacute de presse du 9 mai 2019

Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite

orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare

Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques

agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination

des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte

gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et

meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun

meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt

Meacutedicaments orphelins




Ameacuteliorer la prise en charge respiratoire Dans le domaine de la prise en charge respiratoire une eacutetude franccedilaise se deacuteroule actuellement pour eacutevaluer lefficaciteacute drsquoun nouveau mode de ventilation non invasive preacutecoce dans les deacutecompensations respiratoires dans la SMA de type II Ce mode de ventilation appeleacute NAVAreg a pour particulariteacute drsquoecirctre deacuteclencheacute non pas par une diffeacuterence de pression dans le circuit du respirateur mais par le signal eacutelectrique de lrsquoordre nerveux de contraction du diaphragme

Eacutetude NAVASI Eacutetude de lrsquointeacuterecirct drsquoune ventilation non invasive dans les deacutecompensations

respiratoires gracircce agrave un nouveau mode de ventilation dans la SMA de type II [NCT03395795]



(acircge)


Deacutebut - Fin



France

1 visite Feacutevrier 2018- Feacutevrier 2020

Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques De lrsquointeacuterecirct de lrsquoIRM agrave haute reacutesolution angulaire reacutesultats de lrsquoeacutetude Spine2 Pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement potentiel dans la SMA il est important de deacutevelopper des outils drsquoeacutevaluation preacutecis et fiables de lrsquoeacutevolution de la maladie Lrsquoeacutetude Spine 2 soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon et lrsquoInstitut pour la Recherche sur la Moelle eacutepiniegravere et lrsquoEnceacutephale (IRME) avait pour but drsquoeacutevaluer lrsquointeacuterecirct drsquoune technique drsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique dite laquo agrave haute reacutesolution angulaire raquo (HARDI) pour eacutetudier la moelle eacutepiniegravere et le cerveau Cette technique permet notamment une meilleure visualisation des faisceaux de fibres nerveuses au sein du systegraveme nerveux central Lrsquoessai srsquoest deacuterouleacute en France chez 25 patients adultes atteints de SMA de type III et de type IV et 25 teacutemoins non malades Compareacute aux teacutemoins indemnes de la maladie les personnes atteintes de SMA de type III ou IV preacutesentaient au niveau de la moelle eacutepiniegravere une deacutegeacuteneacuterescence seacutelective de la substance grise (territoire de la corne anteacuterieure de la moelle) alors que lrsquointeacutegriteacute de la substance blanche eacutetait preacuteserveacutee Dans le cortex ceacutereacutebral moteur (drsquoougrave partent les ordres de contraction musculaire) lrsquoaugmentation de la densiteacute de la substance grise chez ces patients pourrait repreacutesenter une reacuteorganisation adaptative des cellules nerveuses de la commande motrice les neurones du cortex moteur sous-utiliseacutes seraient deacutevieacutes vers drsquoautres fonctions (plasticiteacute ceacutereacutebrale) The spinal and cerebral profile of adult spinal-muscular atrophy A multimodal imaging study Querin G El Mendili MM Lenglet T Behin A Stojkovic T Salachas F Devos D Le Forestier N Del Mar Amador M Debs R Lacomblez L Meninger V Bruneteau G Cohen-Adad J Leheacutericy S Laforecirct P Blancho S Benali H Catala M Li M Marchand-Pauvert V Hogrel JY Bede P Pradat PF Neuroimage Clin 201921101618




Un seacutequenccedilage cibleacute reacutevegravele une grande complexiteacute de la reacutegion SMN1SMN2 Lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 est due dans la plupart des cas agrave une deacuteleacutetion homozygote du gegravene SMN1 Le gegravene SNM2 quasi-identique au gegravene SMN1 est preacutesent en un ou plusieurs exemplaires agrave proximiteacute du gegravene SMN1 Crsquoest un gegravene modificateur majeur du pheacutenotype clinique de la SMA plus son nombre de copies est grand moins seacutevegravere serait la maladie Dans un article publieacute en feacutevrier 2019 des chercheurs ameacutericains ont utiliseacute une technique de seacutequenccedilage cibleacute de la reacutegion ougrave se trouvent les gegravenes SMN1 et SMN2 agrave la recherche de facteurs geacuteneacutetiques modificateurs Les reacutesultats de ces analyses geacuteneacutetiques pousseacutees chez 217 individus atteints de SMA confirment lrsquoabsence de correacutelation stricte entre la graviteacute des manifestations de la maladie et le nombre de copie de SMN2 puisque 58 drsquoentre eux avaient un pheacutenotype plus modeacutereacute que celui attendu et 19 en avaient un plus seacutevegravere Ils amegravenent les auteurs agrave confirmer la tregraves grande instabiliteacute de la reacutegion et agrave proposer une organisation geacutenomique selon laquelle SMN1 et SMN2 seraient en position inverseacutee Par ailleurs ils montrent que toutes les copies du gegravene SMN2 ne se valent pas certaines variations individuelles (polymorphismes) pouvant expliquer des diffeacuterences de seacuteveacuteriteacute de la maladie au sein de certaines familles Lrsquoexistence de facteurs geacuteneacutetiques modificateurs en dehors de cette reacutegion SMN1SMN2 semble deacutesormais aveacutereacutee mecircme si leur analyse fine est encore deacutelicate pour un usage clinique Complete sequencing of the SMN2 gene in SMA patients detects SMN gene deletion junctions and variants in SMN2 that modify the SMA phenotype Ruhno C McGovern VL Avenarius MR Snyder PJ Prior TW Nery FC Muhtaseb A Roggenbuck JS Kissel JT Sansone VA Siranosian JJ Johnstone AJ Nwe PH Zhang RZ Swoboda KJ Burghes AHM Hum Genet 2019 Mar138(3)241-256

Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude

Les cellules souches amniotiques Une des voies de traitement exploreacutees dans la SMA est la theacuterapie cellulaire utilisant des cellules souches embryonnaires des cellules neurales des cellules meacutesenchymateuses ou encore des IPSc (cellules souches adultes reprogrammeacutees) Dans un article publieacute en avril 2018 deux chercheurs taiwanais attirent lrsquoattention sur le beacuteneacutefice potentiel drsquoune ligneacutee particuliegravere de cellules preacutesentes dans le liquide amniotique appeleacutees HAFSCs (pour Human Amniotic Fluid Stem Cells) Provenant de la peau du fœtus ces cellules souches libeacutereacutees dans le liquide amniotique sont souvent utiliseacutees pour le diagnostic preacutenatal (amniocentegravese) Elles auraient la capaciteacute de donner naissance aux trois principales ligneacutees cellulaires de lrsquoorganisme (endoderme meacutesoderme et ectoderme) Les auteurs citent plusieurs travaux reacutealiseacutes chez lrsquoanimal notamment dans un modegravele murin de SMA de type III allant agrave lrsquoappui de leur thegravese On voit mal toutefois des applications rapides chez lrsquohomme tant les obstacles techniques et eacutethiques paraissent nombreux




Prenatal transplantation of human amniotic fluid stem cells for spinal muscular atrophy Peng SY Shaw SW Curr Opin Obstet Gynecol 2018 Apr30(2)111-115

Cibler la structure de lrsquoARN du gegravene SMN2 Une eacutequipe de chercheurs suisses allemands espagnols et franccedilais a trouveacute des petites moleacutecules capables de cibler une reacutegion speacutecifique de lrsquoARN preacute-messager (preacute-ARNm) du gegravene SMN2 appeleacutee TSL2 (ou Terminal-Stem-Loop 2) Cette reacutegion TSL2 empecircche un eacutepissage correct du gegravene SMN2 Lrsquohomocarbonyltopsentine (ou PK4C9) est capable de se lier agrave TSL2 et drsquoinduire une modification de la conformation de cette reacutegion en faveur de lrsquoeacutepissage de lrsquoexon 7 Cette deacutecouverte ouvre une nouvelle voie aux petites moleacutecules theacuterapeutiques ciblant la zone TSL2 du preacute-ARNm du gegravene SMN2 dans le traitement de la SMA Targeting RNA structure in SMN2 reverses spinal muscular atrophy molecular phenotypes Garcia-Lopez A Tessaro F Jonker HRA Wacker A Richter C Comte A Berntenis N Schmucki R Hatje K5 Petermann O Chiriano G Perozzo R Sciarra D Konieczny P Faustino I Fournet G Orozco M Artero R Metzger F Ebeling M Goekjian P Joseph B Schwalbe H Scapozza L Nat Commun 2018 May 239(1)2032

Agir sur lrsquoautophagie Lrsquoautophagie est un processus physiologique impliqueacute dans le remplacement continuel des constituants cellulaires Elle joue un rocircle dans la croissance cellulaire la diffeacuterenciation et lrsquoeacutequilibre (homeacuteostasie) intra-cellulaire

Deux eacutequipes une italienne et lrsquoautre ameacutericaine ont montreacute que lrsquoinhibition de lrsquoautophagie pouvait augmenter le niveau de la proteacuteine SMN et ameacuteliorer la survie des motoneurones dans un modegravele murin de la maladie Autophagy inhibition a new therapeutic target in spinal muscular atrophy Piras A Boido M Neural Regen Res 2018 May 13(5) 813ndash814 Blocking p62-dependent SMN degradation ameliorates spinal muscular atrophy disease phenotypes Rodriguez-Muela N Parkhitko A Grass T Gibbs RM Norabuena EM Perrimon N Singh R Rubin LL J Clin Invest 2018 Jul 2128(7)3008-3023

Drsquoautres chercheurs ont fait eacutetat drsquoun rocircle des proteacuteines SMN et FUS dans lrsquoautophagie FUS est le produit drsquoun gegravene lieacute aux maladies du motoneurone chez lrsquoadulte Lrsquoensemble de ces observations ouvre de nouvelles perspectives theacuterapeutiques dans les maladies des motoneurones A complex of C9ORF72 and p62 uses arginine methylation to eliminate stress granules by autophagy Chitiprolu M Jagow C Tremblay V Bondy-Chorney E Paris G Savard A Palidwor G Barry FA Zinman L Keith J Rogaeva E Robertson J Lavalleacutee-Adam M Woulfe J7 Couture JF Cocircteacute J Gibbings D Nat Commun 2018 Jul 189(1)2794




La piste du meacutetabolisme de lrsquoARN En avril 2019 une revue de la litteacuterature met en avant le rocircle deacuteterminant du meacutetabolisme de lrsquoARN dans les maladies du motoneurone et son implication dans lrsquoeacutemergence de theacuterapies innovantes Disruption of RNA Metabolism in Neurological Diseases and Emerging Therapeutic Interventions Nussbacher JK Tabet R Yeo GW Lagier-Tourenne C Neuron 2019 Apr 17102(2)294-320

Deacutevelopper des outils pour la recherche Pour eacutetudier les meacutecanismes moleacuteculaires et cellulaires en jeu dans la SMA et tester de nouvelles pistes theacuterapeutiques les chercheurs continuent agrave deacutevelopper des modegraveles cellulaires et des modegraveles animaux qui reproduisent les anomalies geacuteneacutetiques et les signes cliniques de la maladie Parmi ces modegraveles les cellules souches suscitent un inteacuterecirct consideacuterable pour leur potentiel drsquoauto-renouvellement et de diffeacuterenciation

Un nouveau modegravele cellulaire de muscle atteint de SMA Dans une eacutetude publieacutee octobre 2018 le laboratoire Roche a geacuteneacutereacute un nouveau modegravele de cellule musculaire de la SMA de type I agrave partir de cellules souches drsquoembryons preacutedits atteints de la maladie In vitro les myoblastes et les myotubes issus de ce modegravele cellulaire preacutesentaient une expression alteacutereacutee de divers facteurs myogeacuteniques conduisant agrave un deacuteveloppement et une maturation anormaux des cellules musculaires Ces cellules preacutesentaient aussi une diminution de leur meacutetabolisme eacutenergeacutetique Impaired myogenic development differentiation and function in hESC-derived SMA myoblasts and myotubes Hellbach N Peterson S Haehnke D Shankar A LaBarge S Pivaroff C Saenger S Thomas C McCarthy K Ebeling M Hayhurst Bennett M Schmidt U Metzger F PLoS One 2018 Oct 1013(10)e0205589

PRISM-SMA Des cliniciens ameacutericains ont construit un outil pour mieux eacutevaluer le retentissement de la maladie chez des adultes atteints de SMA le PRISM-SMA Le PRISM-SMA permet lrsquoauto-eacutevaluation de lrsquoimpact des symptocircmes de lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee agrave SMN1 (SMA) sur le quotidien des patients adultes non seulement en identifiant les symptocircmes les plus courants mais aussi ceux agrave plus fort impact Il explore une vingtaine de domaines de la vie quotidienne ainsi que la charge en soins lrsquoimportance des symptocircmes et la qualiteacute vie Dans cette eacutetude 359 adultes atteints de SMA majoritairement ameacutericains ont participeacute agrave lrsquoenquecircte et agrave la validation de ce score Les difficulteacutes de marche et de mobiliteacute ainsi que la perte drsquoautonomie ont eacuteteacute les plus freacutequemment citeacutees les difficulteacutes de marche et de mobiliteacute ayant le plus fort retentissement dans la vie quotidienne Cet outil pourrait avoir un inteacuterecirct en compleacutement des eacutetudes meacutedico-eacuteconomiques Patient Reported Impact of Symptoms in Spinal Muscular Atrophy (PRISM-SMA) Mongiovi P Dilek N Garland C Hunter M Kissel JT Luebbe E McDermott MP Johnson N Heatwole C Neurology 2018 Sep 2591(13)e1206-e1214

Un modegravele cellulaire permet drsquoeacutetudier les meacutecanismes

biologiques drsquoune maladie agrave partir de cellules cultiveacutees en

laboratoire qui reproduisent les caracteacuteristiques de cette

maladie Ces cellules peuvent provenir de personnes atteintes

par la maladie Un modegravele cellulaire permet aussi de tester

les effets drsquoun traitement potentiel




MUNIX La meacutethode MUNIX (pour motor unit number index) est une des derniegraveres techniques deacuteveloppeacutees pour quantifier de faccedilon non invasive la dysfonction des neurones moteurs en particulier le nombre drsquouniteacutes motrices innervant un muscle

Dans des articles parus en novembre 2018 deux eacutequipes de cliniciens lrsquoune franccedilaise et lrsquoautre allemande preacutesentent les reacutesultats de lrsquoutilisation du MUNIX chez des adultes atteints de SMA Lrsquoeacutequipe du Centre de Reacutefeacuterence Paris-Ile-de-France Nord et Est rapportent leurs travaux soutenus par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon chez dix-neuf patients adultes atteints de SMA de type III et IV et seize sujets controcircles Une assez bonne correacutelation a eacuteteacute observeacutee entre les reacutesultats obtenus et les diffeacuterents paramegravetres fonctionnels moteurs eacutetudieacutes Les chercheurs allemands en utilisant le MUNIX chez 38 adultes atteints de SMA dans un groupe de sujets non malades et un autre groupe de personnes souffrant de scleacuterose lateacuterale amyotrophique (SLA) ont identifieacute un profil drsquoatteinte des muscles de la main assez speacutecifique de la SMA et distinct de celui de la SLA ainsi qursquoune bonne correacutelation de lrsquoindice MUNIX avec la seacuteveacuteriteacute de la maladie La meacutethode MUNIX semble donc capable de deacutetecter la perte de motoneurones de maniegravere sensible et preacutecoce Elle pourrait servir pour le suivi de la prise en charge et de critegraveres drsquoeacutevaluation pour les essais cliniques The motor unit number index (MUNIX) profile of patients with adult spinal muscular atrophy Querin G Lenglet T Debs R Stojkovic T Behin A Salachas F Le Forestier N Amador MDM Lacomblez L Meininger V Bruneteau G Laforecirct P Blancho S Marchand-Pauvert V Bede P Hogrel JY Pradat PF Clin Neurophysiol 2018 (Nov) Motor Unit Number Index (MUNIX) of hand muscles is a disease biomarker for adult spinal muscular atrophy Guumlnther R Neuwirth C Koch JC Lingor P Braun N Untucht R Petzold D Weber M Hermann A Clin Neurophysiol 2019 Feb130(2)315-319

Mesure de la fatigabiliteacute Dans lrsquoamyotrophie spinale lrsquoatteinte musculaire se traduit notamment par une fatigabiliteacute lieacutee agrave la deacutegeacuteneacuterescence des motoneurones peacuteripheacuteriques conduisant agrave la disparition des fibres musculaires Cette fatigabiliteacute se manifeste par un eacutepuisement plus ou moins rapide agrave lrsquoeffort En lrsquoabsence drsquooutils de mesures fiables et valables pour eacutevaluer cette fatigabiliteacute une eacutequipe hollandaise a deacuteveloppeacute un ensemble complet de tests drsquoendurance srsquoadressant non seulement agrave des enfants atteints de SMA ambulants et non-ambulants mais eacutegalement agrave des adultes malades Cette panoplie de tests reacutepond agrave trois objectifs principaux quantifier lendurance geacuteneacuterer des paramegravetres de reacutesultats cliniques pertinents et couvrir une grande partie de lrsquoeacuteventail clinique de la SMA La fiabiliteacute et la validiteacute du contenu ont besoin drsquoecirctre eacutevalueacutees dans de futures eacutetudes Assessment of fatigability in patients with spinal muscular atrophy development and content validity of a set of endurance tests Bartels B Habets LE Stam M Wadman RI Wijngaarde CA Schoenmakers MAGC Takken T Hulzebos EHJ van der Pol WL de Groot JF BMC Neurol 2019 Feb 919(1)21

Une uniteacute motrice est constitueacutee par un neurone moteur (ou motoneurone) situeacute dans la moelle eacutepiniegravere son prolongement (axone) qui chemine dans le nerf peacuteripheacuterique et lrsquoensemble des fibres musculaires qursquoil innerve Lrsquoextreacutemiteacute de chaque axone se ramifie chacune de ses ramifications va innerver une fibre musculaire Ainsi un mecircme motoneurone innerve plusieurs fibres musculaires qursquoil active en mecircme temps (de 3 agrave 6 pour les muscles des yeux agrave plusieurs milliers pour les muscles des cuisses) Par deacutefinition les atteintes de lrsquouniteacute motrice sont agrave lrsquoorigine des maladies neuromusculaires




Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies


2 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2019


Sommaire

Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques internationaux 5

Congregraves international de la World Muscle Society 5 Congregraves eNMD2019 5 Myology 2019 6 Confeacuterence internationale annuelle de lrsquoassociation Cure SMA 6

Une journeacutee nationale AFM-Teacuteleacutethon 6 Des bases de donneacutees 7

Une base de donneacutees aux Eacutetats-Unis 7 Lrsquoobservatoire allemand SMArtCARE 7

Des eacutetudes cliniques dans lrsquoamyotrophie spinale proximale lieacutee au gegravene SMN1 8

Une eacutetude drsquohistoire naturelle du reacuteseau NeuroNEXT 8 Lrsquoeacutetude NatHis-SMA 9 Drsquoautres eacutetudes observationnelles en cours 10 Le deacutepistage neacuteonatal 10

Des essais cliniques 12 Acceptabiliteacute des risques lieacutes agrave des traitements potentiels 12 Le nusinersen (Spinrazareg) 12

Le chemin vers la commercialisation 13 Des essais en cours 13 Lrsquoexpeacuterience du nusinersen en intratheacutecal 15 Drsquoautres voies drsquoadministration du nusinersen 17

Des moleacutecules modifiant la maturation de lrsquoARN messager SMN2 17 Le RO7034067 (RG7916 ou ridisplam) 17 Le LMI070 ou branaplam 19 Lrsquoacide valproiumlque une efficaciteacute toujours en question 20

Apporter le gegravene SMN1 par theacuterapie geacutenique le Zolgensmareg (AVXS-101) 20

De la souris au premier essai chez lrsquohomme 20 Des reacutesultats preacuteliminaires du Zolgensmareg tregraves encourageants 21 Une autorisation de mise sur le marcheacute ameacutericain 23 Drsquoautres essais du Zolgensmareg en cours 24

Ameacuteliorer le fonctionnement de la jonction neuromusculaire 25 La pyridostigmine 25 Le phosphate drsquoamifampridine ou 34-diaminopyridine phosphate ou 34-DAP 25

Ameacuteliorer les performances musculaires 26 Le salbutamol 26 Le CK-2127107 (ou reldesemtiv) 27 Lrsquoentrainement physique 27 Le SRK-015 28

Ameacuteliorer la prise en charge respiratoire 29 Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques 29

De lrsquointeacuterecirct de lrsquoIRM agrave haute reacutesolution angulaire reacutesultats de lrsquoeacutetude Spine2 29 Un seacutequenccedilage cibleacute reacutevegravele une grande complexiteacute de la reacutegion SMN1SMN2 30

Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Carole Andreacute Direction Scientifique de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Dr Suzie Lefebvre T3S ndash UMR 1124 INSERM Universiteacute de Paris - Paris Descartes Paris








Cerveau


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ARN SMN1

Proteacuteine SMN



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6 8 7 6 8 7

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drsquoanalyse



2 ans Mai 2015- Mai 2018











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Deacutebut - Fin


200 (moins de 36

mois)

Eacutetats-Unis





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Deacutebut - Fin



ans)


Deacutecembre 2019




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Deacutebut - Fin


100 (tout acircge)

France Europe


2022










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Deacutebut - Fin





Deacutecembre 2019




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Belgique




























(Promoteur Biogen)


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en cours

292







(Promoteur Biogen)


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en cours



France)





(Promoteur Biogen)


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cours drsquoanalyse

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2018










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en cours










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en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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2020






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Saoudite






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Allemagne Belgique




































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en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


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5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


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en cours


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(Promoteur AveXis)


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Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


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mois)








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cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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12 (de 6 agrave 50

ans)






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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















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Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France
















































Cerveau


Muscle



















X


ARN SMN1

Proteacuteine SMN



fibre musculaire










ARN SMN2

ARN SMN2

Proteacuteine SMN

(fonctionnelle)

(instable)

6 8

6 8 7 6 8 7

6 7 8














































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2 ans Mai 2015- Mai 2018











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200 (moins de 36

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Eacutetats-Unis





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Deacutecembre 2019




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100 (tout acircge)

France Europe


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Belgique




























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cours drsquoanalyse

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5 ans)


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Japon Royaume-Uni

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2 ans Mai 2015- Mai 2018











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Saoudite






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Japon Royaume-Uni

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39 (12 ans et

plus)


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en cours










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Eacutetats-Unis




















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France


















































ARN SMN2

ARN SMN2

Proteacuteine SMN

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6 8

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drsquoanalyse



2 ans Mai 2015- Mai 2018











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2022










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Deacutebut - Fin





Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin



Belgique




























(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin



ans)



2020






(acircge)


Deacutebut - Fin






Saoudite






(acircge)


Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France





















































































(acircge)


Deacutebut - Fin


drsquoanalyse



2 ans Mai 2015- Mai 2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


200 (moins de 36

mois)

Eacutetats-Unis





(acircge)


Deacutebut - Fin



ans)


Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


100 (tout acircge)

France Europe


2022










(acircge)


Deacutebut - Fin





Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin



Belgique




























(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























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Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin



ans)



2020






(acircge)


Deacutebut - Fin






Saoudite






(acircge)


Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France










































































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Deacutebut - Fin


drsquoanalyse



2 ans Mai 2015- Mai 2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


200 (moins de 36

mois)

Eacutetats-Unis





(acircge)


Deacutebut - Fin



ans)


Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


100 (tout acircge)

France Europe


2022










(acircge)


Deacutebut - Fin





Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin



Belgique




























(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























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Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin



ans)



2020






(acircge)


Deacutebut - Fin






Saoudite






(acircge)


Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France





























































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Deacutebut - Fin


drsquoanalyse



2 ans Mai 2015- Mai 2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


200 (moins de 36

mois)

Eacutetats-Unis





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Deacutebut - Fin



ans)


Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


100 (tout acircge)

France Europe


2022










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Deacutebut - Fin





Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin



Belgique




























(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























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Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



ans)



2020






(acircge)


Deacutebut - Fin






Saoudite






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Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












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Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















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Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France


















































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Deacutebut - Fin


drsquoanalyse



2 ans Mai 2015- Mai 2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


200 (moins de 36

mois)

Eacutetats-Unis





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Deacutebut - Fin



ans)


Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


100 (tout acircge)

France Europe


2022










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Deacutebut - Fin





Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin



Belgique




























(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























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Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



ans)



2020






(acircge)


Deacutebut - Fin






Saoudite






(acircge)


Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France

















































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Deacutebut - Fin


200 (moins de 36

mois)

Eacutetats-Unis





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Deacutebut - Fin



ans)


Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


100 (tout acircge)

France Europe


2022










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Deacutebut - Fin





Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin



Belgique




























(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























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Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



ans)



2020






(acircge)


Deacutebut - Fin






Saoudite






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Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












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Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















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en cours










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Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France

















































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Deacutebut - Fin





Deacutecembre 2019




(acircge)


Deacutebut - Fin



Belgique




























(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























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Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



ans)



2020






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Deacutebut - Fin






Saoudite






(acircge)


Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












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Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















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Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France



































































(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























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Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



ans)



2020






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Deacutebut - Fin






Saoudite






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Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



mois)








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cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















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en cours










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Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France






















































(Promoteur Biogen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


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Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


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Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























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Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



ans)



2020






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Deacutebut - Fin






Saoudite






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Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



mois)








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Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

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2020


















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en cours










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Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France














































(Promoteur Biogen)


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Deacutebut - Fin


en cours

292







(Promoteur Biogen)


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Deacutebut - Fin


en cours



France)





(Promoteur Biogen)


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Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

21



2018










sur le marcheacute






























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Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



ans)



2020






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Deacutebut - Fin






Saoudite






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Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



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Deacutebut - Fin












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Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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12 (de 6 agrave 50

ans)






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12 (de 6 agrave 50

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2020


















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Deacutebut - Fin









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Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France






































































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Deacutebut - Fin


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Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



ans)



2020






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Deacutebut - Fin






Saoudite






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Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



mois)








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Deacutebut - Fin












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cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

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2020


















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Deacutebut - Fin









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Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France
































































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Deacutebut - Fin


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Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



ans)



2020






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Deacutebut - Fin






Saoudite






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Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































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Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


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(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



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Deacutebut - Fin












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cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

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12 (de 6 agrave 50

ans)






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12 (de 6 agrave 50

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2020


















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Deacutebut - Fin









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Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France

























































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Deacutebut - Fin


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Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















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Deacutebut - Fin



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2020






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Saoudite






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Allemagne Belgique




































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15


2033








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Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


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mois)















(Promoteur AveXis)


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Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin


en cours


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(Promoteur AveXis)


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Deacutebut - Fin



mois)








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cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

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ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France
















































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Belgique


Suisse Turquie


Septembre 2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin



ans)



2020






(acircge)


Deacutebut - Fin






Saoudite






(acircge)


Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France
















































(acircge)


Deacutebut - Fin



ans)



2020






(acircge)


Deacutebut - Fin






Saoudite






(acircge)


Deacutebut - Fin



Allemagne Belgique




































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France









































































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France


















































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

15


2033








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France















































(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



5 ans)


Septembre 2020




(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















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Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France















































(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin





Japon Royaume-Uni

Taiumlwan















(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






(acircge)


Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France
















































(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


mois)








(Promoteur AveXis)


(acircge)


Deacutebut - Fin



mois)








(acircge)


Deacutebut - Fin












(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















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Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France

















































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Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

39 (12 ans et

plus)


2018











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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















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Deacutebut - Fin


en cours










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Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France
















































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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)






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Deacutebut - Fin


12 (de 6 agrave 50

ans)


2020


















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Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















(acircge)


Deacutebut - Fin



France


















































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Deacutebut - Fin


en cours










(acircge)


Deacutebut - Fin









(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France















































(acircge)


Deacutebut - Fin









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Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis




















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Deacutebut - Fin



France

















































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Deacutebut - Fin



France






















































































































































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Juin 2019 · entraîne un manque de force et une fonte musculaire (amyotrophie). Il existe quatre types d’amyotrophie spinale liée au gène SMN1, selon l’âge de début et la