Dr Johanne SILVAINPr Jean-Philippe COLLETPr Gilles MONTALESCOT

GH Pitié-Salpêtrière

Institut de Cardiologie - INSERM 937 Pharmacogénétique - INSERM 621

Diabétique et anti-agrégant plaquettaire Diabetes and antiplatelet therapy

1.1. Quand prescrire un antiagrégant ?Quand prescrire un antiagrégant ?

2.2. Lequel choisir ? Lequel choisir ?

En prévention primaire ? En prévention secondaire ?

Aspirine Clopidogrel (PLAVIX ou générique) Inhibiteur de la GpIIbIIIa (abciximab …)Cilostazol Prasugrel (EFIENT) Ticagrelor (en attente d’AMM)

Le diabetique est-il si différent qu’il mérite un traitement antithrombotique spécial?

DYSFONCTION ENDOTHELIALE↑ molécules d’adhesion (VCAM)↑ Stress OxydatifAltération vasodilatationAltération génération endothelium

Etat prothrombotique

Altération coagulation:↑ fibrinogene↑vWF↑ Thrombine↑ FVII et VIII↓AT-III

Baisse fibrinolyse↑ PAI-1↓t-PA

« Thrombopathie du diabétique »

Altération homéostasie Ca et Mg++Augmentation métabolisme Acide ArachidoniqueAugmentation synthèse TXA2Diminution production prostacyclineDiminution production NO

Diminution production antioxydant

↑ expression des molécules d’adhésion -P selectine -Gp Ib (vWf) -Gp IIbIIIa (Fibrinogène)

Fonction plaquettaire ↑ Adhésion ↑ Agrégation ↑ Activation

Up-regulation du récepteur plaquettaire P2Y12 = Cible majeures des antiagrégants

PREVENTION PRIMAIREAspirine ?

Anti-Thrombotic Trialist Lancet 2009

Métaanalyse étude randomisées

n=95 000

IDM RRR -23% *

DC+ IDM RRR -18% *

DC+ IDM + Stroke RRR -12% *

BHS (88), PHS(88), TPT(98) HOT(98), PPP(01), WHS(05)

De Berardis BMJ 2009

Métaanalyse étude randomisées chez le DT2

n=10 117

RRR 10% p=NS

RRR 10% p=NS

RRR 23% p=NS

RRR 10% p=NS

RRR 3% p=NS

RRR 20% p=NS

Bénéfice de l’ASA en prévention IR ?

De Berardis BMJ 2009

IDM = RRR de 14% p=NS +++ pour les hommes = RRR d’IDM de 43% **

AVC = RRR de 17% p=NS pour les femmes RRR de 25% p=NS

Mortalité CV = RRR de 6 % p=NS

Mortalité = RRR de 7 % p=NS

RRR de 10% *

Le diabetique répond il différemment à l’aspirine ?

37

17

23

1316 16

0

10

20

30

40

50

60

Diabetic Non-Diabetic

Res

ista

nce

(%)

81mg ASA162mg ASA325mg ASA

*p0.05 for within group comparison+p0.05 for between group comparison

Urinary Thromboxane

* +

37

17

23

1316 16

0

10

20

30

40

50

60

Diabetic Non-Diabetic

Res

ista

nce

(%)

81mg ASA162mg ASA325mg ASA

*p0.05 for within group comparison+p0.05 for between group comparison

Urinary Thromboxane

* +

Stable CAD outpatients (n=120) successive doses / randomized / double blindedASpirin-Induced Platelet EffeCT (ASPECT)

Influence du Diabète sur la réponse à l’Aspirine

Gurbel PA. Diabetes. 2007 Dec;56(12):3014-9.

+ de résistant à l’aspirine

Augmenter les doses d’aspirine chez le diabétique

Aspirine faible dose et diabète

50

40

30

20

10

0.0

Residual aggregation ≥20% with 0.5mh/mL AA

Inci

denc

e of

HPR

(%

)

H2

P=0.002

H24100 mg

H2475mg

Drouet el al. ESC 2008

Passer à 2 prises par jour chez le diabétique/IMC>30

Diabète type 1 ou 2 âge> 40 ans

Aspirine 100mg Placebo

Omega-3 Placebo Omega-3 Placebo

Critères primaires: = événements cardiovasculaires (IDM, AVC)

Aspirine (100mg) en prévention IR

ASCENDn=10 000

En cours ACCEPT -D

n=5 170

ASA + Simvastatine vs. Placebo DT2 asymptomatique

Dose suffisante ? 2 prises par jour ?

PREVENTION SECONDAIRE

SCA +/- angioplastie

CAPRIE CAPRIE n=19 185 Lancet 1996

Bénéfice du Clopidogrel > ASA dans l’athérothrombose (IDM / AVC / AOMI symptomatique) 36 mois 8.7%† RRR

(p=0.043)14.9%† RRR (p=0.045)

CURE

CLARITY

COMMIT

Bénéfice de la bithérapie Clopidogrel + ASA > ASA dans le SCAST- traité par ATL ou non n=12 562

NEJM 2001 20%† RRR (p<0.001)31%† RRR

(p=0.002)

n=12 562 NEJM 2005

n=45 885 Lancet 2005

Bénéfice de la bithérapie Clopidogrel + ASA > ASA dans le SCAST+ thrombolysé traité par ATL ou non 20%† RRR

(p=0.026)46%† RRR (p=0.008)

Bénéfice du Clopidogrel + ASA > ASA dans le SCAST+ 9%† RRR (p=0.002)

CHARISMAn=15 603 NEJM 2006

Bénéfice du Clopidogrel + ASA > ASA en prévention primo-secondaire 7% RRR

(p=0.2)12%† RRR (p=0.046)

GP IIb/IIIa – dans le SCAST-

Roffi M et al. Circulation. 2001;104:2767-2771

30-Day Mortality30-Day Mortality

2163687362

1677412

11576458

PURSUITPRISMPRISM-PLUSGUSTO IVPARAGON APARAGON BPooled

6.1%4.2%6.7%7.8%6.2%4.8%6.2%

5.1%1.8%3.6%5.0%4.6%4.9%4.6%

P=.33P=.07P=.17P=.022P=.51P=.93P=.007

Trial N Odds Ratio & 95% Cl Placebo IIb/IIIa

Breslow-Day: P=.50 IIb/IIIa BetterIIb/IIIa Better Placebo Better OR=0.740 0.5 1 1.5 2

In non-diabetics:3.0 vs 3.0%, p=0.99

In diabetics with PCI:4.0 vs 1.2%, p=0.002

MetaanalysisMetaanalysis

Montalescot et al. N Engl J Med 2002

Death, re-MI, revascularization at 30 days

GP IIb/IIIa – dans le SCAST+

ADMIRAL TrialADMIRAL Trial

8,3% 8,6%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

Abciximab Placebo

Primary Composite EP @ 12mp=0.91

Presented at AHA Scientific Sessions 2004

Bénéfice des GpIIbIIIa dans l’ATL élective ?Bénéfice des GpIIbIIIa dans l’ATL élective ?%

12,0%14,3%

0%

4%

8%

12%

16%

Abciximab Placebo

Insulin-dependent Diabetes Subgroup Primary Composite Endpoint at 12 months

p=0.66

Benefit of abciximab in elective PCI with 600mg LD clopidogrel ?

n=701ISAR-SWEET TrialISAR-SWEET Trial

PREVENTION PRIMO- SECONDAIRE

CAPRIE: Bénéfice amplifié chez les diabétiques

1. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625628.

*MI, stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleeding†Number of events prevented per 1000 patients per year compared with ASA

ASA

Clopidogrel12.7%

17.7%

21.5%

11.8%15.6%

17.7%

0

5

10

15

20

25

Patients without diabetes (n=15,233)

Patients with diabetes (n=3866)

Patients treated with insulin (n=1134)

Even

t rat

e*/y

ear (

%)

9†

21†

38†

p=0.096

p=0.042

p=0.106

Patients avec de Multiple Facteurs de Risques

Minor risk factorsSBP 150 mm Hg (despite therapy)

Primary hypercholesterolemiaCurrently smoking (>15 cigarettes per day)

Male aged 65 years or female aged 70 years

Major risk factorsType 1 or 2 diabetes (treated with medications)

Diabetic nephropathy ABI <0.9

Asymptomatic carotid stenosis 70%Presence of at least one carotid plaque

Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.

• For the risk factor only population, two major or one major and two minor or three minor atherothrombotic risk factors must be present

ABI= Ankle Brachial Index

CHARISMA

*All patients received ASA 75-162 mg/day

Placebo + ASA* 5.5%

Multiple Risk Factor (N=3,284)

Clopidogrel + ASA* 6.6%

RRR: -20% [95% CI: -58.8%, 9.3%]p=0.20

Prim

ary

outc

ome

even

t rat

e (%

)0

2

4

6

8

10

Months since randomization 0 6 12 18 24 30

IDM , AVC ou AOMI symptomatique (N=12,153)

Clopidogrel +ASA*6.9%

Placebo + ASA* 7.9%

RRR: 12.5% [95% CI: 0.2%, 23.2%]p=0.046

Prim

ary

outc

ome

even

t rat

e (%

)

0

2

4

6

8

10

Months since randomization 0 6 12 18 24 30

Bhatt DL. Presented at ACC 2006.

n=2009Patients diabétiques

Topol et al . Am J Cardiol 2009;103:1359 –1363)

Effet délétère de la bithérapie

(ASA+Clopidogrel) chez les diabétiques atteint de

néphropathie

(Albuminurie )

Le problème de la réponse au clopidogrel

78%

14%

8%p=0.04

Influence du Diabète sur la réponse au clopidogrel

Angiolillo DJ et al. Diabetes 2005; 54:2430-5

Non responders (Platelet inhibition 10%)

Low responders (Platelet inhibition 10-29%)

Responders (Platelet inhibition >30%)

56%

6%

38%

DM No-DM

Acute phase of treatment Long-term phase of treatment

24 hrs post 300 mg LD

Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 298-304

0

20

40

60

80

Plat

elet

agg

rega

tion

(%)

p=0.002p<0.0001

ADP 20M ADP 6MDM No-DM DM No-DM

Marqueurs de mauvaise réponse au clopidogrel

#1 Génétique x3 #2 Diabète x2

Hochholzer et al. J Am Coll Cardiol 2010

Phase aigue (600mg LD) n=760

Est-ce que l’hyperéactivité plaquettaire et la résistance aux antiagrégants

ont un impact clinique ?

Platelet reactivity after ACS Predicts 5-Year Outcomes

Trip MD, et al. N Engl J Med. 1990;322:1549-1554.

Platelet Aggregability Status

0

10

20

30

40

50 Death

Cardiac Events

10.36.4

14.9

24.1

46.2

34.6

Patie

nts (

%)

Negative(n=94)

Intermediate(n=29)

Positive(n=26)

Avant les stents Avant les stents

P < 0.001

P < 0.001P < 0.001

Antoniucci D et al. JACC 2008.

Platelet response after PCI (DES) Predicts 6-Months Outcomes

Depuis les stents Depuis les stents

Double résistance ASA +Plavix ?

Thrombose de stent x 3.18 (1.14 to 8.83, p = 0.027) Mortalité CV x 2.94(1.16 to 7.41, p = 0.022)

Solutions pour diminuer la non réponse ?

43,3%

58,0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

75mg Clopidogrel 150mg Clopidogrel

OPTIMUS-1OPTIMUS-1

n = 20 n = 20

p <0.0001

Late ADP Induced (20 µmol/L) Platelet Aggregation

Angiolillo, et al. Circulation. 2007 Jan; 115: 708-716.

75 mg 150 mg

150 mg 75 mg

Augmentation des doses de Clopidogrel

Clopidogrel: Double vs. Standard DosePrimary Outcome and Components

Standard Double HR 95% CI P

CV Death/MI/Stroke

Overall (2N=25,087) 4.4 4.2 0.95 0.84-1.07 0.370

MI

Overall (2N=25,087) 2.2 1.9 0.86 0.73-1.03 0.097

CV Death

Overall (2N=25,087) 2.2 2.1 0.96 0.81-1.14 0.628

Stroke

Overall (2N=25,087) 0.5 0.5 0.99 0.70-1.39 0.950Bleedings TIMI Major1 0.95 1.04 1.09 0.85-1.40 0.50 CURRENT Major2 2.0 2.5 1.25 1.05-1.47 0.01 CURRENT Severe3 1.5 1.9 1.23 1.02-1.49 0.03 Fatal 0.11 0.13 1.15 0.56-2.35 0.71 ICH 0.05 0.03 0.67 0.19-2.37 0.53

RBC transfusion ≥ 2U 1.76 2.21 1.26 1.06-1.51 0.01

0.50 1.50

Overall

NSTEMI/UA STEMI

MaleFemale

Age <= 65 yrsAge > 65 yrs

Non-DiabeticPrev Diabetic

No Inhosp GPIIb/IIIaGPIIb in hosp

No Prot Pump InhibProt Pump Inhib

Non-smokerCurrent Smoker

ASA LowASA High

17232

10886 6346

13009 4223

10975 6257

13400 3831

12288 4936

7675 5557

10845 6380

8620 8612

4.5

4.25.0

4.15.8

3.07.1

4.25.6

3.96.0

3.85.7

4.93.8

4.24.8

3.9

3.64.2

3.64.6

2.76.0

3.64.9

3.54.7

3.24.2

4.62.6

4.33.5

0.805

0.419

0.702

0.836

0.465

0.408

0.045

0.024

0.50 1.50

3.7

3.64.0

3.54.6

2.95.2

3.64.1

3.15.2

3.14.8

3.93.4

3.63.8

3.0

3.12.8

3.03.0

2.24.4

2.83.6

2.54.1

2.33.3

3.52.1

3.22.7

0.248

0.148

0.418

0.567

0.894

0.613

0.050

0.191

CV Death, MI or Stroke MI or Stent Thrombosis

Clopidogrel: Double vs Standard DosePCI Cohort Subgroups

Std % Double % Std % Double %Intxn P Intxn P

Double Dose Better

Double Dose Better

Std Dose Better

Std Dose Better

2N

Le cilostazol ?(Inhibiteur des PDE3)

Withdrawal due to side effectsN=4(migraine, GI symptoms, tachycardia)

Withdrawal due to side effectsN=1(GI symptoms)

OPTIMUS-2

CilostazolN=13

Placebo N=12

20 patients

RandomizedN=25

Crossover

Placebo N=9

CilostazolN=11

Side effects not leading to withdrawal of study medication: cilostazol (N=3) and placebo (N=1)

CILOSTAZOL PLACEBO

p=0.0002

Primary Endpoint% P2Y12 reactivity Index (VASP)

0

20

40

60

80

100

20

40

60

0

100

80

T2DM patients with coronary disease on : aspirin (81 mg) + clopidogrel (75 mg)

Angiolillo, et al. Eur Heart J. 2008 Sep;29(18):2202-11.

Les nouveaux antiagrégants ?(inhibiteur du P2Y12)

Biotransformation and mode of action

P2Y12 Inhibitors

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

300mg300mg

100

600mg600mg

900mg900mg

90mg90mg

10mg10mg

60mg60mg

ISAR-CHOICE – Von Beckerhat et al .Circulation 2005 ALBION – Montalescot et al. JACC 2007

RELOAD – Collet et al. Circulation 2008

DIPSERSE 2 – Storey et al. JACC 2007PRINCIPLE TIMI-44 – Wiviot et al. Circulation 2007

Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel

TRIT

ON

CURR

ENT

CURE

180mg180mg

PLAT

O

Meilleur inhibition plaquettaire

ALBI

ON

Platelet Aggregation at 4 hours

0 30 60 90 180 270 360 450 days

5

10

15

Endp

oint

(%)

0

9.8

11.7

Ticagrelor 90mg x2

HR 0.84 (0.77–0.92) p=0.0003*

12.1

9.9Prasugrel 10mg

Clopidogrel 75mg

HR 0.81 (0.73-0.90) p=0.0004*

TRITON and PLATO

Primary endpoint = CV Death / MI / Stroke 12-15 months

Meilleur Inhibition = Meilleur efficacité

n= 13,608 n= 18,624

p=0.03* p=0.025*

K-M

esti

mat

ed ra

te

6

5

4

3

2

1

0

2.8

2.2

Safety = TIMI Major Non-CABG Bleeds

1.8

2.4

p=0.001*

2.7

3.7

450 days

360 days

360 days

+27% +25% +22%

TicagrelorClopidogrel 75

Prasugrel

TRITON PLATOCURE

Meilleur Inhibition = Plus de saignements

Diabetics in TRITON (n=3 146)Diabetics in TRITON (n=3 146)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.70P<0.001

Days

Endp

oint

(%)

CV Death / MI / Stroke

TIMI Major NonCABG Bleeds

NNT = 21

N=3146N=3146

17.0 %

12.2 %

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel

Clopidogrel 2.62.5

TRITON – Circulation 2008

Bleedings

Ischemia (death/MI/stroke)

TRITON-TIMI 38 17.0 12.2 0.70 (0.58 – 0.85)*

PLATO 16.2 14.1 0.88 (0.76 – 1.03)

CURRENT OASIS 7 5.6 4.9 0.87 (0.66 – 1.15)(PCI Cohort)

Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Circulation. 2010. In press.

Efficacité des nouvelles approches pour améliorer le pronostic du SCA du diabétique

Study % of Events Hazard Ratio (95% confidence interval) Standard New Drug/Approach

New Drug/ApproachBetter

Standard ClopidogrelBetter

0 0.5 1 1.5

Prasugrel

Ticagrelor

Clopidogrel X2

Adapter le traitement selon la réponse ?

Assessment of the primary endpoint every 6 mo (6–18)Assessment of the primary endpoint every 6 mo (6–18)1.1. All cause mortality All cause mortality 2.2. Myocardial infarction Myocardial infarction 3.3. All urgent revascularisationAll urgent revascularisation4.4. Stent thrombosis requiring revascularisation or notStent thrombosis requiring revascularisation or not5.5. Ischaemic stroke requiring a new hospitalisationIschaemic stroke requiring a new hospitalisation

ARCTIC ARCTIC (n=2500)(n=2500)AAssessment with a double ssessment with a double RRandomization of 1) a monitoring-adjusted antiplatelet treatmentandomization of 1) a monitoring-adjusted antiplatelet treatment vs. vs. a a

CCommon antiplatelet ommon antiplatelet TTreatment for DES implantation, and 2) reatment for DES implantation, and 2) IInterruption nterruption vs. vs. CContinuation of double ontinuation of double antiplatelet therapy, one year after stentingantiplatelet therapy, one year after stenting

Coord Center: ACTIONStudy PI: Gilles Montalescot & JP Collet

Conventional Arm 1-No assessment of the biological response to oral antiplatelet treatment2-Oral Antiplatelet Strategy is left at the physician discretion according to local practice

Randomization before DES implantation

Monitoring Arm1-Systematic Assessment of the PD response to both aspirin and clopidogrel before DES and @ D15-302- Adjustment of the dose regimen of oral antiplatelet treatment in poor responders

CONCLUSION

1.1. L’aspirine à faible dose (<100mg) L’aspirine à faible dose (<100mg) a un effet limité (RRR10%) chez le diabétique a un effet limité (RRR10%) chez le diabétique (puissance ou résistance biologique ?) (puissance ou résistance biologique ?)

2. L’augmentation de la dose d’aspirine (160-325mg) permet de diminuer la prévalence de la résistance biologiquediminuer la prévalence de la résistance biologique

Ce que l’on ignore Ce que l’on ignore

1. Est-ce que 100mg d’aspirine peut améliorer le pronostic des patients diabétiques ? = ASCEND

2. Est-ce qu’une dose supérieure d’aspirine permettrait d’améliorer le pronostic sans augmenter les saignements ?

3. Est-ce que le fractionnement des doses (100mgx2 /j) le fractionnement des doses (100mgx2 /j) peut améliorer le pronostic ?

En prévention primaire En prévention primaire Ce que nous savons Ce que nous savons

En prévention Secondaire En prévention Secondaire

1.1. Le clopidogrel (PLAVIX) à 75mg/j Le clopidogrel (PLAVIX) à 75mg/j a été accepté pour sa meilleure a été accepté pour sa meilleure tolérance que tolérance que la ticlopidine (TICLID) la ticlopidine (TICLID)

2. En aigu la dose de charge de PLAVIX doit être de 600mg ou + (900mg) doit être de 600mg ou + (900mg)

3.3. En chronique (12 mois) En chronique (12 mois) le prasugrel (EFIENT) 10mg/j le prasugrel (EFIENT) 10mg/j doit être doit être accepté car plus efficace que le clopidogrel (SCAST- ou ST+) accepté car plus efficace que le clopidogrel (SCAST- ou ST+) sans sans surcout d’hémorragies.surcout d’hémorragies.

4.4. Les antiGpIIbIIIa (REOPRO) Les antiGpIIbIIIa (REOPRO) sont à réserver à la salle de KT pour les sont à réserver à la salle de KT pour les patients à haut risque (ST+)patients à haut risque (ST+)

5.5. Le ticagrelor Le ticagrelor pourra être accepté pour sa maniabilité , son efficacité pourra être accepté pour sa maniabilité , son efficacité (mortalité ) en 2 prises par jour (compliance)(mortalité ) en 2 prises par jour (compliance)

Ce que nous savons Ce que nous savons

En prévention Secondaire En prévention Secondaire

1.1. Si un traitement individualisé Si un traitement individualisé (sur la génétique ou les tests (sur la génétique ou les tests plaquettaires) permettrait d’améliorer l’efficacité et de plaquettaires) permettrait d’améliorer l’efficacité et de diminuer le risque de saignements = diminuer le risque de saignements = ARCTICARCTIC

2. Si une dose de charge de prasugrel une dose de charge de prasugrel (EFIENT) doit être donnée doit être donnée avantavant la réalisation de la coronarographie dans le SCA à haut la réalisation de la coronarographie dans le SCA à haut risque (tropo+) = risque (tropo+) = ACCOASTACCOAST

3.3. Si le Si le cilostazolcilostazol peut être utilisé en peut être utilisé en triple association (ASA + triple association (ASA + clopidogrel) clopidogrel) avec un bénéfice clinique supérieur aux effets IIRavec un bénéfice clinique supérieur aux effets IIR

Ce que nous ignorons Ce que nous ignorons

Dr Johanne SILVAINPr Jean-Philippe COLLETPr Gilles MONTALESCOT

GH Pitié-Salpêtrière

Institut de Cardiologie - INSERM 937 Pharmacogénétique - INSERM 621

Merci