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REACTIVIDAD DE NITROCETONAS FRENTE A DIHIDROFURANOS
JHON JAIR LOZANO OVIEDO
UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS
LICENCIATURA EN QUÍMICA
BOGOTÁ 2018
2
REACTIVIDAD DE NITROCETONAS FRENTE A DIHIDROFURANOS
JHON JAIR LOZANO OVIEDO
PROYECTO TRABAJO DE GRADO PARA OPTAR POR EL TÍTULO DE
LICENCIADO EN QUÍMICA
DIRECTOR
DOCTOR JAMES GUEVARA
UNIVERSIDAD DEL BOSQUE- UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO
JOSÉ DE CALDAS
DIRECTOR
QUÍMICO JOSUÉ GARCÍA
UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS
UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS
LICENCIATURA EN QUÍMICA
BOGOTÁ 2018
3
Nota de aceptación:
______________________________
______________________________
______________________________
______________________________
______________________________
______________________________
______________________________
Firma del presidente del jurado
_____________________________
Firma del jurado
_____________________________
Firma del jurado
_____________________________
Bogotá. D.C., __________ de_________ 2018 ______________________________
4
Agradezco al Dr. James Guevara por brindarme la oportunidad de trabajar junto a
él, brindarme la confianza de desarrollar este trabajo, su colaboración, paciencia y
sabiduría; al profesor Josué García por su acompañamiento en el transcurso del
trabajo.
A mis compañeros y compañeras por el apoyo en el desarrollo de mi vida académica,
un sentido especial a Michael Díaz, Fernanda Lopera y Vanesa cuero por su
colaboración, paciencia, conocimiento brindados en este trabajo y por su disposición
a resolver dudas.
Este logro no se hubiera logrado sin el acompañamiento de mi familia, para mis
padres Gloria y Juan Carlos gracias por brindarme la oportunidad de estudiar, y su
apoyo incondicional, por sus enseñanzas de salir adelante. sin olvidar mis hermanos
Angie y Juan Carlos gracias por las palabras de aliento que me daban. Y a tí Angélica
por tu paciencia, por acompañarme durante más de 7 años y porque durante todo este
tiempo me has brindado tu amor.
5
TABLA DE CONTENIDO
1. RESUMEN ....................................................................................................................... 11
2. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA ................................................................................ 12
3. JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................. 13
4. OBJETIVOS ..................................................................................................................... 15
4.1 OBJETIVO GENERAL .............................................................................................. 15
4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ..................................................................................... 15
5. MARCO TEORICO ........................................................................................................ 16
5.1 ORGANOCATÁLISIS ............................................................................................... 16
5.1.1 CLASIFICACIÓN DE LOS ORGANOCATALIZADORES ............................. 17
5.1.2 REACCIONES ORGANOCATALITICAS ........................................................ 20
5.2 ADICIÓN DE MICHAEL .......................................................................................... 24
5.3 PROPIEDADES DE LOS ISÓMEROS DEL DIHIDROFURANO .......................... 27
5.3.3 METÁTESIS DE CIERRE DE ANILLO (RCM).............................................. 28
5.3.4 REORDENAMIENTOS VINIL-OXIRANO ....................................................... 30
5.3.4 CICLOADICIONES [4 + 2] Y [4 + 3] ................................................................. 31
6 METODOLOGÍA .............................................................................................................. 33
6.2 PROCEDIMIENTO .................................................................................................... 35
6.2.1 SELECCIÓN DE DISOLVENTE ........................................................................ 35
TABLA 1. DISOLVENTES SELECCIONADOS EN LA REACCIÓN. .................... 35
6.2.2 CONCENTRACION UTILIZADA ..................................................................... 36
6.3 TÉCNICAS EXPERIMENTALES ............................................................................. 36
7. RESULTADOS ................................................................................................................ 38
7.1 SELECCIÓN DE DISOLVENTE Y TIEMPO DE REACCIÓN ............................... 38
6
TABLA 2. RESULTADOS DE LOS DIFERENTES DISOLVENTES EMPLEADOS. .... 38
7.2 FACTOR DE RETENCIÓN (RF) DE LOS REACTIVOS Y PRODUCTO
OBSERVADOS EN TLC ................................................................................................. 39
8. ANÁLISIS DE RESULTADOS ....................................................................................... 40
8.1 REACCIÓN EN PRESENCIA DE PROLINA .......................................................... 41
8.2 REACCIÓN EN PRESENCIA DE NaOH ................................................................. 41
8.3 MECANISMO DE REACCIÓN ................................................................................ 49
9. CONCLUSIONES ............................................................................................................ 51
10. RECOMENDACIONES ................................................................................................ 52
11. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 53
7
ÍNDICE DE ESQUEMAS
Esquema 1. Derivados de la catonina. ............................................................................................... 13
Esquema 2. Mecanismos de activación de los catalizadores orgánicos en el caso de la apertura de
anillo de una d-valerolactona (A Pascual et al.,2013) ....................................................................... 18
Esquema 3. Catalizadores orgánicos según su tipo de activación. (A Pascual et al.,2013) .............. 20
Esquema 4. Modo de reacción por vía Enamina (Macmilan, 2008). ................................................ 21
Esquema 5. Modo de reacción por vía de puentes de hidrógeno (Macmilan, 2008). ...................... 22
Esquema 6. Importancia de los puentes de hidrógeno en el reconocimiento molecular de ácidos
carboxílicos. (Marqués, Herrera,.2009) ............................................................................................ 23
Esquema 7. Modo de reacción vía catálisis SOMO (Macmilan., 2008). .......................................... 23
Esquema 8. Modo de reacción vía contra-ión (Macmilan, 2008). .................................................... 24
Esquema 9. Reacción de anillacion de Robinson de derivados de cicloheanona (Carey.,2006) ....... 25
Esquema 10. Adición de Michael de la ciclohexanona a β-nitroestirenos en ausencia de disolvente.
(Hernández, Juaristi.,2013) ............................................................................................................... 26
Esquema 11. Obtención de pregabalina por adición de Michael en ausencia de solvente y como
catalizador derivados de tiourea. (Hernández, Juaristi, 2013) .......................................................... 27
Esquema 12. Mecanismo de reacción de la isomerización selectiva y no selectiva del 2,5-
dihidrofurano en la obtención de 2,3-dihidrofurano. ........................................................................ 28
Esquema 13. Obtención de un producto natural por medio de metátesis de cierre de anillo.
(Brichacek & Njardarson, 2009) ....................................................................................................... 29
Esquema 14 variedad de catalizadores para la obtención de 2,5-dihidrofurano por metátesis.
(Brichacek & Njardarson, 2009) ....................................................................................................... 29
Esquema 15. Reordenamiento del vinil-oxirano. .............................................................................. 30
Esquema 16. obtención del goniothalesdiol y salviasperanol a partir de un oxabiciclo y vinil oxirano
por medio de reordenamiento. (Brichacek & Njardarson, 2009) ...................................................... 30
Esquema 17. cicloadiciones [4 + 2] y [4 + 3] del furano .................................................................. 32
Esquema 18. Síntesis de la imerubrina por medio de cicloadiciones [4 + 2] y [4 + 3] (Brichacek &
Njardarson, 2009). ............................................................................................................................. 32
Esquema 19. Diseño sintético de la posible reacción entre el benzoilnitrometano y 2,5-
dihidrofurano. .................................................................................................................................... 33
Esquema 20. Mecanismo de reacción en la obtención del aducto de Michael utilizando como
catalizador NaOH .............................................................................................................................. 33
Esquema 21. Mecanismo de reacción en la obtención del aducto de Michael utilizando como
catalizador prolina ............................................................................................................................. 34
8
ÍNDICE DE TABLAS
TABLA 1. DISOLVENTES SELECCIONADOS PARA EN LA REACCIÓN. ............................. 35
TABLA 2. RESULTADOS DE LOS DIFERENTES DISOLVENTES EMPLEADOS. ................. 38
TABLA 3. ASIGNACIÓN DE MULTIPLICIDAD E INTEGRALES DE SEÑALES DEL
ESPECTRO CORRESPONDIENTE AL PRIMER ENSAYO ......................................................... 45
TABLA 4. ASIGNACIÓN DE LAS CORRELACIONES C-H Y H-H ........................................... 48
9
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Modelo de cromatoplaca empleado y la ubicación de los diferentes puntos
usados. 1, benzoilnitrometano como reactivo limite (patrón); 2, mezcla entre patrón y crudo
de reacción y 3, crudo de reacción ....................................................................................... 37
Figura 2. Seguimiento de la reacción entre DHF y benzoilnitrometano en diclorometano.. 39
Figura 3. Seguimiento de la reacción de los dos ensayos realizados en presencia de
diclorometano y como catalizador NaOH ............................................................................ 42
Figura 4. Espectro H1-RMN y C13-RMN correspondiente al benzoilnitrometano extraído de
la base de datos de MERCK. ................................................................................................ 43
Figura 5. Espectro H1-RMN simulado correspondiente al enolato. ..................................... 43
Figura 6. Espectro H1-RMN en dimetilsulfoxido obtenido en el primer ensayo .................. 44
.............................................................................................................................................. 45
Figura 7. Espectro H1-RMN en dimetilsulfoxido obtenido en el segundo ensayo ............... 45
Figura 8. Espectro bidimensional COSY obtenido del primer ensayo. ................................ 47
Figura 9.Espectro bidimensional HSQC obtenido del primer ensayo. ................................. 48
10
ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
𝜺𝒓 Constante dieléctrica
AL Ácido de Lewis
aq. Disolución acuosa
Ar Arilo / Aromático
B Base BRSM
Cat. Catalizador
DMF N, N-Dimetilformamida
DMSO Sulfóxido de dimetilo
E Electrófilo
ee Exceso enantiomérico
HOMO Orbital molecular ocupado de mayor energía
LUMO Orbital molecular no ocupado de menor energía
mL Mililitro
Nu Nucleófilo
Ph Fenilo
t-but Ter-butil
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TBSO tert-butildimetilsilil
TMSOTf Trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
11
1. RESUMEN
El desarrollo de nuevos compuestos con valor biológico ha orientado a la síntesis
química a desarrollar ¨Boulding Blocks¨ que permitan simular las propiedades de los
productos naturales, y más si se presentan enatiomericamente puros, por ello la
presente investigación se orienta al desarrollo de una nueva sustancia partiendo de la
reactividad del benzoilnitrometano, en reacciones de Michael y a su vez, en reconocer
la reactividad del 2,5-dihidrofurano al exponerlo a adiciones conjugadas. La reacción
de Michael consiste en la adición nucleofílica de carbaniones a cetonas α, β
insaturadas, usualmente se utilizan como productos de reacción iones enolatos
derivados de β-dicetonas.
primeramente la metodología se orienta en la identificación de las condiciones
idóneas que contribuyan a la formación del producto, cuantificando tiempo,
concentración y por supuesto el solvente adecuado, se consiguió identificar
acertadamente las mínimas condiciones para obtener el producto sin olvidar el
catalizador apropiado, adicionalmente se recurrió a espectroscopia H1-RMN,
bidimensional COSY y HSQC en la caracterización; de este modo, se propone la
estructura del compuesto producto de la reacción acorde a los mecanismos de
reacción presentes en las adiciones de Michael, sin embargo, el producto obtenido no
se logró obtener enantiomericamente puro.
12
2. DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA
A partir de la obtención de la catonina y a su actividad biológica, el estudio de este
tipo de compuestos ha orientado a los químicos sintéticos a reproducir nuevas
sustancias con similitud en su actividad biológica, partiendo de la necesidad de
obtener productos enantiomericamente puros y con alto valor farmacológico.
Por ello, la presente investigación pretende estudiar la reactividad del 2,5-
dihidrofurano como aceptores de Michael frente al benzoilnitrometano, ya que no se
encuentra reporte de reactividad de este tipo de compuestos en adiciones de Michael,
a su vez, no hay registro del producto a obtener en la literatura, por lo que, se intentara
aportar al conocimiento de la reactividad de este tipo de compuestos y al mismo
tiempo intentar plantear la metodología adecuada para obtener el producto esperado,
enfatizando en la posibilidad de obtenerlo enantiomericamente puro, debido a su
utilidad, ya que posee una alta probabilidad de actividad biológica basándose en la
similitud a las catinonas.
13
3. JUSTIFICACIÓN
Uno de los enfoques de la química orgánica actual es la obtención de sustancias
enantiomericamente puras y al mismo tiempo en el diseño de nuevas estrategias que
permitan obtener diversas moléculas complejas; de esta manera, las moléculas
sintéticas forman parte de un conjunto de compuestos que son utilizados como
protipos de fármacos o se emplean como precursores en la construcción de nuevas
entidades químicas de amplia y diversa utilidad práctica. Actualmente, ciertos
productos químicos con actividad biológica son estudiados con el objetivo de emular
las propiedades de la catinona, un alcaloide monoamónico encontrado en la planta
Catha edulis (Khat), de los cuales se han sintetizado gran variedad de productos en
los que se encuentra Etilcatinona (ETH-CAT), Mefedrona ( 4-MMC ) y alfa-
pirrolidinovalerofenona (A-PVP).
Esquema 1. Derivados de la catonina.
Etilcatinona
Mefedrona alfa-
pirrolidinovalerofenona
14
Con base en lo anterior la investigación pretende obtener estructuras simétricas
análogas a los compuestos mencionados utilizando como precursores 2,5-
dihidrofurano y el benzoilnitrometano, y a su vez ampliar el portafolio de “Building
Blocks” para la construcción de compuestos con alto valor añadido.
Adicionalmente, y como prioridad la investigación se centra en indagar la reactividad
del 2,5-dihidrofurano como aceptor de Michael frente al benzoil nitrometano ya que
en la literatura no se encuentra reacciones de este tipo.
15
4. OBJETIVOS
4.1 OBJETIVO GENERAL
Reconocer la reactividad del 2,5-dihidrofurano frente al benzoilnitrometano
en adiciones de Michael.
4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Obtener aducto de Michael por medio de la reacción entre benzoilnitrometano
y 2,5-dihidrofurano, primordialmente de forma enantioselectiva.
Evaluar variables como catalizador, solventes, tiempo, concentración y
temperatura.
Caracterizar los productos obtenidos por técnicas instrumentales como 1H-
RMN y experimentos bidimensionales.
16
5. MARCO TEORICO
5.1 ÓRGANOCATÁLISIS
La organocatálisis es uno de los métodos recientes en la síntesis asimétrica, que
presenta ciertas ventajas en comparación con otros medios de obtención de
enantiómeros, tales como la catálisis enzimática y catálisis organometálica, sin
embargo, si se comparan catalizadores organometálicos frente a los catalizadores
orgánicos se puede encontrar que los catalizadores organometálicos presentan una
mayor diversidad estructural y molecular, y un amplio rango de patrones de
reactividad que pueden ser fácilmente modificados. Además, se pueden emplear en
cantidades catalíticas inferiores al 1% disminuyendo costos, aunque los catalizadores
organometálicos también presentan inconvenientes como precios elevados,
disponibilidad, toxicidad, contaminación, y dificultad el tratamiento especial de los
residuos de las reacciones, y contaminación del producto final.
Entre las ventajas de utilizar catalizadores orgánicos podemos encontrar que:
1. No es necesario la utilización en la mayoría de los casos de atmosferas inertes
y disolventes anhidros.
2. Presentan menores precios y su estabilidad es mayor frente a catalizadores
bioorgánicos y organometálicos.
3. Pueden ser inmovilizadas sobre un soporte sólido y reutilizadas más
fácilmente que los análogos organometálicos/bioorgánicos.
17
Adicionalmente los catalizadores organometálicos presentan gran valor en la
industria debido a sus bajos niveles de contaminación, que, si presentan los metales,
por lo que son de gran importancia en la elaboración de fármacos debido a su poca
tolerancia a la contaminación por metales. (Marqués, Herrera.2009)
5.1.1 CLASIFICACIÓN DE LOS ORGANOCATALIZADORES
Los catalizadores orgánicos se pueden distinguir en cuatro categorías según su
mecanismo de activación. Esta activación puede ser mediante activación electrófilo
(Esquema 2a), nucleófila (Esquema 2b), activación mediante una base (Esquema 2c)
o mediante una doble activación (Esquema 2d).
18
Esquema 2. Mecanismos de activación de los catalizadores orgánicos en el caso de
la apertura de anillo de una d-valerolactona (A Pascual et al.,2013)
Catalizadores electrófilos
Son aquellos catalizadores que se rigen por mecanismo de activación electrofílica en
la que el catalizador permite activar un centro electronegativo aumentando su
reactividad y permitiendo el ataque de una especie nucleofílica. Entre los
catalizadores electrófilos encontramos los ácidos orgánicos como el ácido
trifluorometanosulfónico o ácido tríflico (TfOH), difenilfosfato (DPP) y el ácido
dodecilbenceno sulfónico (DBSA) (esquema 3)
Catalizadores nucleófilos
Se rigen por una activación nucleofílica atacando directamente un centro electrófilo
generalmente es un grupo carbonilo, dotando a la especie de una reactividad mayor
al monómero inicial, comúnmente son compuestos con cargas negativas o positivas
en su estructura. Principalmente se encuentran como catalizadores nucleófilos, los
carbenos heterocíclicos, fosfinas y las piridinas como la DMAP (Esquema 3).
Super bases
Este tipo de catalizadores difiere en funcionalidad a los catalizadores anteriormente
mencionados, esta clase de catalizadores actúan como una base fuerte que son capaces
de desprotonar la especie nucleófila generando un compuesto mucho más reactivo
que el monómero inicial favoreciendo la reacción con el centro electrófilo,
19
principalmente se encuentran como super bases las guanidinas cíclicas tales como
diazabicicloundeceno (DBU) o triazabiciclodeceno (TBD) y algunos fosfazenos
(Esquema 3).
Catalizadores bifuncionales
Son aquellos catalizadores con la capacidad de poder activar simultáneamente de
forma nucleófila o electrofilia, aumentando así significativamente la velocidad de la
reacción, los sistemas más utilizados actualmente están constituidos por dos
catalizadores, generalmente una tiourea y una base como la esparteína (-)-esparteína
o DBU o una única molécula que contiene tanto carácter de tiourea como de amina
como se muestra en el Esquema 3 el compuesto Tiourea/Amina (TU/A).
20
Esquema 3. Catalizadores orgánicos según su tipo de activación. (A Pascual et
al.,2013)
5.1.2 REACCIONES ORGANOCATALITICAS
Conociendo los modos de activación de estos catalizadores, desde la década de los 70
se han desarrollado diferentes reacciones orientadas a la síntesis asimétrica
permitiendo un gran avance en la química orgánica y a su vez en la síntesis de
fármacos enantiomericamente puros. A continuación, se ilustran algunas de las más
comunes.
Catálisis por enaminas
los primeros registros muestran que en el año 1971 dos documentos dirigidos a la
comunidad académica ilustraban una reacción aldólica en la que se utilizaba como
catalizador una prolina en la reacción de Wieland-Miescher (Hajos y Parrish. 1971;
Eder et al, 1971), la amina que posee el catalizador se adiciona al sustrato de cetona
para formar una enamina intermedia, que posteriormente se acopla con una pareja de
reacción electrofílica, por enlaces de hidrógeno o por atracciones electroestáticas.
(Guevara et al,.2017)
21
Esquema 4. Modo de reacción por vía Enamina (Macmilan, 2008).
Catálisis por puentes de hidrógeno
La interacciones por puentes de hidrógeno en la química como en la naturaleza tienen
gran importancia ya sea en el campo de la síntesis o las macromoléculas presentes en
los organismo. Por ejemplo la forma estructural del ADN está dada por los puentes
de hidrogeno entre los nucleótidos que la componen, a su vez, proteínas en particular
enzimas tienen estructuras definidas debido las interacciones entre los heteroátomos
presentes en las cadenas laterales de algunos aminoácidos e hidrógenos; por tal
motivo, catalizadores que se comportan como ácidos de Lewis o de Brønsted se están
utilizando en reacciones orgánicas enantioselectivas; debido a que permiten obtener
22
estructuras tridimensionales rígidas y estables, las cuales pueden ser intermediarios
de reacción (esquema 5), además permite modular la reactividad de estos, de modo
similar a la catálisis metálica, adicionalmente contribuyen a la afinidad y selectividad
en el reconocimiento molecular (Esquema 6).
Esquema 5. Modo de reacción por vía de puentes de hidrógeno (Macmilan, 2008).
23
Esquema 6. Importancia de los puentes de hidrógeno en el reconocimiento molecular
de ácidos carboxílicos. (Marqués, Herrera,.2009)
Catálisis SOMO (orbital ocupado por un solo electrón)
Se denomina catálisis SOMO a la oxidación de uno electrón de una amina formando
selectivamente un catión radical reactivo con tres electrones π (Macmilan, 2008).
Debido a su reactividad permite la alquilación, vinilacion o enolacion de bases
nucleofílicas débiles (Esquema 7), este tipo de reacciones se dan generalmente con
catalizadores de aminas secundarias permitiendo así nuevas vías para catalizar la α-
funcionalización asimétrica de compuestos que contienen carbonilo. (Guevara et
al,.2017)
Esquema 7. Modo de reacción vía catálisis SOMO (Macmilan., 2008).
24
Catálisis por contra-ion
Algunos compuestos como las tioureas que poseen la facilidad de complejarse con
halogenuros retirando el cloro el cual está unido débilmente al carbono, forma iones
transitorios de Nacil-iminio y oxocarbenio (Raheem et al,.2008). que facilitan el
ataque nucleofílico, debido, a que el ion cloro funciona como un contra-ion que
orienta el monómero intermediario a una posición que permite el ataque por una de
las caras del enantiómero (Esquema 8).
Esquema 8. Modo de reacción vía contra-ión (Macmilan, 2008).
5.2 ADICIÓN DE MICHAEL
La adición de Michael es una de las reacciones más utilizadas en la síntesis orgánica,
consiste en la adición nucleofílica de carbaniones a cetonas α, β insaturadas,
25
usualmente se utilizan como productos de reacción iones enolatos derivados de β-
dicetonas, los enolatos son bases débiles que reaccionan con las cetonas α, β
insaturadas. Posteriormente sir Robert Robinson popularizó la síntesis de los
derivados de la ciclohexenona denominada comúnmente como anillacion de
Robinson (Esquema 9).
Esquema 9. Reacción de anillacion de Robinson de derivados de cicloheanona
(Carey.,2006)
Varios estudios se han dado con el fin de utilizar la adición de Michael para obtener
enantiómeros lucrativos para gran parte de la industria, en especial la farmacéutica,
con esto se han desarrollado diferentes reacciones en las que la utilización de
disolventes es nula, con el objetivo de reducir el daño ambiental que genera algunos
residuos de estos, sin olvidar las ventajas que ofrece los catalizadores orgánicos en la
síntesis sostenible o química verde.
Las reacciones consisten en el uso de cantidades casi equimolares de los reactivos de
partida, recientemente se desarrollado adiciones de Michael en ausencia de
disolvente; Zeng y Zhong(2009) emplearon organocatalizador (Esquema 10) en la
reacción entre la ciclohexanona y nitroolefina observado que la reacción otorgaba
mayores rendimientos al no utilizar el disolvente, desde luego, al manejar un exceso
26
del nucleófilo (3.0 equiv) y 10 mol% del catalizador empleado, la reacción generó los
aductos de Michael con excelente rendimiento y con alta diastereo y
enantioselectividad.
Esquema 10. Adición de Michael de la ciclohexanona a β-nitroestirenos en ausencia
de disolvente. (Hernández, Juaristi.,2013)
Posteriormente, en ausencia de disolventes y con agitación mecánica tradicional, en
2011 Liu et al. reportaron la adición asimétrica tipo Michael del malonato de dietilo
a nitroalquenos, catalizada por un derivado de tiourea (10 mol%), la finalización de
la reacción se logró después de 24 horas a -20°C, obteniendo los productos de la
adición con buenos rendimientos y alta enantioselectividad. su utilidad fue expuesta
en la síntesis de la pregabalina (ee 98%), un derivado del ácido δ-amino butírico,
empleado como medicamento anticonvulsivo en el tratamiento del dolor neuropático
(Esquema 11).
27
Esquema 11. Obtención de pregabalina por adición de Michael en ausencia de
solvente y como catalizador derivados de tiourea. (Hernández, Juaristi, 2013)
5.3 PROPIEDADES DE LOS ISÓMEROS DEL DIHIDROFURANO
El dihidrofurano es una especie de heterociclo derivado del furano, se encuentran 2
isomeros con minina variación entre sus propiedades físicas y químicas, el 2,3-
dihidrofurano presenta un punto de ebullición y densidad (54,6 °C,0,93 g/cm³)
inferior a su especie homologa el 2,5 dihidrofurano (66 °C 0,95g/cm3), sin embargo,
su solubilidad es semejante.
Generalmente, el 2,3dihidrofurano se obtiene por isomerización del 2,5 dihidrofurano
en presencia de 1% de Pd / SiO2 y además se requiere la adición de bajos niveles de
CO a la corriente de alimentación de la reacción para asegurar mayores rendimientos
(esquema 12). El 2,5 dihidrofurano, corrientemente se obtiene a partir de 1,3-
butadieno, no obstante, estudios resientes han ilustrado una variedad de métodos
28
sintéticos que permiten obtener este heterociclo o algunos derivados. A continuación,
se ilustra algunos de estos métodos.
Esquema 12. Mecanismo de reacción de la isomerización selectiva y no selectiva
del 2,5-dihidrofurano en la obtención de 2,3-dihidrofurano.
5.3.3 METÁTESIS DE CIERRE DE ANILLO (RCM)
Este método sintético pretende intercambiar átomos entre dos moléculas ha
revolucionado el campo de la síntesis orgánica y ha permitido desarrollar un amplio
portafolio de moléculas para intereses variados, así, este tipo de reacciones se han
utilizado en la síntesis de 2,5-dihidrofurano debido a su frecuente aparición en
29
productos naturales (esquema 13). Inicialmente las primeras síntesis utilizaron
catalizadores de tungsteno (3), rutenio y molibdeno, con catalizadores de Grubbs (4)
y Schrock (5) (esquema 14), sin embargo, este tipo de catalizadores no interrumpían
la isomerización de olefinas no deseadas de productos de dihidrofurano, no obstante,
las segunda generación de catalizadores de rutenio ha permitido disminuir la
isomerización con la ayuda de aditivos de benzoquinona. pese a la cantidad de
solventes, costos y toxicidad de los catalizadores hace que este método no sea tan
atractivo en algunos casos. (Liu et al., 2011)
Esquema 13. Obtención de un producto natural por medio de metátesis de cierre de
anillo. (Brichacek & Njardarson, 2009)
Esquema 14 variedad de catalizadores para la obtención de 2,5-dihidrofurano por
metátesis. (Brichacek & Njardarson, 2009)
30
5.3.4 REORDENAMIENTOS VINIL-OXIRANO
Este método sintético ha permitido la obtención de sustituyentes del dihidrofurano
gracias a reordenamiento de Vinil-oxirano, utilizando como catalizador
hexafluoroacetilacetonato de cobre (II) (esquema 15), de esta manera se ha logrado
sintetizar variedad de productos naturales como el goniothalesdiol de forma
esterioselectiva y salviasperanol con altos rendimientos (esquema 16).
Esquema 15. Reordenamiento del vinil-oxirano.
Esquema 16. obtención del goniothalesdiol y salviasperanol a partir de un
oxabiciclo y vinil oxirano por medio de reordenamiento. (Brichacek & Njardarson,
2009)
31
5.3.4 CICLOADICIONES [4 + 2] Y [4 + 3]
Cicloadiciones de furanos, proporcionan acceso a un espectro muy estrecho de 2,5-
dihidrofurano, no obstante, la obtención de oxabiciclos se dificulta por medio de otros
métodos, lo que hace imprescindible el uso de este enfoque sintético para obtener
dichos compuestos.
La reacción de los furanos de Diels-Alder requieren en la mayoría de los casos
dienófilos muy activos para que se efectué la reacción; los cationes de oxialilo
utilizados clásicamente para estas [4 + 3] cicloadiciones se pueden generar por varias
formas, pero comúnmente se obtienen de halocetonas o precursores de cetonas
activadas (esquema 17). Las halocetonas se convierten en el catión oxialílico por
tratamiento con zinc metálico. Este método en la mayoría de los casos se limita a
simples patrones de sustitución y algunos grupos funcionales no son
tolerados.(Demuner, Barbosa, & Piló-Veloso, 1997)
Varios productos naturales se han sintetizado con base a este método, como el caso
de la imerubrina, con un rendimiento de alrededor de 76% en la segunda etapa
(esquema 18).
32
Esquema 17. cicloadiciones [4 + 2] y [4 + 3] del furano
.
Esquema 18. Síntesis de la imerubrina por medio de cicloadiciones [4 + 2] y [4 + 3]
(Brichacek & Njardarson, 2009).
33
6. METODOLOGÍA
Esquema 19. Diseño sintético de la posible reacción entre el benzoilnitrometano y
2,5-dihidrofurano.
Esquema 20. Mecanismo de reacción en la obtención del aducto de Michael
utilizando como catalizador NaOH
34
Esquema 21. Mecanismo de reacción en la obtención del aducto de Michael
utilizando como catalizador prolina
El esquema 20 ilustra el mecanismo de reacción por el cual se obtendría el producto
esperado, en donde el reactivo a por medio del catalizador B, formara el enolato a1
correspondiente, el cual se adiciona al compuesto b permitiendo la posterior
formación del producto c.
Igualmente, en el esquema 21 se muestra el mecanismo de reacción por enamina, en
el cual se genera como intermediario de reacción el ion iminio que posteriormente
35
sufre una desprotonación permitiendo así la adición de Michael, y la posterior
obtención de producto c enantioselectivo.
6.2 PROCEDIMIENTO
6.2.1 SELECCIÓN DE DISOLVENTE
Dada la importancia que posee el solvente en el desarrollo y éxito de variadas síntesis,
debido a su aporte en la estabilidad de los reactivos, productos y velocidad de la
reacción, permite orientar la investigación a identificar el solvente óptimo que
conduzca a efectuar la reacción con un rendimiento y tiempo significativo. En la tabla
1 se ilustra los diferentes solventes utilizados, seleccionados según su polaridad y
acceso.
TABLA 1. DISOLVENTES SELECCIONADOS EN LA REACCIÓN.
DISOLVENTE FÓRMULA 𝜺𝒓 Hexano C6H14 1,88
Tolueno C6H5CH3 2.38
Éter etílico CH3 CH2OCH2CH3 4,20
Acetato de etilo C4H8O2 6
Cloroformo CHCl3 4,8
Diclorometano CH2Cl2 9,1
Acetonitrilo C2H3N 37
1-Propanol C3H8O 20
Etanol C2H6O 24
Metanol C3H4O 33
Tetrahidrofurano C4H6O 7,58
Se utilizaron 10 disolventes, de los cuales se tomaron 3 mL de cada uno por reacción
en proporciones estequiometrias de los reactivos de 1:1 de 2,5-dihidrofurano y el
Benzoilnitrometano respectivamente, y dos tipos de catalizadores a 25 mol% de
36
catalizador A y 50 mol% de catalizador B aclarando que se utilizó uno de ellos por
cada reacción, el progreso de las reacciones fue monitoreada por cromatografía de
placa fina (TLC) por un intervalo de tiempo de 1 hora, se determinó que la reacción
finaliza cuando se consumía el Benzoilnitrometano o 2,5-dihidrofurano.
6.2.2 CONCENTRACION UTILIZADA
Reactivo a (mmol) Reactivo b (mmol) Relación estequiométrica
0,17 0,17 1:1
6.3 TÉCNICAS EXPERIMENTALES
Las reacciones se efectuaron en viales de 5 mL, adicionando los reactivos en siguiente
orden, primero b, seguido del disolvente, tercero a y finalmente A o B; en agitación
constante a temperatura ambiente.
Para el seguimiento del progreso de cada reacción, en el primer punto se sembró el
patrón para este caso Benzoilnitrometano como reactivo limite, seguido del crudo de
reacción más Benzoilnitrometano y finalmente el crudo de reacción, como fase móvil
se recurrió a una mezcla éter etílico/hexano en proporción 2:1. Las cromatoplacas
empleadas son de gel de sílice Merck 60 F254 con indicador fluorescente, empleando
como revelador luz ultravioleta.
37
Llevada a cabo las reacciones en los diferentes disolventes, se seleccionó el
diclorometano debido a que se observó la formación de un producto luego de 12 horas
de reacción.
Figura 1. Modelo de cromatoplaca empleado y la ubicación de los diferentes puntos
usados. 1, benzoilnitrometano como reactivo límite (patrón); 2, mezcla entre patrón
y crudo de reacción y 3, crudo de reacción
La separación de los productos se realizó por decantación en fase acuosa/orgánica
(diclorometano) por triplicado, y a continuación se efectuaron tres lavados con una
solución de ácido clorhídrico al 1% igualmente por decantación. La fase orgánica se
evaporó a presión reducida en rotavaporador marca SCILOGEX RE100-Pro. La
resonancia magnética nuclear de protón, 1H-RMN, bidimensional COSY y HSQC, se
realizó en un equipo Bruker de 400 MHz
38
7. RESULTADOS
7.1 SELECCIÓN DE DISOLVENTE Y TIEMPO DE REACCIÓN
TABLA 2. RESULTADOS DE LOS DIFERENTES DISOLVENTES
EMPLEADOS.
DISOLVENTE OBSERVACIONES
(prolina)
OBSERVACIONES
(NaOH)
TIEMPO
(h)
Hexano No se observan productos No se observan productos
Toma coloración grisácea
24
Tolueno No se observan productos No se observan productos
Toma coloración grisácea
24
Éter etílico No se observan productos
Toma coloración amarilla
No se observan productos
Toma coloración grisácea
24
Cloroformo No se observan productos No se observan productos
Toma coloración grisácea
24
Diclorometano No se observan productos Se observan productos
Toma coloración grisácea
12
Acetato de etilo No se observan productos
No se observan productos
Toma coloración grisácea) 24
Acetonitrilo No se observan
productos
No se observan productos
Toma coloración grisácea) 24
1-Propanol No se observan
productos
No se observan productos 24
Etanol No se observan
productos
No se observan productos
Toma coloración grisácea 24
Metanol No se observan
productos
No se observan productos
Toma coloración grisácea 24
39
Sin solvente No se observan
productos
No se observan productos 24
7.2 FACTOR DE RETENCIÓN (RF) DE LOS REACTIVOS Y PRODUCTO
OBSERVADOS EN TLC
SOLVENTE RFa RFb RFc
Diclorometano 0.56 0.66 0.5
Para la fase móvil de TLC se seleccionó una mezcla de disolventes Éter etílico /
Hexano 2:1, basándonos en investigaciones precedentes.
Figura 2. Seguimiento de la reacción entre DHF y benzoilnitrometano en diclorometano.
C
a
40
8. ANÁLISIS DE RESULTADOS
Con el fin de identificar las propiedades óptimas para la obtención del producto
deseado se realizaron varios ensayos, en el que se varió el solvente según su polaridad,
en cuanto a los solventes polares proticos no se observó la formación del producto,
no obstante, estos son utilizados generalmente en las reacciones de Michael, ya que
la polaridad de este grupo de solventes facilitan la formación del enolato, sin embargo,
este grupo de compuesto si bien permitían la disolución del benzoilnitrometano y la
estabilidad del enolato, no facilitaban la disolución del DHF, esto coincide si se
compara las constates dieléctricas de los solventes utilizados, los cuales varias
significativamente del 2,5-dihidrofurano. Contrariamente ocurre con los solventes no
polares los cuales poseen mayor afinidad con el 2,5 dihidrofurano debido a su corta
diferencia entre sus contantes dieléctricas, (en comparación a los solventes proticos
polares), sin embargo, su poca polaridad, si bien disolvía parcialmente el
benzoilnitrometano como en caso del éter etílico, en los otros solventes su solubilidad
es casi nula, consecuentemente la posibilidad de generar choques efectivos es
desfavorable.
En consecuencia, el solvente de mayor favorabilidad se encuentra entre los aproticos
polares, la formación de producto se evidencio en el diclorometano, el cual posee una
constante dieléctrica similar al 2,5-dihidrofurano (la cual se cree que no difiere en
mayor proporción a la constante dieléctrica del THF, la cual se toma como referencia)
41
permitiendo su disolución, adicionalmente su polaridad permite la formación y
estabilidad de enolato favoreciendo el surgimiento del aducto de Michael.
8.1 REACCIÓN EN PRESENCIA DE PROLINA
El benzoilnitrometano por su propiedad ácida permite la formación de carbaniones
gracias a reacción con bases definidas por Brønsted, sin embargo, se considera un
ácido débil en soluciones acuosas encontrándose un pKa 11.53 en presencia de
piperinidina, lo que conlleva a pensar que su pKa aumentaría levemente debido a que
la basicidad de la prolina es menor, pese a esto, el objetivo de utilizar prolina como
catalizador se orienta a permitir la formación de compuesto enatiomericamente puros,
no obstante, en ninguna de las condiciones propuestas se observó indicios de
formación de algún compuestos.
8.2 REACCIÓN EN PRESENCIA DE NaOH
Utilizando como catalizador NaOH se observó un cambio significativo en el aspecto
de las reacciones en presencia de cualquier disolvente, sin embargo, solo se obtuvo
producto en presencia de diclorometano, se realizaron dos ensayos (Figura 3) con el
fin de corroborar la presencia de producto y efectivamente se detectó en cada
reacción, de este modo, se obtuvo el espectro H1-RMN de cada uno de los ensayos
realizados, en cada espectro(figura 6 y 7) se deduce la presencia de impurezas en
campo alto, correspondientes a la señal 2.3ppm y 0,88ppm, Cabe aclarar que el
solvente utilizado fue dimetilsulfoxido el cual presenta señales 2,5ppm y 3,3ppm, en
campo bajo se observa claramente la presencia de protones aromáticos, sin embargo,
su intensidad en comparación a las diferentes señales es mayor debido a la presencia
al parecer del enolato del benzoilnitrometano sin reaccionar, en la figura 5 se ilustra
42
el espectro simulado que muestra la señales representativas del enolato, indicando
claramente solo la presencia de los protones aromáticos, por lo tanto, la abundancia
de este compuesto es notable, no obstante, al comparar los espectros correspondientes
al enolato, benzoilnitrometano (figura 4) y del producto de la reacción se observa
claramente diferencias que nos lleva pensar en que efectivamente se obtuvo un
producto, al dilucidar el espectro conseguido se revelan 2 señales representativas del
producto a obtener a 5,33ppm y 4,25ppm y en campo alto correspondientes 1,98ppm
y 1,69ppm las cuales corresponden al heterociclo, aunque, la ausencia del protón
alifático del carbono alfa conduce a interpretar el producto como enolato. En la tabla
3 se ilustra el tipo de protón existente, su multiplicidad e integral.
Figura 3. Seguimiento de la reacción de los dos ensayos realizados en presencia de
diclorometano y como catalizador NaOH
43
Figura 4. Espectro H1-RMN y C13-RMN correspondiente al benzoilnitrometano
extraído de la base de datos de MERCK.
Figura 5. Espectro H1-RMN simulado correspondiente al enolato.
44
Figura 6. Espectro H1-RMN en dimetilsulfoxido obtenido en el primer ensayo
45
Figura Figura 7. Espectro H1-RMN en dimetilsulfoxido obtenido en el segundo
ensayo.
TABLA 3. ASIGNACIÓN DE MULTIPLICIDAD E INTEGRALES DE
SEÑALES DEL ESPECTRO CORRESPONDIENTE AL PRIMER ENSAYO
ASIGNACION DESPLAZAMIENTO
QUIMICO
MULTIPLICIDAD
INTEGRAL TIPO DE
PROTON
A 4.24 dd 2 ----
B 5.33 t 2 ----
C 1,70 m 2 ----
D 2.00 m 1 ----
E 7,87 m 2 CH-Aromático
F 7,71 dd 2 CH-Aromático
G 7,38 m 1 CH-
Aromático
46
Con base en los resultados obtenidos en la dilucidación de los espectros 1H-RMN, no
fue posible apreciar de forma significativa la aparente estructura del compuesto
identificado, por lo tanto, se determinó recurrir a espectroscopia bidimensional COSY
y HSQC, cabe aclarar que los experimentos se efectuaron en el primer ensayo, debido
a la claridad de las señales en comparación al segundo ensayo. En cuanto COSY
(figura 8) se encuentra claramente una relación entre los protones de campo bajo y
alto en especial en las señales correspondientes a 5,33ppm el cual acopla con la señal
1,98 ppm, y a su vez la señal 4,25ppm que acopla con la señal 1,69, los cuales
corresponden visiblemente al heterociclo (THF), sin embargo, no se observa el acople
entre los protones de campo alto, posiblemente por la poca intensidad de las señales;
en la zona aromática se observa las señales 7,87ppm, 7,71ppm 7,38ppm, en donde
,la señal 7,38ppm acopla con la señal 7,71ppm y a su vez la señal 7,71ppm, acopla
con la señal 7,87ppm. En la tabla 4 se resume las interacciones entre cada protón. En
el espectro se resalta la señal 1,23ppm 0,84pmm y 7,25ppm, las cuales posiblemente
pertenezcan a impurezas.
47
Figura 8. Espectro bidimensional COSY obtenido del primer ensayo.
Simultáneamente el espectro HSQC nos muestra el tipo de protón y la señal
correspondiente al carbono, la figura 9 se resalta los protones aromáticos, sin
embargo, solo se observa la señal 4,22pmm correspondiente a un protón CH2,
posiblemente la poca intensidad de las diferentes señales impide su visualización en
el espectro. En la tabla 4 se ilustra el tipo de protón y el carbono al cual está conectado.
48
Figura 9. Espectro bidimensional COSY obtenido del primer ensayo.
TABLA 4. ASIGNACION DE LAS CORRELACIONES C-H Y H-H
ASIGNACION DESPLAZAMIENTO
QUIMICO (ppm)
CORRELACIONES
H-H
CORRELACION
C-H
TIPO DE
PROTON
A 4.24 1,70 67,76 CH2
B 5.33 2.00 ------ --------
C 1,70 4,24, ----- ------ --------
D 2.00 5,33, ----- ------ --------
E 7,87 7,71 126,24 CH-Aromático
F 7,71 7,38 127,91 CH-Aromático
G 7,38 7,71 128,42 CH-Aromático
49
Con base a los resultados mostrados por el espectro 1H-RMN, y bidimensional
COSY y HSQC se determinó la posible estructura, la cual se muestra a
continuación.
Esquema 22. Posible estructura del producto de la reacción entre
benzoilnitrometano y 2,5-dihidrifurano en presencia de diclorometano y como
catalizador NaOH
8.3 MECANISMO DE REACCION
En la sección de resultados (esquema 21) se plantió el posible mecanismo por el cual
se obtendría el producto a desear, el cual aparentemente es el más adecuado para
interpretar la formación del aducto, no obstante, ciertas características del 2,5-
dihidrofurano interfieren en la formación del producto, ya que su carácter electrófilo
es menor, posiblemente a la simetría estructural que desfavorece la deslocalización
50
de la densidad de carga de los carbonos insaturados, estructuras homologas, como el
2,3 dihidrofurano y derivados del mismo presentan mayor deslocalización densidad
de carga de los carbonos sp2 por efectos inductivos y a su vez por la cercanía al
heteroátomo, como en el caso del 2,3-dihidrofurano previamente mencionado. Por lo
tanto, el poco producto obtenido se justifica en cuanto al poco carácter electrófilo que
posee el 2,5-dihidrofurano, pese a esto, posiblemente a diferentes condiciones se
puede obtener un mayor aumento de la cantidad del producto a obtener.
51
9. CONCLUSIONES
Se caracterizó el producto obtenido por medio de 1H-RMN y bidimensional COSY y
HSQC, el cual coincide con el producto a esperar basados en el mecanismo de
reacción planteado, sin embargo, su valoración se limita en cuanto a la poca
intensidad de algunas señales importantes en la dilucidación del compuesto, por lo
tanto, la estructura planteada es la que mejor se ajusta a lo mostrado en los espectros,
aunque se genera un cierto grado de incertidumbre debido a la ausencia de alguna
correlaciones presentes en el HSQC.
Se evaluaron las variables tiempo, solventes y catalizador, encontrando la formación
de productos a 12 h después de iniciar la reacción en presencia de diclorometano
como solvente, y como catalizar NaOH, el catalizador utilizado aunque permitió el
desarrollo y posterior obtención del producto, limita las posibilidades de conseguir
un compuesto enatiomericamente puro, por lo que posiblemente el producto obtenido
es una mezcla racémica, no se cuantifico el rendimiento de la reacción debido al poco
producto logrado.
las adiciones de Michael son una alternativa para obtención de productos que
contengas compuestos heterocíclicos con alto valor añadido, sin embargo, las
características de los reactivos en especial el 2,5 dihidrofurano limita posiblemente el
rendimiento del producto a obtener.
52
10. RECOMENDACIONES
Debido a la poca cantidad de producto obtenido, es pertinente reconsiderar las
condiciones que permitan mejorar el rendimiento de la reacción, y a su vez, plantear
una metodología viable que induzca a la obtención del producto de forma
enantioselectiva. Adicionalmente la reactividad 2,3-dihidrofurano, no fue
considerada por lo que se sugiere evaluar su reactividad bajo las mismas condiciones
y comparar los efectos estructurales que orientan el desarrollo de la reacción.
53
11. BIBLIOGRAFÍA
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