Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZERBENPRR JELÁTVITEL

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Patogén-asszociált molekuláris mintázatok (PAMP-ok)Azokat a mikrobiális molekulákat, amelyeket a mintázatfelismerő receptorok (PRR) ismernek fel, patogén-asszociált molekuláris mintázatnak (PAMP) nevezzük. Ezek:• Bakteriális szénhidrátok (pl. LPS, mannóz)• Nukleinsavak (pl. bakteriális vagy virális DNS vagy

RNS)• Bakteriális peptidek (flagellin, ax21)• Peptidoglikánok• Lipoteicholsav (Gram pozitív baktériumok)• N-formylmethionin, lipoproteinek gombák glikánjai• Endogén stressz szignálokat DAMP-nak (danger-

associated molecular patterns) hívjuk, pl. húgysav

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Endocitotikus PRR-ok • Mannóz receptorok a fagocita sejteken található C-

típusú lektinek, amelyek mannózban gazdag glikánokat ismernek fel: elsősorban olyan mikrobiális glikoproteineket és glikolipideket, amelyekben mannóz vagy fruktóz a terminális cukormolekula

• Scavenger receptorok bakteriális sejtfal komponenseket kötnek (LPS, peptidoglikánok és teicholsav), illetve stresszelt, fertőzött vagy sérült sejteket. Scavenger receptor: CD36, CD68 és SRB-1

• Opszonin receptorokkal fagocita sejtek mikrobákat kötnek meg

• N-formil Met receptorok N-formil metionint kötnek, amely a bakteriális fehérjék első aminosava

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Jelátvivő PRR-ok • Sejtfelszíni/Extracelluláris Toll-like receptorok (TLR):

TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, és TLR6 • Endoszómák /fagolizoszómák felszínén található TLR:

TLR3, TLR7, TLR8, és TLR9 • A citoplazmában található jelátvivő PRR-ek: NOD1 és

2, CARD-tartalmú fehérjék

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Jelátvivő PRR-ok az endoszómák /fagolizoszómák membránjában• TLR-3, 7 és 8 : egy vagy kétszálú virális RNS-t köt• TLR-9: nem-metilált citozin-guanin dinukleotid

szekvenciákat köt (CpG DNA)• A legtöbb TLR, amely virális komponenseket köt,

interferonok szintézisét indítja el, amely blokkolja a vírus replikációt a fertőzött gazdasejtben

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Toll-like receptorok (TLRok)• Monomer, transzmembrán, nem-katalikus

receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel.

• Nevüket egy Drosophilában 1985-ben Christiane Nüsslein-Volhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan „furcsa” megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták „Das ist ja toll!”, ami azt jelenti: „Ez nagyszerű!”

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Toll-like receptorok-mintázat felismerés

Peptidoglikán (G+)Lipoprotein

Lipoarabinomannán (Mycobaktérium)LPS (Leptospira)

LPS (Porphyromonas)GPI (Trypanosoma cruzi)

Yymosan (Élesztő) Kettős szálú RNS FlagellinNem-metilált

CpG DNS

TLR2TLR1 TLR5TLR3 TLR9TLR6TLR2

Lipoteikolsav (G+)RVS F fehérje

LPS (G-)

TLR4CD14 MD-2

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A TLR3 lópatkó alakú szerkezete

TLR3 belső szerkezete (hurkok, nyilak, hélixek), valamint a hozzáépülő cukrok (gömbök).

GNU Free Documentation License

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TLR fajtái

MyD88 TRIF

TLR3TLR7

TLR2

PKA TAK1 PKR

p38 JNK

MKK lkBp50

p65

MyD88

LPS

TLR4

MyD88

MD2LBP

kettősszálú RNS

TBK1IKKe

MDA-5RIG-1

IPS1

TLR9JAK2

mTOR

PI3K

CD14

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TLR jelátvitelAdapter molekulákon keresztül történik a jelátvitel, amely a veleszületett immunválaszt aktiválja:• Myeloid differenciálódási faktor 88 (MyD88)• Toll/interleukin (IL)-1 receptor (TIR) domén tartalmú

adapter protein (TIRAP)• TIRdomén tartalmú interferon(IFN) stimuláló adapter

(TRIF) • TRIF-hez kapcsolt adapter molekula (TRAM)

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TLR jelátvitel

TAB2

TLR4

MD2

LBP

TRAF6TRIF TBK1

IRAK1

IRAK4RIP

PI3K

Akt ERK1/2

MEK1/2

p38

MKK3/6

MAP3Ks

JNK

MKK4/7

AP-1

TAK1TRAP TRAM

IRF3

IRF3

IKKs

IkB

NFkB

NFkB

MyD88

IKKe

CD14

Sejtmag

Citoplazma

Plazma membrán

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TLR asszociált transzkripciós faktorok• Nukleáris faktor kappa B (NFkB) • Aktivátor protein 1 (AP-1)• Interferon reguláló faktorok (IRFs)melyek antibakteriális és antivirális választ indítanak

el.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Toll-like receptor gátlók

MyD88 TRIF

TLR3TLR7

TLR2

PKA

SP600125SB203580

U0126

PD98059

H-89

Celastrol

Bay11-7082

2-Aminopurin

PepinhTRIFPepinhMYD

TAK1 PKR

p38 JNK

MKKok lkBp50

p65

MyD88

Polymixin B

CLI095

LPS

TLR4

MyD88

MD2LBP

Kettős szálú RNS

BX795TBK1IKKe

MDA-5RIG-1

IPS1

TLR9

Chloroquine

JAK2

Wortmannin

Rapamycin

LY294002

AG490

mTOR

PI3K

CD14

OxPAPC

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Gyulladásos citokinek • Interleukin-1 (IL-1)• Interleukin-6 (IL-6)• Tumor nekrózis faktor-alpha (TNF-a)• Interleukin-12 (IL-12)• Chemokinek, pl. interleukin-8 (IL-8), MCP-1, és

RANTES

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Opszoninok• Akut fázis fehérjék pl. mannóz-kötő lektin (MBL), C-

reaktiv protein (CRP)• C3b C4b komplement faktorok• Surfaktáns fehérjék alveolusokban SP-A és SP-D • IgG antitest molekula

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Szekretált PRRok • Komplement receptorok• Kollektinek • Pentraxin fehérjék, pl. a szérum amyloid A és a CRP• Lipid traszferázok• Peptidoglikán-felismerő fehérjék (PGRs)• LRR, XA21D• Az egyik legfontosabb kollektin a mannóz kötő lektin

(MBL), amely a veleszületett immunvédekezés egyik legfontosabb mintázatfelismerő receptora. Számos baktériumot, vírust, gombát és protozoont köt, főleg a mikroorganizmusok felszíni cukorkomponenseit, de foszfolipideket, nukleinsavakat és nem-glikozilált fehérjéket is

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Komplement receptorok

CR1

CR2

CR3

CR4

CR2

CR3

CR4CRIg

SIGNR1

C3aR

C5aR

C1qR

CD46

CD55

CD59

C3aR

C5aR

C1qRP

Antigén felismerésés felvétel

Patogén felismerésés/vagy tisztítás

TH1/TH2 elköteleződésmodulációja

Antigén felismerés és felvétel

Citokin modulációés APC érés

CR1 Gátolja a sejt proliferációtExpresszió <15%

IsmeretlenExpresszió <5%

Citokin modulációExpresszió aktiváció hatására

T-sejt vándorlásUpreguláció aktiváció hatására

Citokin moduláció

CD46

CD55

CD59

Aktiváció/proliferáció citokin moduláció ésirány elköteleződés

APC T sejt

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A komplement receptor (CR) és Toll-like receptor jelátvitel

TLRCR3 C5aR

C3b

gC1qR

C1q

CD46

iC3b

C5

Baktériumok Vírusok

Erk1/2 PI3KTLR4-indukálta IL-12, amit

poszttranszkripciós mechanizmusok gátolnak

Sejtmag

IL-12p35IL-12/IL-23p40IL-23p19IL-27p28

IRF-1,IRF-8

C5a