Quetiapine versus Haloperidol dalam Pengobatan Kejiwaan: sebuah percobaan terkontrol, double-blind, acak

Latar Belakang sebuah obat khas antipsikotik mungkin memiliki kecenderungan rendah untuk menyebabkan efek samping exrapyramidal pada pasien gila. Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan kemanjuran dan penerimaan antara quetiapine dan haloperidol dalam mengendalikan perilaku kegilaan.Metode: Pengujian terkendali 7-hari, double-blind, acak dilakukan dari bulan Juni 2009 hingga April 2011 dalam pengobatan pasien yang sakit gila. Pengukuran digunakan untuk penaksiran harian menyertakan Skala Penilaian Kegilaan 98-double-blind (DRS-R-98) dan total waktu tidur. Peningkatan-Kesan Klinis Global (CGI-1) dan Perubahan (Sembilan-hal) penerapan Skala Simpson-Angus harian. Hasil primer adalah angka keparahan DRS-R-98. Data dianalisa pada basis niat-untuk-merawat.Hasil: Lima puluh dua subjek (35 pria dan 17 wanita) diacak untuk mendapatkan masing-masing quetiapine 25-100 mg/hari dan haloperidol 67.6 (9.7) dan 0.8 (0.3) mg/hari. Selama masa pengujian, angka mean (standar deviasi) dari keparahan DRS-R-98 tidak berbeda secara signifikan antara kelompok quetiapine dan haloperidol (-22.9[6.9] versus -21.7[6.7]; P=0.59). Angka subskala DRS-R-98 nonkognitif dan kognitif tidak berbeda secara signifikan. Pada titik akhir, tingkat respond an remisi, total waktu tidur, dan angka Modifikasi Simpson-Angus (Sembilan-hal) juga tidak berbeda secara signifikan diantara kelompok. Hypersomnia umum pada pasien perawatan-quetiapine (33.3%), tapi tidak lebih tinggi secara signifikan dibanding pada kelompok perawatan-haloperidol(21.4%).Batasan: Pasien dikeluarkan jika mereka tidak dapat meminum obat secara oral, dan ukuran samplenya kecil.Kesimpulan: Dosis-rendah quatiapine dan haloperidol sama efektifnya dan aman untuk mendendalikan gejala kegilaan.Angka pendaftaran pengujian klinis: clinicaltrial.gov NCT00954603Kata kunci: kegilaan, quetiapine, haloperidol, gejala extrapyramidal

Latar BelakangKejiwaan adalah masalah yang menjadi perhatian di rumah sakit pada umumnya. Tergantung pada definisi, penggunaan pengukuran, dan populasi, kelaziman kegilaan adalah antara (14.0% - 25.9%), seperti jatuh secara tidak sengaja, peningkatan waktu melek, dan juga peningkatan kematian. Perilaku kegilaan (termasuk pergolakkan, delusi, halusinasi, dan gangguan daur tidur-bangun) mengajukan masalah utama dalam mengendalikan kondisi ini dan biasanya membutuhkan pharmacotheraphy.Beberapa baris bukti menganjurkan bahwa kegilaan dapat dihasilkan dari ketidaknormalan neurotransmitter, termasuk disregulasi dopamine dan serotonin. Bersama dengan pengobatan khusus untuk menggarisbawahi penyakit, pengobatan antipsikotik umumdigunakan untuk mengendalikan gejala kegilaan. Oleh karena masa usia-pendek, efek rendah anticholinergic, dan sedikit pemberian obat penenang, haloperidol adalah pilihan pengobatan untuk kegilaan. Namun, pembatasan utama, disebabkan oleh kurangnya pengujian acak, pengendalian-placebo, kemanjurannya pada gejala kegilaan mungkin tidak sepenuhnya mendukung. Pengobatan antipsikotik tidak khas lain adalah, oleh karenanya, dianggap sebagai pilihan alternatif untuk kondisi medis ini.Quetiapine adalah pengobatan antipsikotis efektif yang tidak khas untuk schizophrenia, gangguan bipolar, dan gangguan depresi utama. Laporan baru-baru ini menganjurkan keamanan dan kemanjurannya untuk gejala kegilaan. Beberapa baris bukti menganjurkan bahwa antipsikotis tidak khas efektif dan aman untuk gangguan perilaku yang berhubungan dengan kegilaan. Walau penemuan pengujian double-blind, acak, placebo-terkendali dari quetiapine menganjurkan kemanjurannya pada aspek nonkognitif dari kegilaan, terdapat perbandingan langsung antara quetiapine dan haloperidol, standar emas untuk pengobatan perilaku kegilaan. Kita, untuk itu, menawarkan untuk menjalankan pengujian acak-terkendali untuk membandingkan kemanjuran dan keamanan quetiapine dan haloperidol untuk gejala kegilaan. Dalam penelitian ini, kami membuat hipotesa bahwa quetiapine seefektif haloperidol tapi lebih memiliki toleransi pada pasien rawat kegilaan di rumah sakit umum.

MetodeDesain dan Pengaturan PenelitianPenelitian ini disetujui dan diawasi oleh Komite Kelayakan Fakultas Kedokteran, Universitas Ching Mai. Sebelum mengikuti penelitian, gelar relatif pertama atau pendamping resmi memberikan informasi persetujuan tertulis setelah detail penelitian telah dijelaskan secara lengkap. Setelah remisi kegilaan, proses yang sama diulangi untuk memperoleh informasi persetujuan tertulis secara langsung dari tiap peserta. Protocol penelitian didaftarkan di ClinicalTrials.gov dengan pengenalnya: NCT00954603.Penelitian pengujian terkontrol 7 hari prospective, double-blind, dosis fleksibel, acak dilaksanakan dari bulan Juni 2009 hingga April 2011 di Rumah Sakit Universitas Chiang Mai, pengaturan perawatan tertier di utara Thailand.

Kriteria SeleksiSemua rawat inap yang dianggap memiliki kegilaan dan membutuhkan jasa penghubung-konsultasi dari departemen psikiater di evaluasi. Pasien pria dan wanita disertakan jika mereka berusia 18-75 tahun, dan memenuhi kriteria diagnostic untuk kegilaan seperti yang digambarkan oleh edisi keempat Pedoman Diagnostik dan Statistik dari Gangguan Mental (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders atau DSM-IV-TR). Karena Metode Penilaian Confusion (CAM) adalah penilaian dengan sensitivitas tinggi (91%-97%) dan kekhususan (85%-94%) untuk pendeteksian kegilaan, ini digunakan untuk memastikan diagnosis. Kriteria pengecualian zat-penyebab kegilaan (misalnya, penarikan-kegilaan alcohol), alergi yang dikenali atau ketidaktoleran pada quetiapine dan haloperidol, kehamilan atau menyusui, berada pada pengobatan antipsikotis, dan kegagalan ginjal atau hati. Penghentian kriteria termasuk penarikan persetujuan, alasan keamanan/kemanjuran yang diputuskan oleh psikiater primer, perpindahan ke rumah sakit lain, tidak mampu atau diijinkan untuk mengambil pengobatan oral, keluar dari rumah sakit, dan menerima pengobatan antipsikotis lain. Tidak ada pasien atau keluarganya yang menerima keuntungan financial dari keikutsertaannya.

Obat penelitianDengan menggunakan sistem acak komputer, peserta secara acak ditugaskan dalam cara 1 : 1 pada satu dari dua kelompok (quetiapine atau haloperidol). Kode acak disimpan dalam amplop bersegel dan dibuka setelah akhir proses penyaringan. Pasien, dokter, staf perawat, peneliti, dan penilai yang buta akan tugas pengobatan. Obat penelitian, baik sebuah tablet 25 mg quetiapine atau 0.5 mg haloperidol, sepenuhnya diisi dan disembunyikan dalam kapsul yang serupa.Kita berikan dosis fleksibel oral dari quetiapine (25-100 mg/hari) atau haloperidol (0.5-2.0 mg/hari) sebelum tidur dan sesuai dengan kebutuhan. Kita menyesuaikan dosis berdasarkan keamanan klinis, kantuk, dan ketenangan yang diukur dengan DRS-R-98. Untuk semua peserta, kita memulai penelitian pengobatan dengan memberikan satu kapsul oral saat tidur dan memberikan satu lagi kapsul tiap 2-3 jam untuk pergolakkan. Dosis maksimumnya adalah empat kapsul per 24 jam. Pengobatan psikotropik lain, termasuk benzodiazepine, dilarang.

Pengukuran hasilPengukuran yang digunakan untuk penaksiran harian adalah Skala Penilaian Kegilaan 98-double-blind (DRS-R-98). Angka subskala DRS-R-98 nonkognitif (butir 1-8) dan kognitif (butir 9-13) juga dihitung. Tingkat respon dan remisi didefinisikan sebagai pengurangan keparahan DRS-R-98 dari angka 12 atau kurang tanpa kambuh. Total waktu tidur per hari direkam perhari. Peningkatan-Kesan Klinis Global (CGI-1) dan skala Perubahan Simpson-Angus (Sembilan-hal) (MSAS) diterapkan perhari. Hasil primer adalah angka keparahan DRS-R-98. Hasil sekunder memasukkan angka subskala DRS-R-98 nonkognitif dan kognitif, tingkat respon, total waktu tidur, dan angka CGI-I. Pada kesimpulan penelitian, efek samping extrapyramidal dinilai dengan menggunakan MSAS. MSAS adalah skala 5-titik daro Sembilan hal (penjatuhan lengan, goncangan bahu, kekakuan siku, kekakuan pergelangan tangan, kaki yang tergantung, jatuhnya kepala, ketukan glabellar, getaran, dan pengeluaran air liur). Skornya adalah: 0 = normal; 1 = sedikit; 2 = sedang; 3 = jelas; 4 = ekstrem; dan 9 = tidak dapat dinilai. Nilai maksimum adalah 81. Untuk keamanan pasien, stabilitas kecepatan dikecualikan dari sepuluh-hal skala Simpson-Angus. Pasien juga dinilai untuk kemungkinan kejadian merugikan (termasuk perubahan penyakit yang terjadi bersamaan atau penyakit baru) baik diamati oleh peneliti, keluarga, staf klinis, atau laporan-sendiri.Peneliti (BM) menerapkan semua pengukuran dan mengumpulkan data yang relevan, termasuk waktu tidur harian dan berturut-turut selama tujuh hari pada waktu malam (17.00 22.00)

Jaminan lainnyaBerdasarkan pembedahan penyaringan ingatan dari IWATCHDEATH atau SAYAMENONTONKEMATIAN, tiap peserta menerima pemeriksaan klinis dan pathological untuk mengetahui kemungkinan penyebab kegilaan: I = infeksi; W = penarikan; A = metabolis akut; T = racun/obat-obatan; C = patologi sistem syaraf pusat (CNS); H = hipoksia; D = kekurangan; E = kelenjar endokrin; A = vascular akut; T = trauma; H = logam berat; dan penyebab lain. Pendekatan ini didiskusikan dengan dokter primer dan staf klinis untuk menyediakan manajemen medis yang dibutuhkan untuk menggarisbawahi penyakit kegilaan. Dokter primer bertanggungjawab untuk mengevaluasi keamanan klinis, pengujian laboratorium, tanda vital, elektrodiagram, dan penemuan pemeriksaan fisik. Tiap peserta menerima manipulasi lingkungan yang sesuai untuk kegilaan, termasuk pengendalian suara, intensitas cahaya, penghiburan, dan modifikasi stimulus.

Analisis StatistikPerhitungan ukuran sampel dilakukan untuk mengetahui 80% kekuatan dalam mendemonstrasikan perubahan signifikan dalam kemanjuran antara quetiapine dan haloperidol. Untuk 95% kekuatan dan 0.05 interval keyakinan (CI), sebuah sampel dari 34 per kelompok pengobatan diperlukan untuk mendeteksi sebuah perbedaan mean (standar deviasi [SD]) dari 5 (5.6) poin dinilai dengan menggunakan Skala Penilaian Kegilaan 98-double-blind. Untuk itu kita berencana mengacak sampel dari 35 per kelompok.Perbedaan kemanjuran antara kelompok dianalisa pada basis niat-untuk-mengobati dengan menyertakan data yang diperoleh dari semua pasien acak yang menerima sedikitnya satu dosis pengobatan dan menjalani sedikitnya satu penilaian acak. Analisis keamanan menyertakan semua subjek yang menerima sedikitnya satu dosis dari pengobatan penelitian.Kita membandingkan data demografis dan karakteristik klinis dengan menggunakan pengujian chi-square atau pengujian Fishers exact test untuk variable kategori, dan pengujian Mann-Whitney U atau Student t-test untuk variable ordinal dan interval, berturutan.angka keparahan DRS-R-98, angka subskala nonkognitif dan kognitif, peningkatan-kesan global klinis, dan total waktu tidur, dinilai setiap hari , dianalisa dengan menggunakan model campuran untuk pengukuran berulang (MMRM), pilihan valid metodologi statistic untuk analisis primer. Semua efek pengobatan dianalisa untuk dinilai kelompok perbedaan pada tiap titik waktu. Jumlah pengobatan perhasi, sebagai parameter pengendali, ditambahkan ke model. Sebuah gabungan dianggap secara statistic signifikan jika nilai-P dibawah 0.05. semua nilai-P yang dilaporkan memiliki dua-sisi. Tidak ada perbaikan yang dilakukan untuk banyak perbandingan. Antara perbedaan kelompok pada skor MSAS yang diperoleh pada akhir penelitian dianalisa dengan menggunakan pengujian Mann-Whitney U. semua analisa dilakukan dengan menggunakan STATA, versi 11.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).

HasilAntara bulan Juni 2009 dan April 2011, 408 pasien disaring untuk merekrut 52 pasien untuk penelitian ini. Alasan pengecualian adalah, penarikan kegilaan alcohol; menerima pengobatan antipsikotis sebelum konsultasi; pasien berusia 75 tahun; dilarang oleh dokter primer; kegagalan ginjal atau jantung; ketidakmampuan untuk berkomunikasi dengan pasien; kegilaan hypoactive; ketidakmampuan untuk mendapatkan persetujuan; kejang; dan pelarangan pengobatan oral. Gambar 1 menunjukkan alur penelitian. Karakteristik demografik dan klinis diperoleh tidak berbeda secara signifikan antar kelompok (Tabel 1).Usia mean (SD) adalah 56.8 (11.8) tahun (range 30-75). Empat belas pasien (26.9%) melebihi usia 65. Sekitar dua per tiga adalah pria. Lebih dari setengah dari pasien memiliki usia pendidikan kurang dari 6 tahun. Penyakit fisik beragam, seperti kanker dengan emphysema thoratic, aortic aneurysm dengan komplikasi, necrotizing fasciitis dengan komplikasi, atau subdural hematoma dengan komplikasi. Banyak peserta memiliki sejumlah comorbidities medis, utamanya kanker dengan komplikasi (38.5%), jaringan lunak dan cidera tulang dengan komplikasi (36.5%), penyakit cardiovascular dengan komplikasi (13.5%) dan infeksi parah (11.5%). Kebanyakan pasien memiliki setidaknya lima hingga enam kemungkinan penyebab kegilaan. Jumlah kemungkinan penyebab kegilaan tidak berbeda secara signifikan antar kelompok. Penyebab umum dari kegilaan adalah infeksi (misalnya, sepsis, emphysema thoracic, infeksi opportunistic pada virus immunodeficiency manusia. Dua puluh empat dan 28 peserta secara acak menerima quetiapine dan haloperidol, berturutan. Tigabelas pasien pengobatan quetiapine dan 22 haloperidol menyelesaikan penelitian (Gambar 1). Dari hari 1-7, dosis harian mean (SD) dari quetiapine dan haloperidol adalah 67.6 (9.7) mg/hari dan 0.8 (0.3) mg/hari, berturutan. Penyesuaian dosis akumulatif chloropromazine setara untuk kelompok quetiapine dan haloperidol yaitu 226.8 (67.6) mg dan 286.9 (115.6) mg, berturutan (P = 0.09).

Kemanjuran quetiapine dan haloperidolAngka keparahan mean (SD) DRS-R-98 29.4 (4.5) dan Keparahan-Impresi Global Klinis (CGI-S) 6.1 (0.8) menyarankan bahwa peserta memiliki kegilaan parah. Berdasarkan efek penyesuaian campuran model linear regresi, penurunan angka mean (SD) keparahan DRS-R-98 selama pengujian 7 hari adalah -22.9 (6.9) untuk kelompok quetiapine dan -21.7 (6.7) untuk kelompok haloperidol (P = 0.59) (Tabel 2 dan Gambar 2).Sebagai tambahan, penurunan angka subskala DRS-R-98 nonkognitif dan kognitif juga tidak berbeda secara signifikan antar kelompok [quetiapine versus haloperidol: -16.9 (5.5) versus -15.8 (4.7); P = 0.54 dan -6.0 (3.2) versus -5.8 (3.6); P = 0.89, berturutan] (Tabel 2, Gambar 3 dan 4).Pada titik akhir, skor mean (SD) dari CGI-I juga tidak berbeda secara signifikan antar kelompok (P = 0.96) (Tabel 2).

Total waktu tidurSelama masa percobaan, total waktu tidur (jam) meningkat untuk mean (SD) yaitu 6.5 (3.0) untuk kelompok quetiapine dan 6.1 (3.4) untuk kelompok haloperidol (P = 0.74) (Tabel 2 dan Gambar 4).

Tingkat PerbaikanPada akhir penelitian, tingkat respon didefiniskan seperti diatas untuk quetiapine (79.2%) dan haloperidol (78.6%) tidak berbeda secara signifikan (P = 0.97). tingkat remisi didefinisikan diatas juga tidak berbeda secara signifikan antar kelompok (75.0% untuk quetiapine dan 67.9% untuk haloperidol; P = 0.96), waktu respon mean (SD) untuk quetiapine dan haloperidol yaitu 1.7 (0.1) hari dan 1.9 (1.6) hari, berturutan (P = 0.51). Waktu untuk respon pertama dari kegilaan tidak berbeda secara signifikan antar kelompok dengan rasio bahaya (HR) 1.18 (95% CI; 0.62-2.25, P = 0.61) (Gambar 6). Waktu mean (SD) untuk remisi untuk kelompok quetiapine dan haloperidol yaitu 2.6 (1.9) hari dan 1.8 (1.5) hari, berturutan (P = 0.14). waktu untuk remisi pertama kegilaan tidak berbeda secara signifikan antar kelompok dengan HR 1.15 (95% CI; 0.6-2.19, P = 0.68) (Gambar 7).

ToleransiPada akhir penelitian, mean (SD) dari skor MSAS adalah 0.3 (0.7) untuk kelompok quetiapine dan 0.3 (1.1) untuk haloperidol (P = 0.51. Selama masa pengujian, dua pasien dengan penyakit yang ganas (satu di kelompok haloperidol dan satu lagi di kelompok quetiapine) meninggal. Penyebab kematian adalah penyakit ganas dengan sepsis, yang tidak digolongkan pada pengujian pengobatan. Tabel 3 menunjukkan kejadian merugikan yang dilaporkan oleh pasien dan/atau sumber tambahan.

Penarikan dari penelitianTingkat penarikan disebabkan oleh semua alasan selama keseluruhan penelitian yaitu 32.7% (Gambar 1). Alasan termasuk keluar dengan persetujuan (dua pasien quetiapine dan tiga pasien haloperidol) dan keluar melawan saran (dua pasien quetiapine). Dua pasien pengobatan quetiapine dan satu pasien pengobatan haloperidol mundur karena reaksi obat merugikan (satu ruam dan satu serangan di kelompok quetiapine dan satu penghalangan atrioventricular pada kelompok haloperidol). Dari kelompok quetiapine, dua pasien membutuhkan pra operasi nol melalui mulut, dan satu pasien menerima suntikan haloperidol dari dokter primer yang diperintah (Gambar 1).

PembahasanUntuk pengetahuan kita, ini adalah pengendalian pengujian pertemuan pertama, double-blind, acak dari kemanjuran dan keamanan antara quetiapine dan haloperidol dalam mengendalikan gejala kegilaan yang disebabkan oleh beberapa etiologi. Penemuan baru-baru ini muncul untuk mendukung kemanjuran dari quetiapine dan haloperidol untuk menurunkan perilaku gila. Waktu untuk respon dan remisi juga sebanding antar kelompok. Dibandingkan dengan dosis-rendah haloperidol, kami tidak menemukan efek samping extrapyramidal dari quetiapine yang terdapat pada pasien schizophrenia dan bipolar memberikan manfaat apapun bagi individu dengan kegilaan. Walau hypersomnia lebih umum pada pasien pengobatan quetiapine, waktu total tidur tidak berbeda diantara kelompok pengobatan.Hasil dari penelitian ini konsisten dengan penemuan sebelumnya. Untuk keparahan kegilaan, penelitian kami menemukan pola yang sama dari efek DRS-R-98 seperti pada penelitian lain. Waktu untuk respon dan remisi dari kegilaan sama pada kedua obat aktif dan lebih pendek dibanding dengan penelitian sebelumnya. Ini dikarenakan kualitas yang tinggi dari kontak frekuensi klinis dan penelitian. Kebanyakan penelitian menunjukkan waktu resolusi (mean [SD] dari quetiapine pada range 4.8-7.4 hari. Waktu rata-rata dan remisi oada kelompok quetiapine pada penelitian ini yaitu 1.7 (0.1) hari dan 2.6 (1.9) hari, berturutan. Perbedaan dari penemuan tersebut dapat berhasil dari dosis rendah quetiapine. Karena quetiapine memiliki efek anticholinergic sedang, pada dosis tinggi ini akan menyebabkan penundaan peningkatan.Pada penelitian ini, dosis rata-rata dari antipsikotis pada manajemen kegilaan secara relatif renda dibanding dengan yang diterapkan pada penelitian sebelumnya. Beberapa penelitian menunjukkan bahwadosis optimal dari haloperidol dan quetiapine untuk pasien gila mungkin berada pada jangkauan 0.25-10.0 mg/hari dan 44.9-127.1 mg/hari, berturutan. Namun, penelitian baru lainnya mengindikasikan bahwa dosis rendah quetiapine (25.0-40.0 mg/hari), serupa dengan penelitian ini, efektif untuk pengobatan kegilaan. Ukuran tubuh pasien asia mungkin adalah alasan untuk penggunaan dosis-rendah quetiapine dan haloperidol pada penelitian ini.Gejala extrapyramidal terkait dengan pengobatan antipsikotis, terutama haloperidol, telah menjadi perhatian utama bagi pharmacotherapy kegilaan. Dosis harian 5-15 mg haloperidol dapat menyebabkan gejala extrapyramidal pada 19%-29% pasien yang mengalami kegilaan, yang mana lebih besar dibanding kejadian pada mereka yang memakai antipsikotis tidak khas. Kejadian gejala extrapyramidal yang rendah pada penelitian ini mungkin dikarenakan penggunaan haloperidol pada dosis yang rendah. Dalam temuan kami, kejadian merugikan lain juga sebanding. Karena gejala kegilaan memiliki perwujudan umum dengan efek samping yang berhubungan dengan pengobatan antipsikotis, mungkin akan sulit untuk mengenali apakah gejala ini merupakan efek samping dari pengobatan antipsikotis.Sampel terutama dari subjek orang dewasa (