Jelutak

2. A jelutak komponensei

1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék

Egy tipikus jelösvény sémája Receptor fehérje

Jelátviteli fehérjék

Célfehérjék

transzkripciós faktor

sejtváz fehérje anyagcsere enzim

Jel molekula (ligand; elsődleges hírvivő)

ioncsatorna Megváltozhat az anyagcsere

Megváltozhat az ion miliő Megváltozhat a gén expresszió

Megváltozhat az alak vagy a mozgás

Másodlagos hírvivő molekula

AC

Transzducer (átalakító)

Szekunder effektor

További effektorok

SEJTVÁLASZ SEJTVÁLASZ

1.

Jelmolekulák

Hormonok

Növekedési faktorok, neurotrofinok

Extracelluláris mátrix komponensek

Citokinek, Kemokinek

Neurotranszmitterek

2.

1. A környezetből érkező jelek (fény, hang) 2. Más egyedektől érkező jelek (feromonok) 3. Más sejtekből jövő jelek 4. Sejten belülről származó jelek

HORMONOK CITOKINEK

NÖVEKEDÉSI FAKTOROK

NEURO- TRANSZMITTEREK

Idegen jelek 3.

RECEPTOROK

1. Sejten belüli receptorok

2. Sejtfelszíni receptorok

a. Ioncsatorna-kapcsolt receptorok

b. G protein-kapcsolt receptorok

c. Enzim-kapcsolt receptorok

4.

NO - diffúzió

Arginin

Endotél sejt

Acetil kolin

NO szintetáz Guanil cikláz

GTP cGMP

Az NO receptor nélkül hat

NO NO

NO NO NO

NO

NO Simaizom sejt

Relaxált simaizom sejt

fibroblaszt sejt simaizom sejt

endotél sejt

lumen

VÉRÉR

gátolja a cGMP lebontását

5.

Nitroglicerin → NO képződés

Viagra → cGMP lebomlás gátlása

Nobel Díj az NO szerepének tisztázásáért (1998)

6.

Robert F Furchgott Luise J Ignarro Ferid Murad

Intracelluláris receptor

hordozó fehérje

hidrofób jelmolekula

transzkripciós faktorrá válik

receptor

DNS

Citoplazma

Sejtmag

7.

Intracelluláris receptorok

Ösztrogén receptor Kortizol receptor Progeszteron receptor Vitamin D receptor Tiroid hormon receptor Retinol sav receptor

transzkripció

(sejtmagi receptorok)

8.

Nukleáris receptor szupercsalád

GRE DNS

citoplazma

sejtmag

glükokortikoid receptor

inhibítor (hsp90) steroid

GRE: glucocorticoid response element

Szteroid hormonok általi aktiváció 9.

Szteroid hormonok általi aktiváció 10.

DNS

1. Korai elsődleges válasz a szteroid hormonokra

Szteroid hormon Receptor

Elsődleges válasz gének Másodlagos válasz gének

Elsődleges válasz fehérjék (transzkripciós faktorok) Bekapcsol: másodlagos válasz gének

2. Késleltetett másodlagos válasz a szteroid hormonokra

Kikapcsol: elsődleges válasz gének

Elsődleges válasz fehérjék

Transzkripció-aktiváló

Ligand-kötő DOMÉNEK

DNS-kötő

Gátló fehérje

Ligand

Ko-aktivátor

Receptor-kötő elem transzkripció

INAKTÍV RECEPTOR AKTÍV RECEPTOR

Másodlagos válasz fehérjék (effektor fehérjék)

Sejtfelszíni receptorok

sejtmembrán

hidrofil jelmolekula

receptor

sejtmag

citoplazma

11.

1. Ion csatorna-kapcsolt receptorok 2. G protein-kapcsolt receptorok 3. Enzim-kapcsolt receptorok

Sejtfelszíni Receptorok 12.

Inaktív receptor tirozin kináz

Aktivált receptor tirozin kináz

dimer jelmolekula

aktivált enzim inaktív enzim

aktivált receptor

jelmolekula

+

+ + +

+ +

+

+

+

+ +

Jelmolekula

1. Ionotróp receptor (ligand-vezérelt ioncsatorna)

ZÁRT NYITOTT

+

+

+ + +

+ +

aktivált alegység

aktivált komplex

2. G protein-kapcsolt receptor

3a. Enzim-kapcsolt receptor (az enzim maga a receptor)

Jelmolekula

3b. Enzim-kapcsolt receptor (enzimhez kapcsolódik a receptor)

Típusok: Gs, Gi, G0 s: stimulatory - stimuláló i: inhibitory - gátló 0: egyéb

G protein kapcsolt receptor

G protein

jelmolekula

aktivált alegység

aktivált komplex

Alfred G. Gilman Martin Rodbell

„A G fehérjék felfedezésért, és a szerepük tisztázásáért a szignál transzdukcióban” (1994)

13. G protein-kapcsolt receptorok & G proteinek

SZAGLÁS: Emlősök: 1000 szaglással kapcsolatos GPCR Ember: csak 391 működik, ~600 pszeudogén

Az adrenalin legalább 9, az acetilkolin 5, a szerotonin legalább 14 különféle GPCR-re hat.

G-protein-kapcsolt receptor kináz

A GRK foszforilálja az aktivált receptort

G protein-kapcsolt receptor kináz

Aktivált receptor

Deszenzitizált receptor

Arrestin

Az Arrestin a foszforilált receptorhoz kötődik

GRK STOP!

14.

STOP!

G protein aktiváció és inaktiváció Inaktív enzim

aktivált enzim

aktivált alegység

inaktivált alegység

újra összeállt G fehérje

sejtválasz

15.

Receptor tirozin kináz alcsaládok

16.

Inaktív

receptor tirozin

kináz

Aktivált

receptor tirozin kináz

PDGF

dimer jelmolekula

Aktivált

intracelluláris jelmolekulák

Inaktív Ras Aktivált Ras

Aktiválás kereszt-foszforilálással

Receptor tirozin kináz & a Ras aktiválása

17.

PDGF : platelet-derived growth factor; vérlemezkéből származó növekedési faktor

Szignál kaszkád

Ras protein típusok: H-, K-, és N-Ras

A Ras aktivitás szabályozása

Ras

Ras

GEF

GAP

Inaktív

GEF: guanine nucleotide exchange factor GAP: GTPase-activating protein (pl. SOS1)

Aktív

18.

Ras típusok: H-Ras, K-Rs, N-Ras

Citoplazmában lévő GDP → GTP

Ras-on lévő GTP → GDP

(maga a Ras funkcionál GAP-ként)

Intracelluláris jelmolekulák 19.

1. Kis intracelluláris mediátorok (másodlagos hírvivők)

2. Intracelluláris jelfehérjék

Másodlagos hírvivők 20.

1. Ciklikus nukleotidok (cAMP, cGMP) 2. IP3, DAG 3. Ca2+

4. Gázok (NO, CO)

Jelfehérjék 21.

ligand receptor sejtmembrán

állvány fehérjék

aktivált effektor fehérje aktivált gén

szignál válasz elem

Primér transzdukció

Átkapcsolás (relay)

Transzdukció és amplifikáció

Integráció

Terjedés

Horgonyzás

Moduláció

Effektor fehérje aktiváció

Transzkripció

koincidencia detektor

A jelút komponensek aktiválása és gátlása

22.

1. Fehérjék foszforilációja 2. GDP-GTP csere

3. Másodlagos hírvivővel való kapcsolódás 4. Proteolitikus hasítás 5. A gátló fehérje (chaperon) leválasztása 6. Ubikvitináció

Molekuláris kapcsolók

Foszforiláció

Egyéb

Aktiváció foszforilációval

Gátlás foszforilációval

Aktiváció defoszforilációval

Gátlás defoszforilációval

Foszforiláció 23.

Jelmolekula

Receptor Aktivált kapcsoló molekula

Inaktív protein kináz

1

Aktív protein

Inaktív protein

Sejt válasz

Protein kináz

Protein foszfatáz

Inaktív enzim

ON OFF

Jel BE

Jel KI

Aktív enzim

Inaktív protein kináz

2

Inaktív protein kináz

3

Aktív protein kináz

1

Aktív protein kináz

2

Aktív protein kináz

3

Emberi genom: 520 protein kináz 150 protein foszfatáz

Foszforilációs kaszkád 24.

Extracelluláris szignálok

Kináz 1 Kináz 2

Kináz 3

Kináz 4

Másodlagos foszforiláció

Elsődleges foszforiláció

Szignalizáció GTP-kötő proteinnel 25.

Inaktív enzim

ON OFF

Jel BE

Jel KI

Aktív enzim

GDP G protein típusok: 1. Trimer G-proteinek 2. Monomer G-protein

Például: aktiváció cAMP-dependens protein kinázzal - PKA

cAMP

Inaktív katalitikus alegység

Aktív katalitikus alegység Szabályozó alegység (chaperon)

Inhibítorok (pl. chaperonok) 26.

Proteolízis „láncreakció” (kaszpáz kaszkád apoptózisnál)

Hasítási hely

HASÍTÁS

Aktív kaszpáz

Pro-domének

Nagy alegység

Kis alegység

INAKTÍV PRO-KASZPÁZ

AKTÍV KASZPÁZ

27.

sejtmembrán

citoplazma

Ca2+ pumpa Na+

Ca2+

Ca2+-kötő molekula

Mitokondrium Sima-felszínű endoplazmás retikulum

Ca2+ importer

Ca2+ pumpa

Ca2+ csatorna (feszültségfüggő)

A Ca2+ szint szabályozása 28.

Ca2+

Na+

Ca2+

Aktivált

Inaktív

Teljesen aktív

Ca2+- független

Ca2+ Ca2+/kalmodulin Kalmodulin

A CaM-kináz-II aktiválása

CaM-kináz-II

29.