J. MORAGNY IFSI 1ère année

Pharmacocinétique

J. MORAGNY

IFSI 1ère année

Conflit d’intérêt

Présentation élaborée sans conflit d’intérêt.

Les marques présentées le sont à seul titre d’exemple.

• Pour qu’un médicament agisse, il faut qu’il soit – Présent au site d’action

– Pendant une durée suffisante

– A la quantité (concentration) optimale

• La quantité (concentration) du médicament dans l’organisme – Varie selon les modalités d’administration

– Varie selon les sujets et les situations

– Conditionne fréquemment l’équilibre effets souhaités/effets indésirables

Pharmacocinétique Introduction

Pharmacocinétique Introduction

Dose (posologie)

Concentration Sang

Site d’action

Effets pharmacologiques

Pharmacocinétique

Relation Pharmacocinétique -- Pharmacodynamie

Pharmacodynamie

Pharmacocinétique Définition

• Devenir du médicament dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination

– Étude de l’évolution des concentrations du médicament dans l’organisme au cours du temps

– Étude des processus physiologiques impliqués

• Étude des situations (physiologiques, pathologiques ou environnementales) pouvant modifier les concentrations

• Objectif ultime = détermination des modalités d’administration du médicament chez le sujet traité

Pharmacocinétique Définition

• Discipline qui:

– Étudie les effets de l’organisme sur le médicament

– Est essentielle à la connaissance des médicaments et à leur utilisation en clinique

– Guide, en fonction de la pathologie à traiter et du patient concerné

• Le choix du médicament

• Le choix des modalités d’administration (voie d’administration, doses, intervalles,…)

Plan du cours

• Partie 1: Aspect qualitatif de la pharmacocinétique

– Description des processus physiologiques impliqués dans le devenir des médicaments dans l’organisme

• Partie 2: Aspect quantitatif de la pharmacocinétique

– Étude de la relation « dose-concentration »

– Définition des principaux paramètres pharmacocinétiques

Plan du cours



• Partie 2: Aspect quantitatif de la pharmacocinétique

– Étude de la relation « dose-concentration »


Aspects qualitatifs Notions préalables

• Le médicament est une substance exogène (xénobiotique)

– elle pénètre dans l’organisme,

– Son devenir ultime est d’être éliminée

• Le devenir du médicament comprend 4 étapes, dites ADME

– Absorption (pénétration) dans l’organisme

– Distribution (diffusion) dans l’organisme

– Métabolisme (biotransformation)

– Élimination

Aspects qualitatifs Schéma simplifié

Compartiment sanguin

Tissus /organes

Site d’action (effet)

Réservoirs

Médicament

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://fr.dreamstime.com/rein-thumb8062082.jpg&imgrefurl=http://fr.dreamstime.com/rein-image8062082&usg=__mCsFkzXgIh-nL_Arrno9SHbgrno=&h=320&w=300&sz=49&hl=fr&start=44&tbnid=rHw8NNDpvuP_QM:&tbnh=118&tbnw=111&prev=/images?q%3Drein%26start%3D40%26hl%3Dfr%26sa%3DN%26gbv%3D2%26tbs%3Disch:1&itbs=1

Aspects qualitatifs Notions préalables

• Les étapes d’ADME – Coexistent dans le temps

– Ne sont pas obligatoirement toutes impliquées pour un médicament donné

• L’absorption concerne toutes les voies d’administration, à l’exception des voies intravasculaires

• Les étapes A, D et E nécessitent le franchissement de barrières physiologiques – Passage de la molécule d’un site de l’organisme à l’autre

– Transfert à travers les membranes biologiques (transferts transmembranaires)

Notions préalables Transfert transmembranaires

Par Cell_membrane_detailed_diagram_en.svg: LadyofHats Mariana Ruizderivative work: Masur — Ce fichier est dérivé deCell membrane detailed diagram en.svg:, Domaine public, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=19879915


Par LadyofHats Mariana Ruiz — Own work. Image renamed from File:Cell membrane detailed diagram.svg, Domaine public, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=6027169


Diffusion passive à travers les lipides

Canal aqueux

Transporteur actif

Canaux hydriques ou aquaporines

Protéines transmembranaires formant un canal pour les molécules d’eau. Rôle très limité pour médicaments car sélectifs des molécules d’eau.

By OpenStax College [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons

Diffusion passive

Diffusion passive

By 2007-02-04 (English original); 2010-09-15 (French translation) [Public domain], via Wikimedia Commons

• Processus fréquent pour les médicaments

• Concerne les molécules

– De poids moléculaire inférieur à 600 daltons

– Sous forme liposoluble, non ionisée et libre • Coefficient de partage eau/huile

• pKa de la molécule et pH du milieu

• Non liée aux protéines plasmatiques

• Fonction de la surface d’échange

Diffusion passive

• Processus suivant la loi de Fick – Dépendant du poids moléculaire

– Dans le sens du gradient de concentration

– Non spécifique

– Non saturable

– Sans dépense d’énergie (pas besoin d’ATP)

– Sans compétition entre molécules

Diffusion passive

Transport actif

• Fait appel à un transporteur membranaire – Indépendamment du gradient de concentration

– Spécifique

– Saturable

– Énergie fournie par hydrolyse de l’ATP

– Compétition entre molécules

• Présents au niveau de très nombreux tissus – Limitent l’entrée ou favorisent l’extrusion des molécules

Transport actif

Transport actif

By LadyofHats Mariana Ruiz (English original); Vaderf (French translation) - Translation of Image:Scheme facilitated diffusion in cell membrane-en.svg, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=11495957

Cas particulier filtre poreux

• Libre passage des molécules à travers les pores de la membrane

• Phénomène passif similaire à la diffusion passive et suivant les mêmes lois physiques

• Ne dépend que de la taille des molécules – PM < 65000 Da

• Concerne en particulier le glomérule rénal

Plan du cours



• Absorption

• Distribution

• Métabolisme

• Élimination

Absorption Définition

• Pénétration du médicament dans l’organisme

• Passage du principe actif de son site d’administration à la circulation sanguine

• Processus passif, actif,… selon caractéristiques de la membrane à traverser

• Absorption orale (digestive), cutanée, rectale, pulmonaire,…

Absorption Évolution des concentrations sanguines

Temps

Co

ncen

trati

on

san

gu

ine

Absorption +++

Elimination +

Absorption +

Elimination +++

Voies d’administration des médicaments

"Diagram showing the circulatory system of the body CRUK 299" by Cancer Research UK - Original email from CRUK. Licensed under Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 via Wikimedia Commons - https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Diagram_showing_the_circulatory_system_of_the_body_CRUK_299.svg#mediaviewer/File:Diagram_showing_the_circulatory_system_of_the_body_CRUK_299.svg

Voie intraveineuse

Voies sous-cutanée, intramusculaire, transdermique

Voie pulmonaire

Voie sublinguale

Voie orale

Voie rectale

Voies entérales : orale, sub-linguale, rectale

Voie pulmonaire

Voie percutanée

Voies locales : oeil, oreille, peau...

Voies sans effraction

Voies avec effraction Voies parentérales : veineuse, musculaire, sous cutanée

Voies locales : articulaire, thécale,...

Voie orale

Médicament « par la bouche », dégluti,

Avantages:

pratique +++ (ambulatoire, répétable, mise en œuvre simple), économique, grandes quantités….

Limites: non résorption, instabilité du médicament, coopération du sujet (coma, enfant), troubles digestifs, compatibilité avec alimentation, latence d'action, effet de premier passage hépatique, …

Absorption digestive

• Pénétration du médicament dans l’organisme (circulation sanguine) après administration orale

• Peut avoir lieu à tous les niveaux du tube digestif

rectum

Absorption digestive

• Administration orale = per os

• Avant d’arriver dans la circulation sanguine, le médicament: – Peut être dégradé dans la lumière du tube digestif

– Doit franchir la barrière entérocytaire

– Doit traverser le foie (hépatocytes et sécrétion biliaire)

• Processus complexe impliquant: – Le franchissement de membranes

– Une dégradation éventuelle par les enzymes extra et intracellulaires

– Une possible activation par les enzymes

• Caractérisé par le paramètre de biodisponibilité orale

• Solubilisation du médicament

• Dégradation du principe actif – Insuline, pénicilline G,…

– Formes galéniques gastro-résistantes

• Propriétés physico-chimiques (pH, pKa,…) – Médicaments non absorbés

– (effet local)

Absorption digestive Phénomènes intraluminaux

Forme pharmaceutique solide

Agrégats

Particules

Principe actif en solution

Forme pharmaceutique solide

Agrégats

Particules

Principe actif en solution

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.bmsfrance.fr/IMG/jpg/effervescent.jpg&imgrefurl=http://www.bmsfrance.fr/La-douleur-au-travail-Une-etude.html&usg=__MIxDA4tw2L-QotbcoqrK7Umc7MI=&h=150&w=300&sz=31&hl=fr&start=5&zoom=1&tbnid=xHkTgqCOCTp_TM:&tbnh=58&tbnw=116&prev=/images?q%3Dcomprim%C3%A9%2Beffervescent%26um%3D1%26hl%3Dfr%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.weimer.de/francais/bilder/solida_kerbe.jpg&imgrefurl=http://www.weimer.de/francais/leistung_herstellung_solida.htm&usg=__-VsADLMlL4sLgMoVYGc4vdq-y6Q=&h=150&w=250&sz=6&hl=fr&start=8&zoom=1&tbnid=vEBd7mZGTc3LJM:&tbnh=67&tbnw=111&prev=/images?q%3Dcomprim%C3%A9%2Bs%C3%A9cable%26um%3D1%26hl%3Dfr%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.gelule.net/gelule2003.jpg&imgrefurl=http://www.gelule.net/&usg=__mf-dWccqp0DPi58CTGcf5_u--vI=&h=196&w=196&sz=3&hl=fr&start=2&zoom=1&tbnid=jk-r49whK_rTdM:&tbnh=104&tbnw=104&prev=/images?q%3Dgelule%26um%3D1%26hl%3Dfr%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://sciencescassin.pagesperso-orange.fr/aspirine/imagegalenique/aspegic.jpg&imgrefurl=http://sciencescassin.pagesperso-orange.fr/aspirine/galenique.htm&usg=__AewwkqZWd5o6xNGLkqT6WeFYPm8=&h=177&w=158&sz=10&hl=fr&start=25&zoom=1&tbnid=8B5LAfjcCQFLwM:&tbnh=101&tbnw=90&prev=/images?q%3Dsachet%2Bm%C3%A9dicament%26start%3D20%26um%3D1%26hl%3Dfr%26sa%3DN%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1

Absorption digestive Effet de premier passage (EPP)

• Définition – Perte de médicament avant son arrivée dans la circulation générale,

dès son premier contact avec l’organe responsable de la biotransformation ou des processus de sécrétion (entérocytes, bile)

Clinical Pharmacology & Therapeutics (2007) 81, 631–633.




• Maximal pour la voie orale / autres voies non orales

• Réduit par voie sublinguale – Accès direct veine cave supérieure, pas d’EPP

• Mécanisme pouvant être activateur

Absorption digestive Variabilité des concentrations sanguines

Absorption digestive Cycle entéro-hépatique

• Boucle de réabsorption du médicament après captation hépatique et sécrétion par la bile

Lumière intestinale

FOIE Circulation sanguine

Bile



Voie intraveineuse


Voie pulmonaire

Voie sublinguale

Voie orale

Voie rectale

Voie sub-linguale

Médicament non dégluti,

résorbé par muqueuse buccale,

Sous la langue (richement vascularisée)

Avantages :

pas de destruction digestive, rapidité d’action, pas d’effet de premier passage hépatique

Inconvénients : médicaments tolérés uniquement, coopérativité du patient (enfant), quantités limitées,…

Voie sub-linguale



Voie intraveineuse


Voie pulmonaire

Voie sublinguale

Voie orale

Voie rectale

Voie rectale

Avantages :

pas de destruction gastrique, relative rapidité d’ action, effet de premier passage limité,

pédiatrie: facilité d'emploi

Inconvénients : résorption aléatoire, inutile en cas de diarrhée, coopérativité du patient, …

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Voie intraveineuse


Voie pulmonaire

Voie sublinguale

Voie orale

Voie rectale

Voie percutanée

Percutanée pour diffusion générale par opposition à « cutanée » = voie locale Le médicament est appliquée sur la peau et diffuse dans tous l’organisme.

Avantages :

Possibilité de diffusion en continue du médicament, pas de premier passage hépatique, pas de destruction digestive, forme pratique à utiliser

Inconvénients :

Peu de molécules adaptées, action lente, pas toujours bien tolérée, esthétique

Voies locales

Cutanée,

oculaire,

digestive ( lumière digestive)…

Risque de diffusion générale !!



Voie intraveineuse


Voie pulmonaire

Voie sublinguale

Voie orale

Voie rectale

Voie pulmonaire

Produits volatils et gazeux,

action rapide,

Action à visée locale (bêta-mimétiques bronchodilatateurs), risque général

Action générale: anesthésiques volatils et gazeux



Voie intraveineuse


Voie pulmonaire

Voie sublinguale

Voie orale

Voie rectale

La voie intraveineuse

Avantages

– Effet très rapide, voie de l’urgence

– Pas de dégradation des principes actifs dans le système digestif, dans le foie (1er passage)

– Contrôle précis des quantités

Inconvénients

– difficulté d’administration (matériel, technique, conditions cliniques)

– risques techniques (extravasation, piqure artère,...),

– risques infectieux

– conditions: stérilité, apyrogènicité, miscibilité, compatibilité si injections successives

Voie sous-cutanée

Voie intramusculaire

Voie intra-dermique

Voie administration = acte médical

Intra-artérielle,

Intra-rachidienne (intra-thécale): dans le LCR,

Intra-cardiaque: dans les cavités cardiaques,

Intra-articulaire: épaule, genou…

Péri-durale: espace entre dure mère et paroi du canal rachidien

Absorption Autres voies d’administration des médicaments

• Toute voie d’administration non intravasculaire directe – Intramusculaire, sous-cutanée, péridurale

– Pulmonaire, nasale, auriculaire, oculaire

– Transcutanée

– Rectale, sub-linguale

– ….

• Est caractérisée par des paramètres de biodisponibilité propres : – La biodisponibilité est une caractéristique pour un médicament et une

voie d’administration donnés

– Un médicament sera absorbé différemment selon la voie (forme) d’administration

Absorption Biodisponibilité

• La biodisponibilité correspond à la fraction de la dose administrée qui va être absorbée par une voie d’administration donnée et parvenir dans la circulation générale • Biodisponibilité orale, rectale, transcutanée,…

• Elle peut varier (pour un médicament et une voie donnés) :

• de 0 (médicament non absorbé) • à 100% (médicament totalement absorbé)

Biodisponibilité orale

100%

Biodisponibilité

• On la détermine par comparaison à la voie intraveineuse (100% dans la circulation sanguine)

Biodisponibilité

• La biodisponibilité d’un médicament pourra varier chez un sujet donné. exemple pour une biodisponibilité orale : • Pathologies digestives,

femme enceinte, nouveau-né • Substance interférant avec

l’absorption : autre médicament ou nutriment

• Repas • …

Plan du cours



• Absorption

• Distribution

• Métabolisme

• Élimination

Distribution Définition

• Répartition du médicament dans l’ensemble de tissus et organes

• A partir du compartiment vasculaire

• Donc, phénomène à deux niveaux: – Distribution sanguine ou plasmatique

– Diffusion dans les tissus

Distribution Distribution sanguine

• Dans la circulation sanguine, le médicament peut exister sous 2 formes: – Liée aux éléments figurés du sang ou aux protéines plasmatiques

– Non liée, libre, correspondant à la forme hydrosoluble

• La liaison aux protéines plasmatiques ne concerne pas tous les médicaments

• Lorsqu’elle existe, elle est (sauf exceptions) réversible – Équilibre dynamique

– Loi d’action de masse [médicament libre] + [Protéine] [Médicament-Protéine]

– La forme liée peut se dissocier dès que la forme libre a gagné les tissus ou a été éliminée



• Les protéines plasmatiques concernées:

– Albumine

– a-1 glycoprotéine acide, g globulines, lipoprotéines

• Caractéristiques de la liaison:

– Rapide (quelques secondes)

– Réversible

– Plus ou moins spécifique

– Parfois saturable et soumise à compétition


[médicament libre] + [Protéine] [Médicament-Protéine]

• Saturable

• Non diffusible

• Libéré progressivement

• Non éliminable

• Pas d’effet pharmacologique

• Non saturable

• Diffusible

• Biotransformable

• Éliminable

• Supporte l’effet pharmacologique


• Paramètres de la fixation: – Pourcentage de fixation

• Peut varier de 0 à 99.99%

– Affinité (ka) = solidité de la fixation

– Nombre de sites occupés (N) = capacité de fixation de la protéine

• N = nxP, avec n = nombre de sites présents sur une molécule de protéine et P = concentration molaire en protéine

• Variables selon le médicament et la protéine réceptrice


Type de fixation Type 1 Type 2

Nature du PA Acide faible Base faible

Protéine fixatrice Albumine a1-glycoprotéine

Affinité Forte Faible

Nombre de sites petit < 4 Élevé > 30

Saturation oui non

Compétition oui non

Risque de déplacement possible peu probable


• Conséquences de la fixation: – Diffusion tissulaire retardée, plus lente

• Sauf si affinité tissulaire supérieure

– Prolongation du temps de présence dans l’organisme • Sauf si affinité pour organe d’élimination supérieure

• Intérêt en pratique : – Variations physiologiques ou pathologiques des protéines

plasmatiques – Risque d’interactions médicamenteuses

• Très faible si c’est le seul processus concerné • Pertinence clinique si processus d’élimination altérés également

(par le médicament interférant lui-même ou altération physiologique ou pathologique)

Distribution Distribution tissulaire

• Le médicament doit atteindre son site d’action pour produire l’effet pharmacologique

• Il atteindra tous les tissus dans lequel il est capable de diffuser (effets colatéraux)

• La forme libre peut diffuser dans les tissus selon: – Affinité respective tissus - protéines plasmatiques

– Affinité particulière : accumulation tissulaire

– Caractéristiques du PA : poids moléculaire, ionisation, coefficient de partage,…

– Irrigation des organes

– Structure de la barrière tissulaire

Distribution Barrière tissulaire

Distribution Distribution tissulaire

• Certains tissus sont plus isolés que d’autres

– Protection des organes et tissus

– Relative !

– Difficulté d’accès des médicaments

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.retrouversonnord.be/fichiers_retrouversonnord/foetus.jpg&imgrefurl=http://www.retrouversonnord.be/ventrematernel.htm&usg=__5X7rZm9BLcpofJlupFjZvztvdsk=&h=468&w=418&sz=42&hl=fr&start=5&zoom=1&tbnid=Thht6aWeymxNAM:&tbnh=128&tbnw=114&prev=/images?q%3Dfoetus%26hl%3Dfr%26gbv%3D2%26tbs%3Disch:1&itbs=1

Distribution

Paramètres quantitatifs

• Pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques

• Rapport des concentrations tissus/sang

• Volume de distribution

Distribution


• Volume de distribution = volume dans lequel devrait être dissous le médicament pour être partout à la même concentration que dans le plasma

C = 2 mg/L C = 0.02 mg/L

10 mg 10 mg

Vd = 5 litres Vd = 500 litres

Interprétation :

• Vd faible (ex : 5L) => le médicament reste dans le compartiment vasculaire et ne diffuse pas

• Vd très important (ex : 500L) => le médicament diffuse hors du compartiment vasculaire et se concentre dans un ou plusieurs organes

Conséquences :

Très variables, par ex, Vd important = concentration = possibilité de stockage dans un organe et de relargage au fil du temps

Distribution


Plan du cours



• Absorption

• Distribution

• Métabolisme

• Élimination

Métabolisme Définition

• Ensemble des biotransformations que va subir le médicament

• Ne concerne pas tous les médicaments

• Modifications de la structure chimique

• Transforme le PA en métabolite(s) plus hydrosolubles, éliminables dans les urines

• Réactions enzymatiques

• Foie principalement (intestin, poumons, rein,…)

• Concourt à l’élimination car le médicament en tant que tel disparaît de la circulation

Métabolisme Réactions mises en jeu

Métabolisme Vue d’ensemble

desmethyl

glucuronide

UD

P-g

lucu

ron

osyl

tran

sfe

rase

Métabolisme Il y a donc plusieurs espèces circulantes

0

50

100

150

0 6 12 18 24

Principe actif

métabolite 1

métabolite 2

métabolite 3

Métabolisme Caractéristiques du métabolisme

• Les métabolites peuvent être – Nombreux (réactions enzymatiques en cascade)

– Inactifs ou moins actifs que le médicament initial

– Aussi actifs ou plus actifs que le médicament initial

– Toxiques (ex. du paracétamol,…)

• Donc, ce processus – modifie l’activité des médicaments

– facilite leur élimination,

– permet la neutralisation de substances toxiques

• Mais – peut produire des substances toxiques

– peut être modifié par divers facteurs, avec des conséquences sur les effets du médicament

Métabolisme Réactions mises en jeu

• Deux grands types de réactions enzymatiques

– Réactions de fonctionnalisation

– Réactions de conjugaison

hydrosolubilité

M M-OH M-OR

O2 ROH

Métabolisme Réactions de fonctionnalisation

• oxydation par un cytochrome P450

• autres réactions d’oxydation

• réduction

• hydrolyse d’ester, d’amide, de liaison peptidique

oxydation aliphatique oxydation aromatique N-oxydation S-oxydation

Métabolisme Enzymes des réactions de fonctionnalisation

• Essentiellement représentées par la superfamille des cytochromes P450 (CYP450)

• Nombreuses isoenzymes – Grande homologie de structure

– Mais différences structurales et fonctionnelles

– Classification de Nebert

CYP2D6*4

Super famille génique Famille

Sous-famille Isoenzyme

Variant allélique

Métabolisme Enzymes des réactions de fonctionnalisation

• Cytochromes les plus souvent en jeu : 3A4/5, 2D6, 1A2, 2C9, 2C19

• Moins fréquemment : 2B6, 2C8, 2E1, 2J2

Métabolisme Enzymes des réactions de conjugaison

• UDP-glucuronyl-transférases – Classification similaire (ex.UGT1A1*28)

• Sulfo-transférases

• N-acetyl-transférases

• Glutathion-S-transférases

Métabolisme Vue d’ensemble, rappel et précision

desmethyl

glucuronide

UD

P-g

lucu

ron

osyl

tran

sfe

rase

Métabolisme Vue d’ensemble, rappel et précision

Métabolite toxique

Elimination

Métabolites

inactifs

Bromazépam

T½=8-20h Lorazépam

T½=10-20h

Oxazépam

T½= 8h

Clorazépate

T½= 2,3h

Prazépam

T½= qql min

Diazépam

T½= 32-47h

Chlordiazépoxide

T½= 10-20h

Nordazépam

T½= 30-150h

Demoxepam

T½=35-40h

Temazépam

T½= 3-13h

Lormetazépam

T½ = 10h

Desmethylchlordiazépoxyde

T½= 6-24 h

Métabolisme Informations utiles au professionnel de santé

• Intensité du métabolisme – Varie de 0 à 100%

– Sensible à l’état de fonctionnement du foie

• Nature des métabolites formés – Actifs, inactifs, toxiques

• Voies enzymatiques impliquées – Permettra d’anticiper les modifications du métabolisme

liées aux variations d’activité de ces voies • Interactions médicamenteuses

• Facteurs génétiques

Métabolisme Modification d’activité d’une voie enzymatique

• Inhibition enzymatique

– interaction avec un autre médicament qui entre en compétition avec, ou inactive, la même isoenzyme

Le substrat S (= médicament 1) s’accumule en présence de l’inhibiteur I (médicament 2) Le métabolite M (du médicament 1) est formé en moins grande quantité Les effets résultants dépendent des caractéristiques de chaque produit (actif, inactif, toxique)

M

M


• Induction enzymatique

– interaction avec un autre médicament qui augmente la quantité d’enzyme disponible

Le substrat S (médicament 1) est davantage consommé en présence de l’inducteur (médicament 2, non représenté) Le métabolite M (du médicament 1) est formé en plus grande quantité Les effets résultants dépendent des caractéristiques de chaque produit (actif, inactif, toxique)

M

M

M

M


• Polymorphismes génétiques

codéine morphine

CYP2D6

codéine morphine

CYP2D6

Les sujets déficients en CYP2D6 ne bénéficient pas des effets antalgiques de la codéine

Plan du cours



• Absorption

• Distribution

• Métabolisme

• Élimination

Élimination Définition

• Disparition du médicament de l’organisme – (Métabolisme)

– Élimination proprement dite = sortie de l’organisme

• Voies d’élimination: – Rein : élimination urinaire +++

– Foie : excrétion biliaire ++

– Poumons : air exhalé

– Peau : sudation

– Tube digestif : sécrétions digestives

– ….

Élimination

Notion de Clairance

• Définition = Volume de sang totalement débarrassé d’une substance (médicament) par unité de temps

• Paramètre représentant la capacité d’épuration du sang :

– par un organe particulier (foie, rein, autres):

CLHEP = CLMETABOLISME + CL EXCRETION BILIAIRE

– ou par l’organisme entier CLTOTALE = CLHEP + CLREIN + CLAUTRES

Élimination Élimination rénale

• Rein = principal organe d’élimination des médicaments ou de leurs métabolites

• Sang => néphrons => urines

Élimination Élimination rénale

Élimination Filtration glomérulaire

• Glomérule : endothélium fenêtré

• Passage libre – PM < 65000 Da

– Médicaments non liés

• Clairance de filtration maximale = 120 ml/min

• Processus obligatoire pour tous les médicaments s’ils répondent aux critères de taille

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Élimination Réabsorption tubulaire

• Processus non obligatoire pour un médicament

• Concerne les molécules qui ont été filtrées

• Retour dans la circulation sanguine

• Diffusion passive

– Sensible au pH urinaire (degré ionisation)

• Ralentit/retarde l’élimination

– Modifiable par alcalinisation ou acidification des urines

Élimination Sécrétion tubulaire

• Processus non obligatoire pour un médicament

• Concerne les molécules qui n’ont pas (encore) été filtrées ou qui ont été réabsorbées, principalement des molécules polaires

• Transport actif via transporteurs – Saturation

– Compétition

– Risque d’interactions

médicamenteuses

Élimination Clairance rénale

Cart Cvein

CLRENALE = CLFG + CLSEC - CL REABS

Filtration Sécretion

Réabsorption

Élimination rénale Conséquences pour l’emploi des médicaments

• Importance relative de l’élimination rénale par rapport à l’élimination totale ?

CLTOTALE = CLRENALE + CLHEPATIQUE + CLAUTRES

• Si rôle du rein prépondérant: – État de fonctionnement du rein

• Âges extrêmes, maladies rénales,…

– Association à d’autres médicaments interférant / transporteurs

– Modification de fraction libre (augmente élimination)

Élimination Elimination hépatique

• Se fait par excrétion biliaire vers la lumière intestinale

• Médicament ou métabolites dans la circulation sanguine => Foie (canalicules biliaires) => passage dans la vésicule biliaire => tube digestif: – Réabsorption (Cycle entérohépatique)

– Élimination fécale

• Concerne surtout les grosses molécules et les métabolites conjugués

• Fait intervenir des transporteurs membranaires

Élimination Les autres voies

• Anecdotiques en terme de quantité éliminée

• Peuvent être impliquées dans des effets annexes :

– Coloration des larmes, sueurs, salive, etc.

– Haleine

– Mesure de concentration dans les phanères

Plan du cours



• Partie 2: Aspect quantitatif de la pharmacocinétique – Étude de la relation « dose-concentration-effet »


Pharmacocinétique

Relation dose-concentration-effet

• Étude de la relation dose-concentration-effet – Relation entre la concentration dans un fluide

(généralement le plasma) et l’effet ou la toxicité du médicament

– Relation entre la dose administrée et la concentration dans le fluide

• En combinant les deux, relation entre la dose et l ’effet

Pharmacocinétique

Corrélation concentration sanguine / efficacité clinique

Pharmacocinétique

Corrélation concentration sanguine / toxicité

Pharmacocinétique

Relation dose-concentration

Une posologie concentrations différentes

Fortes variabilités interindividuelles

Les posologies ne permettent pas de présumer de l’efficacité du traitement

Pas de relation dose-concentration

Pharmacocinétique

Relation dose-concentration

Stefani LC, Muller S, Torres ILS, Razzolini B, Rozisky JR, Fregni F, et al. A Phase II, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled, Dose-Response Trial of the Melatonin Effect on the Pain Threshold of Healthy Subjects. PLoS One [Internet]. 2 oct 2013 ;8(10).

Pharmacocinétique

Relation dose-effet

Craig WA, Andes DR. In Vivo Activities of Ceftolozane, a New Cephalosporin, with and without Tazobactam against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae, Including Strains with Extended-Spectrum β-Lactamases, in the Thighs of Neutropenic Mice. Antimicrob Agents Chemother. avr 2013;57(4):1577-82.

Pharmacocinétique

Relation dose-effet

Delahoy P, Thompson S, Marschner IC. Pregabalin versus gabapentin in partial epilepsy: a meta-analysis of dose-response relationships. BMC Neurol. 1 nov 2010;10:104.

• Paramètres pharmacocinétiques = variables quantitatives reflétant le devenir des médicaments

• Déterminés expérimentalement après administration du médicament

– Administration d’une dose

– Mesure des concentrations sanguines du médicament au cours du temps

Pharmacocinétique Principaux paramètres

Pharmacocinétique Aspects des courbes expérimentales

Administration par voie IV

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Temps

Co

nce

ntr

ati

on

sa

ng

uin

e

(Distribution)

Elimination


0

1

2

3

4

5

6

0 1 2 3 4 5 6 7

Temps

Co

nce

ntr

atio

n s

angu

ine

(Ln

C)

Administration par voie IV = courbe ne représentant que l’élimination

Pente : Ke

Constante d’élimination Ke

• Décroissance exponentielle

• Ke = constante d’élimination (temps-1), représentative d’une molécule dans un organisme « défini »

TKLnCLnC e 0

TCLn 73,01,5)( Ex :

TKeeCC 0soit

(de la forme Y=Ax+B)


Administration par voie extravasculaire

Temps

Co

ncen

trati

on

san

gu

ine

Absorption +++

Elimination +

Absorption +

Elimination +++

Pharmacocinétique Paramètres reflétant l’absorption

SSC après injection intra veineuse (iv)

SSC après injection extravasculaire (ev)

temps

con

cen

trat

ion

pla

smat

iqu

e

Biodisponibilité absolue

Si F = 20%, la dose à administrer par voie orale sera 5 fois plus élevée que la dose IV

ev

iv

iv

ev

Dose

Dose

SSC

SSCF (%)


Temps

Co

ncen

trati

on

san

gu

ine

Cmax

Tmax

Cmax : concentration maximale (au pic) Tmax : temps pour atteindre la Cmax


T max : plus court pour A que B (1 heure contre 2.5 heures) C max : plus élevée pour B que A (2.5 ng/ml contre 1.7 ng/ml)

Médicament A Médicament B

Bioéquivalence = SSC, Cmax et Tmax identiques Application aux médicaments génériques

Pharmacocinétique Paramètres reflétant la distribution

• Volume de distribution (Vd, litres, L/kg)

• Facteur de proportionnalité entre la quantité de médicament présente dans l’organisme au temps t (Qt) et la concentration (Ct)

t

td

C

QV

Son calcul est simple en cas d’injection IV unique, plus complexe dans les autres situations :

0C

injectéeDoseVd

Pharmacocinétique Paramètres reflétant la distribution

• Interprétation

– Vd faible si inférieur à 20 L

– Vd moyen, autour de 40 L

– Vd élevé si > 100 L

Vd (L/kg) Vd (pour 70 kg)

Gentamicine 0.25 18

Diazépam 1.1 77

Chloroquine 235 43000

Pharmacocinétique Paramètres reflétant l’élimination

• Clairance = Volume totalement épuré du médicament par unité de temps (L/h, ml/min)

CL = Ke.Vd

• On a vu précédemment que :

• A l’échelle de l’organisme, la vitesse d’extraction correspond à la vitesse d’élimination (dQ/dt), soit en intégrant de t0 à l’infini, la dose sur la SSC :

entréeentrée

sortieentrée

C

ExtractionVitesseCL

C

CCdébitCL

)(

SSC

DoseCL

C

dtdQCL

/


• La clairance totale s’obtient donc à partir de la courbe des concentrations sanguines au cours du temps, en calculant la SSC :

– SSC = ∫C.dt

– Méthode des trapèzes

– Découpage et pesée du

papier millimétré

• On pourra calculer la clairance rénale en mesurant le médicament éliminé dans les urines

• La différence entre les deux donnera une approximation de la clairance hépatique car CLtotale = CLhep + CL renale


• Clairance de la créatinine :

– Marqueur de la fonction rénale

– Rarement mesurée, le plus souvent estimée à l’aide de formules mathématiques

)/(

)140()(

LµmolCréatinine

AâgeKgMasse Cockroft & Gault (A= 1,25 pour les

hommes ; 1 pour les femmes)

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)

Aagecréatinine 203,0154,1)0113,0(186

Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)

141 ×min𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑒

𝑘, 1

𝑎

×max𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑒

𝑘, 1

−1,209

× 0,993𝐴𝑔𝑒 × b


0.1

1

10

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Temps

Co

nce

ntr

ati

on

sa

ng

uin

e

C0

T1/2

pente, ke

8

4

Demi-vie = délai pour que les concentrations diminuent de moitié

Ke

LnT

)2(2/1


Ke

LnTàamènenousquiCe

TKeLnouTKeLn

e

eCC

soitC

CTà

TKe

TKe

)2(:

)()2()()2/1(

2/1

22

2/1

2/12/1

)(

)(0

002/1

2/1

2/1


• La demi-vie va déterminer :

– le temps nécessaire pour éliminer le médicament

• Au bout de 5 demi-vies, 97% de la dose a été éliminée

• Au bout de 7 demi-vies, 99%

• C’est un paramètre composite, qui dépend:

– du Vd (plus le médicament est distribué, plus il faudra de temps pour l’éliminer)

– de la CL (plus les capacités d’épuration sont grandes, moins il faudra de temps pour éliminer)

CL

VdLnT 22/1

Pharmacocinétique Zone thérapeutique

Lors de perfusion ou de prises répétées, apparition d’un état d’équilibre entre absorption et métabolisme/élimination

Concentration relativement constante

Pharmacocinétique Etat d’équilibre, Steady State


• Entrée à débit constant R (mg/h)

• Élimination: dQ/dt=Cl.C

• À l’équilibre: R=Cl.Css soit Css=R/Cl

• Cperf = Css (1-e(-Ke.t))

Pharmacocinétique perfusion continue

Perfusion continue

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Cp

Pharmacocinétique perfusion continue

• Apparait après 5 demi-vies

Problématique si demi-vie longue

D’où la notion de dose de charge qui permet d’atteindre rapidement un concentration proche de la concentration visée.


Dose de charge

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5demi-vie

Co

nc

en

tra

tio

ns

Perf continue

P C + Dose Charge

Pharmacocinétique état d’équilibre, notion de dose de charge

Pharmacocinétique Administration en doses répétées

• Le plus souvent, les médicaments sont administrés de manière répétée

• La connaissance des paramètres pharmacocinétiques (déterminés par l’expérimentation chez l’homme) permet de définir le schéma posologique approprié

– Dose (pour une voie d’administration donnée)

– Intervalle d’administration

Pharmacocinétique

Administration en doses répétées

Pharmacocinétique état d’équilibre

Concentration minimale : Cmin = Crésiduelle concentration plasmatique au moment où elle est la plus faible. mesurée juste avant l’administration suivante du médicament (appelée aussi T0)

Concentration maximale : Cmax

État d’équilibre

Cmin et Cmax : évaluation de l’efficacité ou de la toxicité (selon les médicaments)

Pharmacocinétique Administration en doses répétées

Co

nce

ntr

atio

n

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 10 20 30 40heures

Dose = 80 Dose = 40

Pharmacocinétique Administration en doses répétées, effet de la dose

Co

nce

ntr

atio

n

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 10 20 30 40heures

Intervalle = 6h Intervalle = 12h

Pharmacocinétique Administration en doses répétées, effet de

l’intervalle entre les doses

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 10 20 30 40heures

conc

entr

atio

n

Constante d'él imination Ke = 0,2

Constante d'él imination Ke = 0,1

Pharmacocinétique Administration en doses répétées, effet de la

vitesse d’élimination

Pharmacocinétique Synthèse

• Décrire l’évolution des concentrations du médicament • Comprendre les phénomènes sous-jacents (ADME) • Anticiper les modifications en fonction des caractéristiques

individuelles • Établir la posologie:

– Standard – Populations / situations particulières

Documents

J. MORAGNY IFSI 1ère année