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15/11/15
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Medikamentöse Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis
(JIA) PD Dr. med. Markus Hufnagel, DTM&H
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Sektion Pädiatrische Infektiologie und Rheumatologie
Kindliches Rheuma – Epidemiologie
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• 15.000 Kinder in Deutschland haben Rheuma
- Prävalenz 1 : 1.000
• jedes Jahr erkranken 1.500 Kinder neu an Rheuma
- Inzidenz 1 : 10.000
Juvenile idiopathische Arthritis – Definition
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
Ø Durban-Klassifikation 1997
1. Arthritis:
a) Gelenksschwellung oder
b) Gelenksschmerzen plus Funktionseinschränkung
2. Erstmanifestation vor dem 16. Lebensjahr
3. Symptomdauer mind. 6 Wochen
4. unklarer Ursache (d.h. andere Ursachen müssen ausgeschlossen sein)
Normales Immunsystem
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• Balance zwischen Immunzellen, die
Wraith DC, Lancet 2003
Erkennen von krankmachenden Fremd-Antigenen (z.B. Bakterien, Viren)
Vermeiden von Angriff gegen Selbst-Antigene (z.B. DNA)
Entstehung von Rheuma
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• defekte Balance zwischen Immunzellen, die
Wraith DC, Lancet 2003
Erkennen von krankmachenden Fremd-Antigenen (z.B. Bakterien, Viren)
Vermeiden von Angriff gegen Selbst-Antigene (z.B. DNA)
Gelenk-Rheuma – Anhaltende Entzündungsreaktion
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
Choy EHS et al., N Engl J Med 2001;344:907-16
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Gelenk-Rheuma – Therapieansätze
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
Blockade von Entzündungs- Eiweißen durch Medikamente
Choy EHS et al., N Engl J Med 2001;344:907-16
JIA – Formen (ILAR Klassifikation 1993)
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
1. Oligoarthritis (oJIA) 40-60%
2. seronegative Polyarthritis (RF– -pJIA) 15-20%
3. seropositive Polyarthritis (RF+ -pJIA) 1-5%
4. systemische Arthritis (sJIA; M. Still) 5-15%
5. Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) 15-20%
6. Psoriasis-Arthritis (PsA) 5-10%
7. nicht-klassifizierte Arthritis < 5%
JIA – Oligoarthritis (Oligo-JIA; oJIA)
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• 1 - 4 Gelenke innerhalb der ersten 6 Monaten
v.a. große Gelenke; v.a. asymmetrischer Befall
„kleine Mädchen“ in 75%
ANA-positiv in 2/3
chronische Uveitis in 20%
Persistierende Oligo-JIA
- kumulativ max. 4 Gelenke - selten erosiver Verlauf
Extended Oligo-JIA
- nach 6 Mo > 4 Gelenke - bis 1/3 erosiver Verlauf
Spaltlampenuntersuchungen bei JIA
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
JIA-Typ Alter bei ED
Risiko-kategorie Intervall
Oligo-JIA, RF-neg. Poly-JIA, Psoriasis-A. (Beginn im Kleinkindalter)
<= 6 Jahre (und / oder ANA-pos.)
hoch
alle 6-8 Wo für 1 Jahr, alle 3 Mo für 4 Jahre, alle 6 Mo für 6 Jahre, danach 12-monatlich
> 6 Jahre (und / oder ANA-neg.)
moderat alle 6 Monate für 4 Jahre,
danach alle 12 Monate
Enthesitis-ass. A., Psoriasis-A. (Beginn im Schulalter)
jedes Alter hoch;
geringe Komplikation
alle 12 Monate
RF-pos. Poly-JIA, sJIA jedes Alter niedrig alle 12 Monate
Ø Untersuchungsintervalle:
S2-AWMF-Leitlinie Dezember 2011
JIA – Therapieziele
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
1. Elimination von Schmerz und Entzündung
2. Normalisierung der Gelenkfunktion
3. normales Wachstum und normale altersgerechte Entwicklung
JIA – multimodale Therapie
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
1. Aufklärung über Gelenkschutz
2. Physiotherapie / Manuelle Therapie, inkl. Hydrotherapie
3. Ergotherapie
4. (orthopädische) Hilfsmittel für Gelenke
5. Pharmakotherapie
6. Psychologische Schmerzverarbeitung
7. Ernährungstherapie
8. Sozialberatung
9. [Chirurgische Synovektomie; Gelenkersatz]
10. ? Rolle der Phytotherapie / anderer naturheilkundlicher Therapien
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JIA-Therapie – Stufe 1
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
Medikament Dosierung Anzahl der Gaben Applikation Evidenz
Ibuprofen (ab 6 Mo zugelassen)
20 – 45 mg/kg/d 3 Saft / Tabletten IA
Naproxen (ab 1 J zugelassen) 10 – 20 mg/kg/d 2
Saft / Tabletten
IA
Indomethacin (ab 2 J zugelassen) 2 – 3 mg/kg/d 2 - 3
Saft / Tabletten
IIA
Diclofenac (ab 6 J zugelassen) 2 – 3 mg/kg/d 2 - 3 Tabletten IA
Ø NSAID (nicht-steroidale antiinflammatorische "drugs")
S2 Leitlinie, Klin Pädiatr 2011;223:386-494
→ Indikation: initiale Therapie (IA)
NSAID – Wirkweise
JIA – medikamentöse Therapie, 2015 FitzGerald GA et al., N Engl J Med 2001;345:433-42
Pharmakotherapie der JIA: NSAID
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
Nebenwirkungen im Kindesalter sehr selten !
• evtl. Kopfschmerzen
• selten Müdigkeit oder Hyperaktivität
• sehr selten Gastritis (Magenschleimhaut-Entzündung)
→ keine routinemäßiger Magenschutz notwendig (z.B. H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer)
• regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte
→ ausreichende Trinkmenge achten !
Therapieeskalierung
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• kein ausreichendes Ansprechen auf NSAID
• intraartikuläre Steroidtherapie mit Triamcinolonhexacetonid
Wirksamkeit der intraartikulären Steroidtherapie
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
Wahrscheinlichkeit
Remission 1 Monat nach IAST 90%
Remission 6 Monate nach IAST 70%
Nebenwirkung nach IAST 1%
Padeh S, et al., Arthritis Rheum 1998;41:1210-4
IAST = intraartikuläre Steroidtherapie
JIA – Polyarthritis (Poly-JIA; pJIA)
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• > 4 Gelenke innerhalb der ersten 6 Monaten
große und kleine Gelenke; v.a. symmetrischer Befall
v.a. Mädchen, v.a. > 10 Jahre
evtl. ANA-positiv
selten Uveitis
seronegative Poly-JIA
- Rheumafaktor negativ - erosiver Verlauf in 40-80%
seropositive Poly-JIA
- Rheumafaktor positiv - erosiver Verlauf in > 90%
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JIA-Therapie – Stufe 2
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
Ø DMARD ("Disease-Modifying Antirheumatic Drugs")
S2 Leitlinie, Klin Pädiatr 2011;223:386-494
Medikament Dosierung Anzahl der Gaben Applikation Evidenz
Methotrexat 10 – 15 – (20) mg/m2KO/Wo 1 Tabletten / s.c. IA
Sulfasalazin 30 – 50 mg/kg/d 2 - 3 Tabletten IIB für EAA
Leflunomid (keine Zulassung)
100 mg/d initial, 10 – 20 mg/d 1 Tabletten IIB
Azathioprin (keine Zulassung) 2 – 3 mg/kg/d 1 - 2 Tabletten
IIB
Mycophenolat-mofetil (MMF) (keine Zulassung)
750 – 1000 mg/m2KO/d 1 - 2 Saft /
Tabletten –
Ciclosporin A (keine Zulassung) 3 – 5 mg/kg/d 1 -2 Saft /
Tabletten –
JIA – Therapieoptionen / Ansatzpunkte
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
modifizert nach: van Vollenhoven RF Nat Rev Rheumatol 2009;5:531-41
Immunzellen
Hydroxychloroquin =
Sulfasalazin =
Methotrexat = Leflunomid =
Entzündungseiweiße
Effekt von Methotrexat bei JIA
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• verzögerter Wirkeintritt nach 6-12 Wochen
• Verbesserung der Krankheitssymptome
• Verhinderung von Knochenarrosionen
• Ansprechraten: - 60-70% bei Oligo-JIA, Poly-JIA - 30-50% bei sJIA (nur auf Gelenke!)
• in Kombination mit: - NSAID - andere DMARDs - IAST
• plus Folsäure 2,5 – 5 mg/Wo p.o.
• Therapiedauer über klinische Remission hinaus (6 Monate – 2 Jahre ?)
Nebenwirkungsprofil von Methotrexat bei JIA
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
+ Folsäure
+ Kontrazeption!
evtl. s.c. Applikation
Niehues T et al., Monatsschr Kinderheilkd 2003;151:881-90
JIA-Therapie – Stufe 2 + 3
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
Ø Cortikosteroide
S2 Leitlinie, Klin Pädiatr 2011;223:386-494
Therapieform Präparat Dosierung Bemerkung Indikation
Intraartikulär (IAST)
Triamcinolon-hexacetonid
Dexamethason
0,5 - 1 mg/kg pro große Gelenke ½ Ampulle pro kleine Gelenke
max. 3-monatlich
Evidenz IIA
alle JIA-Formen
Augentropfen Dexamethason +/- Mydiatrikum 1 Tropfen pro Auge 1 – 5 x/d (bis
zu stündlich) Uveitis anterior
Pulstherapie Methylprednisolon 10 - 30 mg/kg/d KI (max. 1 g/d) für 1 - 3 Tage sJIA-
Schübe
Orale Hoch-dosis-Therapie Prednison 1 - 2 mg/kg/d p.o. 3 ED pro Tag
Evidenz IIIA
sJIA-initial, Uveitis
Orale Niedrig-dosis-Therapie Prednison < 0,2 mg/kg/d 1 – (2) ED pro
Tag
sJIA, Poly-JIA
("bridging")
Nebenwirkungsprofil von Steroiden
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
Gewebe Nebenwirkung
Nebenniere Cushing-Syndrom, Nebennierenrindenatrophie
ZNS Verhaltensauffälligkeiten, Appetitsteigerung
Kardiovaskulär Hypertension, Thromboseneigung, Dyslipidämie, Blutungsneigung, Ventrikelseptumhypertrophie
Gastrointestinal Ulzera, Blutungen, Pankreatitis
Immunsystem Immunsuppression
Haut Hautatrophie, Striae distensae, Wundheilungsstörung, Akne Hypertrichosis
Muskulo-skelettal Knochennekrosen, Osteoporose (bis 10%), Kleinwuchs (20-40%), Muskelatrophie
Auge Katarakt, Glaukom
Niere Ödeme (Na-Retention), Hypokaliämie, Amyloidose
Endokrinologisch verzögerte Pubertät, Hypogonadismus
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Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA)
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• Arthritis + Enthesitis oder
• Arthritis + mind. 2 Kriterien
1. Druckschmerz über ISG, entzündlicher Rückenschmerz
2. akute anteriore Uveitis
3. Junge > 6 Jahre
4. HLA-B27-positiv
5. HLA-B27-assoziierte Erkrankung bei Verwandten 1./2. Grades (EAA, ankylosierende Spondylitis, Sakroiliitis bei CED, Reiter-Syndrom, akute anteriore Uveitis)
ISG = Iliosakralgelenk; CED = chronisch-entzündliche Darm-Erkrankung
JIA – Therapieoptionen
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
modifizert nach: van Vollenhoven RF Nat Rev Rheumatol 2009;5:531-41
Immunzellen Entzündungseiweiße
= TNF-Blocker
= IL-1 Blocker
= IL-6-Blocker
Biologika
Effektivität von Biologika bei JIA
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• Biologika sind unsere effektivsten Medikamente
→ gutes bis sehr gutes Ansprechen bei 70-75% der JIA- Patienten mit schweren Verläufen
• Biologika sind keine „Wundermittel“
→ „dauerhafte“ Remissionen sind in 30-40% erreichbar
• Verbesserung der Lebensqualität in den meisten Fällen erreichbar
Nebenwirkungsprofil Biologika bei JIA
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• lokale Hautausschläge (v.a. Anakinra)
• selten Kopfschmerzen, Fieber
• selten Blutbild-Veränderungen, Leberwert-Erhöhungen (reversibel)
• andere Autoimmun-Erkrankungen (reversibel)
• gering erhöhte Infektanfälligkeit im Kindesalter
• Tumorrisiko ?
• Autoimmunitätsrisiko ?
Ø kurzfristig als günstig anzusehen:
Ø aber langfristige Folgen nicht abzusehen:
Voraussetzungen für Biologika bei JIA
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• gesicherte Diagnose einer JIA
• aktive Erkrankung mit - Polyarthritis - systemischer Inflammation
• refraktär gegen bzw. Unverträglichkeit einer Kombi-nation aus NSAID, IAST, sowie Methotrexat und evtl. einem weiteren Basismedikament
• Betreuung durch einen kinderrheumatologisch erfahrenen Arzt
• Evidenzgrad IB (höher als für DMARDs)
JIA – im Kindesalter zugelassene Biologika
JIA – medikamentöse Therapie, 2015 modifiziert nach S2 Leitlinie; Klin Pädiatr 2011;223:386-394
JIA = Juvenile idiopathische Arthritis; EAA = Enthesitis-assoziierte Arthritis; PsA = Psoriasis-Arthritis; sJIA = systemische JIA
Indikation Zugelassenes Biologikum (D) Eingesetztes Biologikum
Poly-JIA
Etanercept (ab 2 Jahre) (IB) Adalimumab (ab 2 Jahre) (IB) Abatacept (ab 6 Jahre) (IB) Tocilizumab (ab 2 Jahre) (IB)
Rituximab in Einzelfällen Certolizumab in Einzelfällen Golimumab in Einzelfällen
Oligo-JIA bei extended Oligo-JIA: Etanercept (ab 2 Jahre) (IB) Tocilizumab (ab 2 Jahre) (IB)
Adalimumab (ab 4 Jahre)
EEA / PsA Etanercept (ab 12 Jahre) (IB) Adalimumab (ab 6 Jahre) (IB)
Etanercept (ab 2 Jahre) Adalimumab (ab 4 Jahre)
sJIA Tocilizumab (ab 2 Jahre) (IB) Canakinumab (ab 2 Jahre) (IB)
Etanercept (ab 2 Jahre) Adalimumab (ab 4 Jahre) Anakinra (ab 2 Jahre) (IIIA) Rituximab in Einzelfällen
Uveitis Adalimumab (ab 4 Jahre) Infliximab (IIIB) Golimumab / Certolizumab in Einzelfällen
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Therapie-Algorithmus
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
S2 Leitlinie, Klin Pädiatr 2011;223:386-494
Ø Oligoartikuläre JIA:
Therapie-Algorithmus
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
S2 Leitlinie, Klin Pädiatr 2011;223:386-494
Ø Polyartikuläre JIA:
Therapie-Algorithmus
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
S2 Leitlinie, Klin Pädiatr 2011;223:386-494
Ø Systemische JIA:
Zusammenfassung – Therapie bei JIA
JIA – medikamentöse Therapie, 2015
• Es stehen keine direkt "heilenden" Medikamente zur Verfügung
• Rheuma-Medikamente helfen, dass eine "Selbst-heilung" eintreten kann (v.a. bei frühzeitigem Einsatz)
• Therapiemodalitäten abhängig vom Subtyp der JIA, Gelenkbefall und immer individualisiert
• Restriktiver Einsatz der Biologika weiterhin zu fordern, da Langzeitfolgen derzeit nicht abzusehen sind (Einsatz seit max. 16 Jahren)
• Neue Therapieoptionen durch Fortschritte im Verständnis der Krankheitsentstehung zu erwarten