Redacción: CADIMEEscuela Andaluza de Salud Publica.

~~~9~¡~ 6'~~,Gf:;~58N~Wo4

•

EN ESTE NUMERO ..,

1 • Utilización de Medicamentos

Enfermedad de Parkinson: una aproximaciónal tratamientoLos avances producidos en los últimos mios el/ el tratam iento de la enferme ­dad de Parkinson han beneficiado de f orma significo üva a la inmensa mayoríade los pacientes. El artículo p resenta una respu esta actualizada a dos impa r­tant es cuestiones : ¿cú(//ulo debe iniciarse el tratamiento ? y ¿ COI/ qué fármaco ?

}J Utilización de Medicamentos

--o

~

iQ

U

2

f~~g~

i."c¡¡

~o

~¡;¡§~

~~

'"~9

~

flBoN!n reeoéuuco Andaluz (BTA) esuna publicaCión blmestra}. que de rorrndgrdtUJra sedestmaa los5CIi1¡rdnos deAndfJlucfacon r=llm dE: InfDrmar yconwbUlr a promover f'i liSO racional delos me<kamemos. EstebOo'erin esmiembro d~ IdSoóeddd (ntf'rnanona! deBoletrnesIndependientes eJeMedicamentos ¡1.5.D.8.! .

Escuela AndaluzadeSalud Pública

zw:::!:::3enwa::

Enfermedad deParkinson: Unaaproximación altratamientoLa enfe rmedad de Parkinson (EP) es un proceso dege­nerativo, crónico y progresivo, del S.N.e. Aunque se hapropuesto la utilización de distintos fárma cos: ant ícoli­n érgicos, selegilina, agonistas dopaminérgicos (bromo­criptina, lisurida y pergolida) , etc; la terapéutica CO II

levodopa sigue siendo el tratamiento principal y máseficaz de la EP.En el presente artículo se realiza una aproximación altratamiento de la EP. distinguiendo cuatro situaciones:en el paciente recién diagnosticado. cuando se precisaU1l tratamiento definitivo con levodopa, cuando apare­cen flu ctuaciones en la respuesta a la levodopa y. porúltimo. el tratamiento del muy incapacitado.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Parkinson (EP) es un proceso dege­nerativo del S.N.C. de carácter crónico y progresivo (1-7). Lacausa que origina la enfermedad es desconocida, hay ciertashipótesis a este respecto aún pendientes de ratificar (4,8). Encuantoa la fisiopatologíade la EP,se conoce que aparececomoconsecuencia de una degeneración de las neuronas de la sus­tancia negra encargadas de la síntesis de dopamina, lo que dalugar a un déficit de dopamina, responsable de los síntomasmotores de la enfermedad (4,5,8,9).

La prevalencia de la EP aumenta con la edad , demanera que afecta a un 1% de la población mayor de 65años, estimándose que aparecen al año 20 casos nuevospor cada 100.000 habitantes (4).

La EP se caracteriza clínicamente por la aparición detemblor de reposo (generalmente, unilateral en su inicio) ,rigidez, acinesia (lentitud de movimientos) y trastornos dela postura (tronco y extremidades en flexión, alterac ión delos reflejos posturales) (4,5,7,8). Se trata de un síndrome ,siendo los criterios para su diagnóstico fundamentalmenteclínicos ; ninguno de los síntomas es específico de la EP,por lo que es preciso realizar un diagnóstico diferencial,debiéndose excluir otra s causas de parkinsonismo (enespec ial, el secundario a la utilización de ciertos medica­mentos) (2).

El diagnóstico debe realizarse porel especialista (neurólogo); a pesar deello, se observa un alto índice de fallosen el mismo por parte de éstos (2).Los profesionales de atención prima­ria, ante la sospecha de EP, debenremitir al paciente al especialista parasu estudio (4).

TRATAMIENTO

En la actualidad se dispone demedios terapéuticos que permiten bene­ficiar de forma significativa a la inmen­sa mayoría de los pacientes (2,4). Elprincipal objetivo del tratamiento de laEP es mantener la mayor funcionali­dad del paciente durante el mayortiempo posible (3-5).

El tratamiento es individualizado,dependiendo de los síntomas y el esta­dio de la enfermedad que presente;sin olvidar la edad y las expectativasdel paciente (3-5).

En el presente artículo el trata­miento de la EP se ha estructuradoen los siguientes apartados: a) en elpaciente recién diagnosticado; b) cuan­do se precisa un tratamiento definiti­vo con levodopa; c) cuando aparecenfluctuaciones en la respuesta a la levo­dopa; y d) tratamiento del muy inca­pacitado.

En el paciente reciéndiagnosticado

Habitualmente, en las primerasetapas de la EP no es necesario nin­gún tratamiento; en la mayoría de lospacientes basta con una explicaciónde la naturaleza, la evolución y el pro­nóstico de la enfermedad (2,3). Sinembargo, al final, todos los pacientesacabarán precisando la administraciónde levodopa (junto a un inhibidor dela dopa-decarboxilasa) (2).

Hasta hace poco tiempo se pen­saba que el tratamiento con levodopano afectaba a la evolución de la enfer­medad (10), en los últimos tiemposexiste una tendencia a retrasar en loposible la administración de levodopa,hasta que los síntomas de la enfer­medad interfieran con las actividadesdiarias del paciente, debido a que:

- el tratamiento con levodopapresenta una eficacia limitada en eltiempo,

- los efectos adversos del tra­tamiento pueden ser más molestosque los síntomas de la EP,

- algunas evidencias sugierenque el tratamiento con levodopa podríaacelerar la progresión de la enferme­dad (2,6-9,11 ,12).

ANTI COLlNÉRGICOS

Const ituyen el tratamiento másantiguo de la EP (4,7). En nuestro paísse encuentran comercializados para el

6 7so/ 7er ANDA l 1996; 12 (2)

tratamiento de la EP, los siguientesanticolinérgicos : bornaprina, biperide­no, difenhidramina, metixeno, procicli­dina y trihexifenidilo (13); aunqueparece que su uso en el tratamientode la EP no está muy extendido ennuestro medio.

Los anticolinérgicos resultanespecialmente útiles en mejorar eltemblor (en especial el temblor de acti­tud), síntoma inicial predominante enenfermos jóvenes (2-6,8). El principalinconven iente de esta terapéuticaviene dado por sus efectos secunda­rios: sequedad de boca -que puedeser útil en EP, ya que muchos pacien­tes presentan salivación excesiva- yestreñimiento; también se han asocia­do a cuadros de confusión y alucina­ciones , (que desaconsejan absoluta­mente su uso en pacientes con dete­rioro cognitivo, y relativamente enancianos) (3-8). La interrupción deltratamiento con estos fármacos nodebe ser brusca (2).

SELEGILlNA

Se trata de un inhibidor de lamonoamino oxidasa B (MAO B), utili­zado en el tratamiento de la EP ya queal disminuir la destrucción de dopami­na, aumenta la cantidad de neuro­transmisor disponible a nivel de lasinapsis (2-5,7).

Su efecto como monoterapia dela EP no está definitivamente estable­cido, así mientras que en estudios ini­ciales parecía actuar previniendo laprogresión de la enfermedad (acciónneuroprotectora) (14), en estudiosposteriores se observó que su acciónera preferentemente sintomática (15).

OTROS AGENTES

La amantadina inhibe la recapta­ci ón de dopamina libre a nivel de lasinapsis neuronal (4,5). En España noestá oficialmente aceptada su indica­ción como tratamiento de la EP; mien­tras que en otros países, constituyeuna terapéutica muy utilizada en el tra­tamiento de los síntomas iniciales almejorar la bradicinesia, el temblor y larigidez (3) . No obstante , su efectogeneral sobre la EP es limitado, yaque a menudo se observa desarrollode tolerancia a los efectos del medica­mento tras 2 ó 3 meses de tratamiento(4,5,7,8).

Cuando se precisa untratamiento definitivo

LEVO DOPA

Constituye el tratamiento princi­pal y más eficaz de la EP (2,4,5,7­9,11 ,12,17); a pesar de lo cual, talcomo se ha comentado con anteriori­dad, generalmente se tiende a retrasarsu inicio hasta que los síntomas inter-

fieran con las actividades diarias delpaciente (2,5,8).

Se administra en combinac ióncon un inhibidor de la dopa- decarbo­xilasa como carbidopa (co-careldopa;Sinemet®) o benserazida (co-beneldo­pa; Madopar®), lo que permite dismi­nuir tanto la destrucción periférica delevodopa como sus efectos secunda­rios periféricos como nauseas y vómi­tos (2,3,5-8,18). Su administraciónjunto a comidas ricas en proteínas dis­minuye la absorción de levodopa, porlo que sí el paciente lo tolera, se adrni­nistrará con el estómago vacío (3,5­8,18).

Se inicia el tratamiento con dosisbajas, ajustando progresivamente ladosis en función de la respuesta y delas características del paciente (edad,sexo , peso) (2,5). Si pese a todo loanterior, persisten las nauseas y vómi­tos, la administración de domperido­na (que no atraviesa la barrera hema­toencefálica) puede dism inuirlos(2,5,18).

Cuando aparecenfluctuaciones en la respuestaalalevodopa

Durante todo el tiempo de trata­miento con levodopa la dosis se con­tinúa ajustando a la respuesta y lasnecesidades del paciente. Desafortuna­damente, tras un período variable-habitualmente de 4 a 5 años- en elque la mayoría de los pacientes expe­rimentan una buena respuesta al tra­tamiento ("luna de miel"), los síntomasy la discapacidad vuelven progresiva­mente a aparecer (2-5,6,8,18).

Aproximadamente en el 50% delos pacientes, tras unos 8 años de tra­tamiento con levodopa, aparecen dis­cinesias junto a fases de reactivaciónde los síntomas, que se asocian alfinal del efecto de la dosis de levo­dopa (2-9,11,12,18).

Algunos pacientes sufren tambiéncontracturas fijas de manos o piernasque pueden ser muy dolorosas y debi­litadoras; con frecuencia, aparecen enla mañana temprano antes de tomarla dosis de levodopa o cuando el efec­to de la dosis comienza a desapare­cer al final del día (2,6).

Tradicionalmente estas fluctua­ciones en la respuesta a la levodopase tratan incrementando la frecuenciade administración, lo que permite redu­cir la incidencia de los fenómenos aso­ciados al deterioro del final de dosis(2,5,7,8,18). Por el contrario, otras fluc­tuaciones en la respuesta que se aso­cian a cambios en los nivelesplasmáticos de levodopa -el denomi­nado fenómeno ''yo-yo''- normalmen­te , no suelen responder a estasintervenciones sobre la dosificación (2).

r:

PREPARADOS DE LEVODOPA DE

L1BERACION RETARDADA

La formulacionesde liberación retar­dada de levodopa retrasan su absorción,produciendoconcentracionesplasmáticasmás estables (8,12); llevan asociado uninhibidor de la destrucción periférica dedopamina (co-caveldopa; Sinemet®Retard). Estos preparados disminuyen eldeterioro asociado al final de la dosis, conlo que parece se mejora la acinesia noc­turna grave, siendo preferidas por estemotivo por la mayoría de los pacientes(2,12).

Existen algunas evidencias que res­paldan la utilización de levodopa en for­mulaciones de liberación retardada desdeel inicio del tratamiento, ya que puedenprevenir, retrasar o reducir las fluctuacio­nes en la respuesta motora y las discine­sias (5,12).No obstante, hasta la fecha nose dispone de estudios clínicos que per­mitan responder de forma definitiva a estacuestión (2,6).

AGON ISTAS DOPAMINERGICOS

Son derivados del ergot , en elmomento actual se encuentran dispo­nibles en España bromocriptina, lisuri­da y pergolida (13). Actúan directa­mente a nivel postsináptico, por lo queno precisan su transformación cerebralen sustancias activas (2,3,5,6 ,9).

Existen pocos estudios compara­tivos entre estos agentes, Jos disponi­bles están limitados a un pequeñonúmero de pacientes (2). Aunque pre ­sentan ciertas diferencias en su meca ­nismo de acción, la eficacia clínica essimilar; siendo la única diferencia en lapráctica que la pergolida presenta unamayor vida media (2,5,19).

Cualquiera de los tres agentes cau­sancon frecuenciaefectosadversosdopa­minérgicos periféricos gastrointestinales,por lo que se deben introducir de formagradual en el tratamiento; a veces, permi­ten disminuir la dosis de levodopa admi­nistrada (2,3,9).

Su utilización desde el inicio deltratamiento de la EP, con anterioridada la terapia con levodopa, es un temacontrovertido (2,5,8). Así , hay autoresque apoyan su uso como monoterapiadesde el principio , argumentando quemejoran la sintomatología y retrasan laintroducción de la levodopa en el trata­miento (4,7 ,9,11,12,18,19). Mientrasotros apoyan utilizarlos en asoc iacióna la levodopa cuando aparezcan fluc­tuac iones en la respuesta, ya que enésta situación presentan ventajas másclaras : disminución de la incidencia deefectos adversos , de fluctuaciones enla movilidad y de discinesias (3-5,7-9) .

ApOMORFINA

Se trata de un potente agonista delos receptores dopaminérgicos D1 y D2(2,4,20),nocomercializadoennuestropaís.

Su principal utilidad (administrada por víasubcutáneao nasal)es el tratamientointer­mitentede los fenómenos de bloqueo súbi­tos ('1enómenos off'),permitiendouna remi­siónde lossíntomasduranteunos45 minu­tos, mientras surte efecto la dosis de levo­dopa (2,20). Producefrecuentemente nau­seas y vómitos, por lo que se debe iniciar-previamente a su uso- tratamiento condomperidona (20).

Tratamiento del paciente muyincapacitado

Usualmente estos pacientes pre­c isan la admin istración repet ida delevodopa varias veces al día ; asociadaen algunos casos a selegilina o a unagonista dopaminérgico. Los anticoli­nérgicos están absolutamente desa­consejados en pacientes con deteriorocognitivo, y relativamente en ancianos,debido a sus efectos adversos: confu­sión y alucinaciones (2).

Según algunos estudios, el usode selegilina asoc iado a levodopa,mejora de forma temporal la respuestaa ésta (especialmente en pacientescon fluctuaciones en la respuesta) ;permitiendo, en algunos casos, reducirla dosis de levodopa admin istrada(3,5 ,16). Sin embargo, los resultadosde un estudio reciente sobre el uso deselegilina asociado a levodopa enpacientes con formas precoces de EP,ponen en tela de juicio lo anterior; yaque, en dicho estudio se encontró queel uso de selegilina aumentaba tantolos abandonos como consecuencia deefectos adversos como la mortalidaden el grupo de pacientes tratados conselegilina y levodopa (21) .

TRATAMIENTOCOADYUVANTE

El papel de la fisioterapia, logo­pedia y terapia ocupacional enpacientes con EP no ha sido definitiva­mente establecido (2) . Los estudiosdisponibles no permiten establecer suutil idad; en cualquier caso , parece quedeben ser continuados para que semantengan sus beneficios (2,5,6,18).

La depresión es un problema fre­cuente en la EP, ya que afecta al 40 al50% de los pacientes en algún momentode la enfermedad. Normalmente, puedeser tratada mediante la administración deun antidepresivo tricíclico (2).

Según los distintos estudios, la pre­valencia de demencia en pacientes conenfermedad de Parkinson varía entre el20-77%.Losagonistasdopaminérgicos nodeben utilizarseenestos pacientes,ya quepueden aumentar la confusión y provocaralucinaciones (2).

Cuando aparecen síntomas psi­cóticos, y aunque la experiencia clíni­ca es todavía limitada, parece que lautilización de clozapina (antipsicótico

con menor potencial de orig inar efec­tos extrapiramidales) puede ser parti­cularmente útil (5,17,22) .

APOYOS SOCIALES

Existenciertosgruposde apoyosocialque proporcionanservicios de informacióny apoyo psicológico que mejoran la cali­dad de vida de los pacientes y de las per­sonas que los cuidan, siempre necesita­dos de respaldo (2,5).

Lasiguientedirecciónes de unaaso­ciación de Parkinson de ámbito nacional,que puede tener interés cuando se preci­san estas importantes medidas adiciona­les a las farmacológicas:

PARKINSON ESPAÑALa Torre 1408006 - BARCELONATIf. 93 14160320Fax. 93 /4161060.

CONCLUSIONES

- El diagnóstico de la EP es fun­damentalmente clínico , debiendo reali­zarse por un espec ialista.

- El objetivo principal del trata­miento es mantener al paciente con lamayor funcionalidad durante el mayortiempo posible. En la actualidad se dis­pone de medios terapéuticos que per­miten beneficiar de forma significativa ala inmensa mayoría de los pacientes .

- El tratam iento de la EP es indi­vidualizado dependiendo de los sínto­mas, el estadio de la enfermedad , edady expectativas del paciente.

- La levodopa constituye el tra­tamiento principal y más eficaz de laEP. A pesar de ello, existe una ten­dencia a retrasar en lo posible el iniciodel tratamiento con este fármaco hastaque los síntomas del pacientes inter­fieran con sus actividades diarias.

- Son necesarios más estudiosque establezcan la utilidad e indicacio­nes, tanto de la selegilina como de losagonistas dopam inérgicos, en el trata­miento de la EP.

- El principal objetivo de los profe­sionales de atención primaria debe ser ladetección precoz de la EP,Yante la menorsospecha enviar al paciente al especialis­ta para su estudio.

- De forma adicional, dichos profe­sionales pueden contribuiren el tratamien­tointegralde la EP,colaborandoen lasuper­visión y en la detección de posibles com­plicacioneso efectosadversos, y evitandola prescripción en estos pacientes de fár­macos causantes de cuadros de parkin­sonismo secundario. Es también impor­tante vigilar la posibleapariciónde interac­ciones con otros tratamientos prescritos.

- Los servicios proporcionados porlos grupos de apoyo social (Asociacionesde Parkinson) pueden mejorar la calidadde vida de los pacientes.

7Jol7er ANDAL 1996; 12 (2) 7

BIBL/OGRA FIA

1- Marsden Ca, Parkinson 's aisesse.t.ence: 1990, 1: 948-51.

2- Orugs lor Parkinsen 's d isease reviewed.

Orug Ther Bulf 1995: 33(7):49-52.

3- Sweeney PJ. Parkinson 's disease:

man ag ing symploms and preserving time­tion. Geruutics' 1995, 50(9):24-3 1.

4- Unasoro G Etmédco de alerciOO prima·

ria emeI<J entenreoso de Parkmson: ecmuapráctica. Alen PrirrJ 1993: 12(6) 367-70

5- Beizer JL. Parkinson 's cuseese. Am

Pharm 1995. 35( 1) 21-9

6- Oumn N o rug Irealment e l Parkl.'1son 'ed iseas e. BMJ 1995, 310 :575 -9.

7- A ml.'1olf MJ. Trest trent 01Parklnsen 's

cuseeee. Wesl J Med 1994; 161(3):303-8

8- Ahlskog JE Treal ment 01Park,nson 'scuseese, Irom Iheory lo orsctice. Pos lgrad

Me d 1995, 95(5).52-69

9- vvoners ECh el al. Dopam ine agonisls In

Parkinson 's dlsease. Neurolegy 1995 ,

45(supp I 3)28-34

ID- Blln J el al Doe s levodopa aggravale

Parkinson 's aeeese? Neurology 1988:

38. 1410-6.

11· Lieberman A. Dopamine ag enis/s used

as mono lherapy 1.'1 de novo Park inson s

d iseese peuents. Neurology 1992,

12(supp I 4) 3 7·40

12· RodmtzkV RL. The use 01Sinemelf!Y

CR in tnemanageme nt 01mild lo modera ­

le Parkinson 's aiseese. Neurology 1992:

42(suppl 1).44-5 0

13- Consejo Genera l de Coleg ios Oliciales

de Farmacéuticos . Base de Da las del

Med ica menlo: Oiska l, Versión Octubre­

1995 Madrid El Consejo , 1995.

14- Park lnson Sludy Group . Eitect ot

dep reny lon (he progress ien 01d/sability In

earil' Park inson 's disease. N Eng l J Meel

1989. 321(20) 1364·71.

15- Parkinson S ludy Gr oup Etiecte 01

tocopherol and de preny/ 0 .'1 the

progression 01d lsabi/ily in ear /y

Perk ine on s di sease. N Engl J Med

1993.328(3) 176-83

16- Brannan T, Yahr M D. Comperetive

sludy 01 selegiline p lus I-dopa ­

carbid opa versus t-dope -cerbiaopealone in Ihe treetmem 0 1Parkin sen 's

.d isea se . Ann Neuro11995: 3 7(1 ) '95-8

17- Parkl.'1son 's Disease Research Group In

ttie Uniled Klngdorn CompariSOflS 01trere­poutic« elfecls ol /evodopa. /evodopa and

selegif¡(:e. and txomocnptine in ,m tienls

w¡Jh early, mi/d Pstk inscc's diseese. tbree

.vear imenm repo n BMJ 1993, 307.469-72.

18- Pleilfer R. Op limiza/ion ot tevcocoe tiie­

rapy. Neuro!ogy 1992: 42(supp t l ):39·43.

19- fv!¡zuno Yel at Perg olide in the treet­

menl 01Parkinsen 's disease. Neuro logy

1995,45(suppI 3).· 13-2 1.

2D- Corboy DL et al . Apomo rphine lar

mo tor Iluclualiens and Ireezlng in

Parklns on 's dis eese. Ann Ptvurrecotner

1995,29282-8

2 1- Lees AJ. Park inson 's Diseeee

Research Group in tre Uniled Klng dom.

Companson 01tre Iherapeul ic ettecis and

mo na /ity dala ollevodopa and /evcdo pa

cembined wnt, se/egilme in pali enls wilh

early , m¡/d Parkinsen's ciees se. BMJ 1995:

3 11. 602-7.

22- Pleifler C, Wagner ML. Clozap lne IhI.'T

rap y lar Parkinsen s oieeese and olher

movement diecr oers. Am J Hosp Pharm

1994 5 1.3053-74.

MEDICAMENTO

AGENTES ANTI COLl NERGICOSBorn apr ínaBíperidenoDífenhidram inaMelíx enoProcíclídínaTnh ex ífenidílo

OTROS AGENTES1Amantadina'Selegilina

LEVOD OPALevodopa - Bense razidaLevodopa - Carbido pa

AGONISTAS DOPAMINERGICOS

Bromocriptina

LisuridaPergolida

MEDICAMENTOS ANTlPARKINSONIANOS DISPONIBLES EN ESPAÑA

ESPECIALIDADES 1 LABORATOR IO

Sormodren® (Knoll)Akineton® (Kno ll)

Benadryl® (Warn er Wellcome)Tremaril® (Sand oz)

Kemadren® (Gayoso Wellcome)Artane® (Cyanamíd Iber ica)

Amanladina L1orenl e®Plur imen® (AsIa Médica)

Madopai® (Syntex Latino)Sinem et® (Du Pont Pharma)

laclismine® (Serono)Parlodel® (Sandoz)

Dopergin® (SChering)Pharken® (Lilly)

DOSIS INICIAL

2 mg 1 8 h2 mg I 8 h

25 mg 1 6-8 h2,5 mg 1 8 h5 mg 1 12 h

2 mg 18 h

100mg /12h5 mg l 24 h

indivídualizadaindividualizada

l ,25mg /24 h

0,1 rng / 24 h0.05mg / 24 h

• No fjg ura entra su s indic ac iones aprobadas el trat amiento del Parkinson.

Fuente 13

En la revisión del presente artículo ha participado como consultor el Dr. D. Bias J. Morales Gordo. Especialista enNeurología. Unidad Clínica de Parkinson y movimientos anor males. Hospi tal Universitario San Cecilio. Granada.

Programa del Servicio And al uz deSalud dirigido po r la EscuelaAndaluza de Salud Pu blica

CONSEJO DE REDACCION

REDAQ OR JEFE: José M ' Recalde Mt\mIQue.SECRET. REDACOON: Ant on io Matas Hoces.Redacción CADIME; v-ctona Jltn énezEsplnola. Marta del Mar L~Inez San(hez.AntoniO MalaSHocos, Maria r oresa NloloRodriguez, Jose MarJa Recdlde M anrique.

ÚlNSOOllf RmA COON MaMl"O AgtJ"l<'Caneja,Vlctor BolNar Ga.1IaOO. Juan Ramón Casl.Jl!ofl>rraróO, Jo\Ii'! A DuránQUin tana, úVior GailarnMartlnez, Pablo Gard.3 tóoez, ¡¡",fael An<¡elGIlR~'as, Mar;" IsabeItucef'dGonzillez,Mlgúellv1df~de TO'T€'S,. Frarx::isco.¡v1artíne.lRon'lero.Antoeio Peinado A1varez. J.ulio RomeroGonlalez,Manueldel.J R= Fr.... Jo\Ii'!Sdnd1ezMorallo,Javl'" Sepúlveda Garciade la Torre.DISEÑO GRAFlCO: P"blo Gallego. CÓrdobil.FOTOCOMPOSICION: Porrada, S.l. GranadaIMPRESION:Coparlgraf. S Coop And G/anada

8 Bo/ 7<!r ANDA l 1996; 12 (2)