AbstrakTerapi medis adalah pilihan pendekatan lini pertama dalam pengobatan menurunkan gejala saluran kemih bawah pada pria dengan benign prostatic hyperplasia. Besarnya perbaikan gejala saluran kemih bawah dilihat dari respon terhadap terapi kombinasi (-blocker ditambah reduktase inhibitor 5-) pendekatan yang dicapai tidak dengan prostatektomi. Berbagai obat telah dipertimbangkan, termasuk BXL628, lonidamine, dan inhibitor phosphodiesterase, yang semuanya memiliki efek samping yang tidak dapat diterima. Hormon antagonis GNRH cetrorelix dikaitkan dengan peningkatan gejala tergantung dosis dan pengurangan volume prostat. Mengelusidasi mekanisme untuk perbaikan cetrorelix-dimediasi dalam gejala saluran kemih bawah kemungkinan akan memberikan kontribusi untuk mengungkap patofisiologi gejala saluran kemih lebih rendah pada pria.PendahuluanSelama 20 tahun terakhir, peran terapi medis telah mengalami peningkat dalam pengobatan gejala saluran kemih bawah (LUTS) yang timbul dari benign prostatic hyperplasia (BPH) . Saat ini, terapi medis adalah pilihan pendekatan lini pertama untuk mengobati BPH. Alpha-blocker dan inhibitor reduktase 5- (5-ARIS) adalah 2 golongan obat yang saat ini disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk pengobatan gejala BPH.Alpha-blocker telah konsisten dapat meringankan LUTS pada pria dengan BPH, tergantung prostat volume.secara historis, nonselektif -blocker, seperti phenoxybenzamine, dikaitkan dengan efek samping yang merugikan. Selama 20 tahun terakhir, telah dikembangkan -blocker dengan peningkatan tolerabilitas. Tamsulosin dan alfuzosin saat ini yang paling banyak diresepkan -blocker dan umumnya ditoleransi dengan baik. Efek samping termasuk asthenia, pusing, sakit kepala, dan disfungsi ejakulasi.5-ARIS awalnya menunjukkan perbaikan LUTS pada pria dengan pembesaran prostat. Efek samping yang sangat besar terbatas pada disfungsi ereksi dan ejakulasi. 5-ARIS termasuk yang merugikan. ketika Veteran Administrasi Koperasi Percobaan 359 menunjukkan bahwa finasteride dan plasebo sama-sama efektif dalam mengurangi LUTS pada pria dengan gejala BPH.5 Sebuah meta-analisis selanjutnya menunjukkan bahwa kemampuan dari 5-ARIS untuk meringankan LUTS tergantung pada volume prostat .

Hal yang menarik dalam 5-ARIS telah diterbitkan kembali sejak publikasi hasil dari Terapi Medis Gejala Prostat (MTOPS) trial. Tidak seperti multicenter lainnya, percobaan acak penilaian terkontrol plasebo menilai efektivitas, titik akhir primer dari uji MTOPS adalah BPH perkembangan penyakit. Dalam studi ini, perkembangan BPH didefinisikan sebagai peningkatan 4-titik di American Urological Association (AUA) skor gejala atau pengembangan retensi urin akut (AUR), insufisiensi ginjal, atau inkontinensia. Kedua -blocker dan 5-ARIS signifikan mencegah perkembangan penyakit melalui mekanisme yang berbeda. Alpha-blocker terutama mencegah perkembangan gejala, sedangkan 5-ARIS mencegah perkembangan AUR. 5-ARIS sekarang ditawarkan dengan harapan bahwa mereka akan meringankan LUTS dan mencegah AUR pada pria dengan kelenjar prostat membesar.Apakah pengobatan tambahan dibutuhkan untuk BPH ?Ada kesepakatan bahwa terapi medis yang tersedia saat ini secara signifikan meningkatkan perbaikan LUTS pada pria dengan BPH. Namun demikian, ada sebagian besar pria yang tidak mentolerir atau menanggapi terapi medis, dan yang lain mengalami perkembangan penyakit saat menerima terapi medis. Besarnya perbaikan dalam LUTS diamati dalam respon terhadap terapi kombinasi (-blocker ditambah 5 - ARI) perbaikan pada LUTS tidak sebaik prostatectomy.5, 8 Oleh karena itu, ada kebutuhan yang pasti untuk mengembangkan terapi medis baru yang menargetkan faktor lain selain relaksasi prostatotot halus atau reduksi volume prostat. BPHPerkembangan Obat baru untuk pengobatan Beberapa obat baru sedang dikembangkan untuk pengobatan BPH.BXL628Proliferasi sel prostat telah Terbukti dihambat Oleh pengikatan agonis pada reseptor vitamin BXL628, analog vitamin D3, telah diperlihatkan tikus percobaan dalam menghambat proliferasi sel-sel prostat menginduksi apoptosis Tanpa mempengaruhi kalsium hemostasis .Dalam, sebuah studi menjelaskan, BXL628 memperlihatkan penurunan signifikan lebih Besar Volume prostat dibandingkan dengan plasebo setelah 12 Minggu terapi aktif. Efek dari BXL628 pada LUTS atau obstruksi Kandung kemih tidak dilaporkan. Pada penelitian multicenter uji acak, Uji klinis terkontrol plasebo jelas diperlukan untuk mendukung Utilitas agonis reseptor vitamin D untuk pengobatan BPH.LonidamineLonidamine adalah agen novel yang merupakan inhibitor selektif heksokinase, enzim penting untuk glycolysis. Prostat telah terbukti menjadi relatif pada oraganik anaerobik Oleh karena itu, metabolisme tergantung terutama pada glikolisis. Tingginya tingkat sitrat dalam prostat berfungsi sebagai inhibitor dari siklus Krebs, yang membuat prostat menjadi lebih tergantung pada glycolysis. Oleh karena itu, inhibitor selektif glikolisis secara teoritis mungkin menunjukkan efek selektif pada metabolisme prostat dan fungsi. Lonidamine telah terbukti efektif ketika diberikan sebagai terapi kombinasi dalam beberapa tumor padat, mungkin karena beberapa tumor sangat tergantung pada metabolisme anaerob. Ditonno dan colleagues16 baru-baru ini melaporkan keamanan dan efektivitas dari lonidamine dalam penelitian open-label dari 45 laki-laki di Italia . Setelah 12 minggu pengobatan, penurunan signifikan secara statistik yang diamati dalam rata-rata volume prostat, berarti tingkat serum prostate-specific antigen, dan rata-rata skor gejala AUA, bersama dengan peningkatan bersamaan di puncak laju aliran urin rata-rata (Qmax). Sebuah fase III besar, acak, double-blind, placebo-controlled membandingkan lonidamine dengan plasebo baru-baru ini dihentikan sebelum waktunya karena toksisitas hati. Analisis sementara gagal untuk menunjukkan pengobatan tergantung perbaikan gejala. Lonidamine tidak lagi sedang dikembangkan untuk BPH. Pengalaman dengan lonidamine menggarisbawahi pentingnya acak, studi plasebo-terkontrol.Phosphodiesterase (PDE)Phosphodiesterase (PDE) inhibitor yang banyak digunakan untuk mengobati disfungsi ereksi. PDE tipe 5 (PDE-5) inhibitor mencegah kerusakan siklik guanosin monofosfat, yang meningkatkan efek oksida nitrat pada otot polos penis, Sintesis Nitric oxide berada di prostate. Nitrat oksida juga terbukti berpengaruh pada ketegangan otot polos prostat.Sebuah penelitian baru-baru ini melaporkan telah menunjukkan bahwa PDE-5 inhibitor meredakan LUTS pada pria dengan BPH. Menariknya, PDE-5 inhibitor meningkatkan LUTS tanpa meningkatkan Qmax. Mekanisme aksi PDE-5 inhibitor pada LUTS kurang dipahami. PDE-5 inhibitor dikaitkan dengan efek samping yang signifikan, termasuk pembilasan, gastroesophageal reflux, takikardia, gangguan penglihatan, dan kram otot. Tingginya biaya obat dan efek sampingnya, serta pengurangan terbatas LUTS, membuat kelas obat ini pilihan yang buruk untuk mengobati BPH.Hormon agonis GNRHHormon agonis GnRH banyak digunakan untuk pengobatan kanker prostat. Kelemahan utama agonis GnRH adalah menimbulkan testosteron gejala "flare," yang mungkin mengancam nyawa. Fenomena flare dapat dicegah dengan prapengobatan dengan antiandrogen .Tertunda onset untuk mencapai tingkat kastrasi dalam beberapa kasus dan keadaan yang bermasalah. Efek samping dari agonis GnRH termasuk hot flashes, kehilangan libido, disfungsi ereksi, osteoporosis, pengecilan otot, dan kognitif dysfunction.24 Efek samping dapat diterima bila tujuannya adalah paliatif kanker prostat metastatik.Agonis GnRH diteliti untuk BPH pada tahun 1990-an. Efek samping yang berhubungan dengan tingkat kastrasi testosteron yang dapat diterima dalam hubungan dengan manfaat klinis, yang hanya perbaikan gangguan di LUTS.Antagonis GnRH memiliki keuntungan teoritis dari agonis untuk pengobatan kanker prostat dan BPH. Antagonis reseptor langsung menghambat GnRH dan tidak terkait dengan flare testosteron atau onset tertunda penekanan testosteron. Sebuah keuntungan teoritis antagonis GnRH lebih dari pada agonis untuk pengobatan BPH adalah kemampuan untuk penurunan titrasi testosteron. Bisa dibayangkan bahwa tingkat penurunan testosteron dapat mencapai manfaat terapeutik pada tingkat prostat sambil menghindari efek samping yang khas terkait dengan tingkat kastrasi testosteron. Upaya awal untuk mengembangkan antagonis GnRH dibatasi oleh terjadinya reaksi anafilaksis histamin.Abarelix adalah antagonis GnRH pertama yang disetujui untuk pengobatan lanjutan kanker prostat cancer. Abarelix membawa peringatan kotak hitam untuk reaksi anafilaksis. Obat ini tidak dapat diadministrasikan kecuali pasien menandatangani formulir persetujuan khusus dan peralatan resusitasi tersedia di kantor pengaturan. Hal ini tidak mengherankan bahwa abarelix jarang digunakan dalam pengobatan kanker prostat. Abarelix ditarik dari pasar AS karena penjualan terbatas.Cetrorelix adalah satu-satunya antagonis GnRH yang telah dipelajari secara ekstensif pada pria dengan BPH. Cetrorelix adalah analog GnRH decapeptide dengan substitusi asam amino pada posisi 1, 2, 3, 6, dan 10.Rumusan segera-release dari cetrorelix asetat (Cetrotide ; Serono, Rockland, MA) telah disetujui untuk fertilisasi in vitro di lebih dari 80 negara, termasuk negara-negara Eropa, Amerika Serikat, dan Jepang. Cetrotide telah dipasarkan sejak tahun 1999.Cetrorelix asetat adalah perumusan pertama dari obat dipelajari pada pria dengan BPH. Keterbatasan cetrorelix asetat adalah waktu paruh yang pendek. Sehingga membutuhkan pengulangan subkutan (SC) suntikan dan volume injeksi besar.Gonzalez-Barcena dan colleagues melaporkan penelitian open-label 11 orang menerima 0,5 mg SC cetrorelix asetat dua kali sehari selama 28 hari. Penurunan signifikan dalam rata-rata volume prostat, LUTS, dan rata-rata Qmax diamati. Hasil klinis yang terpelihara dengan baik melampaui fase pengobatan aktif 1 bulan. Hasil yang sama diperoleh dalam open-label kedua study.Lepor dan colleagues melaporkan multicenter pertama, acak, percobaan klinis terkontrol plasebo mengevaluasi keamanan dan kemanjuran cetrorelix asetat pada pria dengan gejala BPH. Penelitian ini bukti-of-konsep itu tidak cukup bertenaga untuk menunjukkan hasil yang signifikan secara statistik. Setelah 7 hari placebo lead-in, semua subjek menerima pengobatan SC harian selama 28 hari berikutnya. Kelompok pemuatan dosis (CL) menerima 10 mg sehari pada hari 1 sampai 5 dan 1 mg sehari pada hari 6 sampai 28. Kelompok dosis lainnya (C) menerima 1 mg pada hari 1 sampai 28. Kelompok plasebo menerima suntikan harian garam. Pada hari ke-28, 32%, 52%, dan 54% laki-laki mencapai setidaknya penurunan 30% dalam skor gejala dalam plasebo, C, dan kelompok CL, masing-masing. Median peningkatan Qmax di plasebo, C, dan kelompok CL adalah 1,0 mL / s, 3 mL / s, dan 3 mL / s, masing-masing. Volume prostat rata-rata mengalami penurunan sebesar 2,6 cm3, 6,2 cm3, dan 7,1 cm3 di plasebo, C, dan kelompok CL, masing-masing. Ukuran hasil juga dievaluasi 56 hari setelah penghentian pengobatan aktif. Efektivitas cetrorelix asetat adalah tahan lama. Subyek dalam kelompok C tidak mengembangkan efek samping yang khas terkait dengan tingkat kastrasi testosteron.DeBruyne dan colleagues baru ini dipresentasikan hasil multicenter, acak, double-blind, placebo-controlled dari cetrorelix pamoat pada pria dengan BPH. Semakin lama paruh formulasi pamoat memungkinkan untuk rejimen dosis lebih nyaman. Sebanyak 250 orang secara acak pada beberapa penelitian di Eropa. Setelah 1 bulan plasebo single-blind lead-in , subyek menerima plasebo (P) atau obat aktif (cet) pada hari 1, 14, dan 28 sesuai dengan rejimen dosis berikut: kelompok I: P, P, P, kelompok II: cet 30 mg, 30 mg cet, P, kelompok III: cet 30 mg, 30 mg cet, cet 30 mg, kelompok IV: cet 60 mg, 30 mg cet, P, dan kelompok V: 60 mg cet, cet 60 mg, P. Semua kelompok penelitian yang mendapat pengobatan secara aktif mengalami perbaikan yang signifikan dalam mean skor gejala AUA (Gambar 1) dan rata-rata laju aliran puncak (Gambar 2) relatif terhadap plasebo pada 12 minggu.Gambar 1, 2, 3

Efek tergantung waktu cetrorelix pada tingkat testosteron ditunjukkan pada Gambar 3. Bahkan pada dosis tinggi cetrorelix, konsentrasi serum testosteron tidak menurun ke tingkat mendekati tingkat kastrasi. Kadar testosteron kembali ke nilai-nilai dasar sebesar 7 minggu. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara perlakuan aktif dan plasebo untuk fungsi ereksi sesuai dengan tanggapan terhadap Indeks Internasional Fungsi Ereksi kuesioner, menunjukkan bahwa penurunan transien kadar testosteron tidak mengubah fungsi ereksi.Dalam subkelompok laki-laki dengan pembesaran prostat pada awal (volume prostat> 42 g) penurunan signifikan dalam volume prostat tercatat antara baseline dan 4 minggu. Aeterna Zentaris (Qubec, Kanada) berencana untuk melakukan 2 percobaan terkontrol plasebo acak penting di Eropa dan Amerika Serikat untuk mendukung aplikasi obat baru untuk cetrorelix pamoat untuk pengobatan BPH. Sampai saat ini, efikasi dan tolerabilitas data untuk cetrorelix pada pria dengan BPH cukup menarik.Pengobatan Tujuan utama untuk pria dengan BPH adalah untuk meringankan LUTS dan mencegah perkembangan ke AUR. Patofisiologi LUTS masih sedikit dimengerti. Ada semakin banyak bukti bahwa faktor lain selain obstruksi kandung kemih (BOO) dan tingkat pembesaran prostat jinak (BPE) yang bertanggung jawab dalam terjadinya LUTS. Ada juga bukti peningkatan -blocker dan 5-ARIS meredakan LUTS oleh mekanisme selain relaksasi otot polos prostat dan menurunkan reduksi volume prostat. Oleh karena itu, tidak jelas bagaimana merancang obat yang maksimal efektif dalam menghilangkan LUTS. Risiko mengembangkan AUR secara langsung berkaitan dengan prostat volume. Oleh karena itu, obat-obatan yang dapat mengurangi volume prostat telah terbukti menunjukkan efek terbesar dalam mencegah perkembangan ke AUR.Pengalaman klinis yang luas dengan cetrorelix pada pria dengan BPH telah menunjukkan bahwa obat ini dikaitkan dengan peningkatan gejala tergantung dosis dan pengurangan volume prostat. Atas dasar pemahaman kita tentang patofisiologi LUTS, tidak mungkin bahwa pengurangan volume prostat dimediasi oleh cetrorelix secara langsung bertanggung jawab untuk perbaikan gejala. Pengurangan Volume prostat sebanding dengan yang dicapai dengan 5-ARIS, menunjukkan bahwa cetrorelix mungkin memiliki efek jangka panjang yang menguntungkan untuk mencegah perkembangan ke AUR.Cetrorelix menimbulkan banyak efek pada berbagai hormon dan faktor pertumbuhan yang dapat memediasi penurunan volume prostat. Cetrorelix secara cepat menekan GnRH dan tergantung dosis, yang menurunkan hormon luteinizing dan follicle-stimulating hormone, yang mengakibatkan penurunan segera testosteron dan dihidrotestosteron yang dimetabolisme produk dan estradiol. Fakta bahwa tingkat menengah penekanan testosteron dapat mencapai prostat pengurangan volume tanpa menyebabkan hot flashes, disfungsi ereksi, dan efek samping lain yang berhubungan dengan tingkat kastrasi, testosteron menunjukkan bahwa ada ambang batas androgen berbeda mediasi peristiwa ini.Penjelasan lain yang mungkin adalah bahwa cetrorelix menengahi pengurangan volume prostat melalui dampaknya pada hormon lainnya dan faktor pertumbuhan. Cetrorelix mengurangi kadar estrogen sebagai akibat langsung dari penurunan testosteron. Estrogen memiliki efek langsung pada proliferasi struma. Menurunkan estrogen mungkin tidak hanya mencegah pertumbuhan lebih lanjut dari prostat, tetapi juga dapat mempromosikan regresi didirikan BPH.Faktor pertumbuhan juga mungkin memainkan peran penting dalam mediasi proliferasi prostat jinak dan ganas. Cetrorelix juga telah terbukti mengurangi jumlah faktor pertumbuhan epidermal receptors dan insulin-like growth factor-II39 pada kanker prostat. Cetrorelix dapat memediasi reduksi volume prostat diamati dengan mengubah tingkat faktor pertumbuhan dan reseptor mereka. Prostat telah terbukti memiliki luteinizing hormone-releasing hormone receptors. Efek multifaktorial cetrorelix pada berbagai hormon dan faktor pertumbuhan dapat menjelaskan hasil klinis tahan lama meskipun normalisasi kadar testosteron.Mekanisme untuk perbaikan cetrorelix-dimediasi dalam LUTS sulit untuk menjelaskan karena pemahaman kita tentang patofisiologi LUTS pada pria penuaan sedikit dimengerti. Fakta bahwa pembedahan resecting atau enucleating adenoma hiperplastik secara dramatis meningkatkan LUTS menyiratkan bahwa prostat terutama bertanggung jawab untuk pengembangan dan pemeliharaan LUTS pada pria penuaan. Faktor prostat spesifik mediasi LUTS telah sulit dipahami. Mekanisme aksi cetrorelix di BPH dapat dimediasi melalui efek langsung dan tidak langsung diakui pada prostat. Mengelusidasi mekanisme untuk perbaikan cetrorelix-dimediasi dalam LUTS kemungkinan akan memberikan kontribusi untuk mengungkap patofisiologi LUTS pada pria.

Point penting Alpha-blocker dan inhibitor reduktase 5- adalah 2 golongan obat saat ini disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk pengobatan gejala benign prostatic hyperplasia.

Tingkat perbaikan gejala saluran kemih bawah diamati dalam respon terhadap terapi kombinasi (-blocker ditambah reduktase inhibitor 5-) tidak pendekatan yang dicapai dengan prostatektomi.

Hormone antagonis GnRH cetrorelix dikaitkan dengan perbaikan gejala tergantung dosis, saluran kemih bawah dan pengurangan volume prostat, dengan efek samping yang minimal.