Pneumologia Paulista | Òutubro 2019 1

ISSN (on-line): 2448-0533

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SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIABIÊNIO 2018/2019

Diretoria

Presidente: Roberto Rodrigues JúniorVice-Presidente: Frederico Leon Arrabal FernandesSecretário Geral: Willian Salibe Filho1ª Secretária: Roberta Pulcheri RamosDiretor de Finanças: José Gustavo Barian RomaldiniDiretor de Assuntos Científicos: Rodrigo Abensur AthanazioDiretora de Divulgação: Eloara V. M. Ferreira Alvares da Silva CamposDiretora de Assuntos do Interior: Suzana Erico Tanni MinamotoDiretor de Informática: Marcos Naoyuki Samano

COMISSÕESDefesa Profissional: Lilian Serrasqueiro Ballini Caetano

Ensino: Gustavo Faibichew Prado

Promoções: Evelise Lima

Assuntos da Grande São Paulo: Adriano Cesar Guazzelli

Publicações: Regina Célia Carlos Tibana

DEPARTAMENTOS

Cirurgia Torácica:Luis Carlos LossoAlessandro MarianiAndré Miotto

Endoscopia Respiratória:Diego Henrique RamosFelipe Nominando Diniz OliveiraViviane Rossi Figueiredo

Pediatria:Karina Pierantozzi VerganiAdyleia Aparecida Dalbo Contrera ToroClaudine Sarmento da Veiga

Fisioterapia Respiratória:Luciana Dias ChiavegatoAdriana Claudia LunardiLara Maris Nápolis Goulart Rodrigues

CONSELHO FISCAL:Efetivos:Ricardo Mingarini TerraMaria Raquel SoaresMaria Vera Cruz de Oliveira Castellano

Suplentes:Silvia Carla S RodriguesLiana Pinheiro SantosCiro Botto

CONSELHO DELIBERATIVO

Regina Maria de Carvalho PintoOliver Augusto NascimentoMônica Corso PereiraJaquelina Sonoe Ota ArakakiJosé Eduardo Delfini CançadoRafael StelmachRoberto StirbulovAna Luisa Godoy FernandesMário Terra FilhoEliana Sheila Pereira da Silva MendesJorge NakataniAlberto CukierCarlos Alberto de Castro PereiraMiguel BogossianFrancisco Vargas SusoManuel Lopes dos SantosNelson Morrone

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REGIONAIS

Regional do ABCPresidente: Mônica Silveira LapaSecretária: Franco Chies Martins

Regional de Araraquara / Bauru / BotucatuPresidente: Marcos Abdo ArbexSecretário: José Eduardo Bergami Antunes

Regional de CampinasPresidente: Paulo Roberto TonidandelSecretário: Mauricio Sousa de Toledo Leme

Regional de MaríliaPresidente: Gisele César de Rossi AgostinhoSecretária: Maria de Lourdes Marmorato Botta Hafner

Regional de Ribeirão PretoPresidente: Luis Renato AlvesSecretária: Andrea de Cassia Vernier Antunes Cetlin

Regional de SantosPresidente: Alex Gonçalves MacedoSecretário: Thiago Fernandes Leomil

Regional de São José dos CamposPresidente: José Eduardo de OliveiraSecretária: Márcio Adriano Leite Bastos

Regional de São José do Rio PretoPresidente: Leandro Cesar SalvianoSecretário: Clélia Margarete Trindade Borralho

SUB-COMISSÕES

Câncer - Ilka Lopes Santoro

Circulação - Jaquelina Ota

Doenças Intersticiais - Regina Célia Carlos Tibana

D.P.O.C. - Flavio Arbex

Epidemiologia - André Nathan

Infecções Respiratórias e Micoses - Mauro Gomes

Pleura - Roberta Sales

Doenças Ambientais e Ocupacionais - Ubiratan de PaulaSantos

Tabagismo - Aldo Agra de Albuquerque Neto

Terapia Intensiva - Ricardo Goulart

Tuberculose - Marcia Telma Guimarães Savioli

Função Pulmonar - Marcelo Macchione

Imagem - Gustavo de Souza Portes Meirelles

Doença Pulmonar Avançada - Ricardo Henrique deOliveira Braga Teixeira

Exercício e Atividade Física - André Luis Pereira deAlbuquerque

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Apresentação

Prezado (a) leitor (a),

Em pacientes imunocomprometidos, a forma invasiva da aspergilose pulmonar é uma condiçãoque confere grande morbimortalidade e que necessita de alto grau de suspeição para o iníciorápido de terapia antifúngica.

No PP deste mês, os autores apresentam uma forma menos comum de apresentação deste quadrocom um interessante caso clínico e realizam uma detalhada revisão do tema.Aproveitem a leitura.

Dra. Regina Célia Carlos Tibana.Editora-chefe do Pneumologia Paulista.

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Acometimento das vias aéreas em pacientecom Linfoma Não-HodgkinBianca Fidelix Espindula; André Louis Lobo Nagy; Felipe Nominando Diniz Oliveira;Viviane Rossi Figueiredo; Márcia JacomelliServiço de Endoscopia Respiratória, Instituto do Coração/Hospital das Clínicas, Faculdade deMedicina, Universidade de São Paulo.

Serviço de Endoscopia Respiratória InCor/FMUSP.tbmed16@gmail.com

Caso Clínico

Paciente do sexo feminino, 68 anos, procedente de SãoPaulo, admitida em setembro de 2018 por massa cervicalem cadeia jugular interna, cuja biópsia revelou linfomanão-Hodgkin difuso de grandes células (Burkitt), comestadio St. Jude/Murphy grau I.Como antecedentes,apresentava hipertensão arterial sistólica e dois episódiosprévios de tromboembolismo pulmonar (2018 e 2019).Nega cirurgias prévias ou alergias. Em uso contínuodeanlodipina, losartana e rivaroxabana.

Ao exame clínico: bom estado geral eeupneica, semalterações à ausculta pulmonar ou no restante do examefísico.

Tomografias de estadiamento (tórax, abdome e pelve)sem achados neoplásicos. Submetida a tratamentoquimioterápico com esquema COPAD (ciclofosfamida,vincristina, prednisolona e doxorubicina) em dezembrode 2018 e janeiro de 2019, com remissão da doença.

Para controle, realizou tomografia por emissão depósitrons associada à tomografia computadorizada (PET-TC) em março de 2019 (fig. 1) que evidenciou reduçãosignificativa nas dimensões da massa cervical, porém comespessamento da parede anterior da traqueia e do brônquioprincipal esquerdo, sugestivos de acometimento neoplásico.

Foi encaminhada para realização de broncoscopia emabril do mesmo ano (fig. 2), que evidenciou edema,enantema, hipervascularizac’aÞo e aspecto irregular naporção distal da traqueia, carina e bronquio principalesquerdo, obstruindo significativamente o calibre deste,sendo colhidas biópsias.

Análise histopatológica do material coletadoevidenciou infecção fúngica na mucosa traqueobrônquica,com processo inflamatório misto, sugestivo de aspergilosetraqueobrônquica e ausência de neoplasia.

Fig. 1 – PET-TC de março/2019: espessamento da parede anterior datraqueia distal e do brônquio principal esquerdoPET-TC: tomografia por emissão de pósitrons associada a tomografiacomputadorizada

Fig. 2 – Broncoscopia de abril/2019, sugere acometimento neoplaìsicodesde a traqueia distal ateì a aìrvorebronquica esquerda.

Iniciado então tratamento com voriconazol 200mg 12/12h, planejado para seis meses. Colhidas sorologias paraaspergilose, paracoccidioidomicose e histoplasmose,sendo negativas.

Tomografia de tórax de controle foi realizada em maiode 2019 com aparente melhora da erosão na paredetraqueal.

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Submetida também à broncoscopia de controle (Fig. 3)cerca de dois meses após, com laudo: “estenose fibroíticado terço distal da traqueia, além de lesão com aspectoregular no bronquio principal esquerdo; em relação aoexame anterior, houve melhora significativa dos achados.”

Paciente segue em tratamento e acompanhamento,mantendo-se em bom estado geral e sem sintomasrespiratórios.

Fig. 3 – Broncoscopia de controle de junho/2019: estenose fibroìtica noterc’o distal da traqueia; lesaÞo elevada e regular no bronquio principalesquerdo.

Discussão

Os fungos do gênero Aspergillus são ubíquos e crescemna matéria vegetal em decomposição no ar, solo e água.Existem mais de 250 espécies, sendo a mais comumenteassociada à aspergilose traqueobrônquica o A. fumigatus,que é a mais disseminada, mais resistente e maispatogênica. Este fungo possui esporos pequenos comcrescimento rápido a 37oC, o que permite a sua germinaçãona via aérea1.

A aspergilose é uma doença de grande espectro clínicodevido a complexa relação organismo-hospedeiro, quedepende da virulência e resposta imunológica. Após ainalação dos conídeos, ocorre a sua germinação na viaaérea, com formação de hifas, que, ao conseguir evadir-se do sistema imune, causam lesões na via aérea e noparênquima pulmonar2.

A doença é classificada em infecção saprofítica(caracterizada por impactação mucoide, sem invasãotecidual ou sinais de inflamação), doença pulmonaralérgica (granulomas necrotizantes) ou doença invasiva3.

A aspergilose pulmonar invasiva (API) foi inicialmentedescrita em 1953, e sua incidência vem aumentando nas

últimas duas décadas pelo aumento no uso dequimioterápicos e agentes imunossupressores4. O maiorrisco para o desenvolvimento da doença é aimunodeficiência, incluindo neutropenia (contagem deneutrófilos < 500 células/mm3 por mais de 10 dias),transplante de medula óssea (TMO), terapia prolongadacom corticoide, neoplasias hematológicas, terapiacitotóxica e síndrome da imunodeficiência adquirida(SIDA)5.

A traqueobronquite por Aspergillus é um subtipo da API,caracterizada pela invasão isolada da árvoretraqueobrônquica – e pode ser subcategorizada em trêsformas: obstrutiva (plugs mucosos de Aspergillus seminflamação brônquica), pseudomembranosa (inflamaçãoextensa da árvore traqueobrônquica e membranasrecobrindo as mucosas infectadas) e ulcerativa(envolvimento traqueobrônquico limitado – usualmentena linha de sutura de transplante pulmonar)6.

O diagnóstico é baseado na suspeita clínica eradiológica. Os sintomas são inespecíficos e mimetizampneumonia: febre (que não responde a antibióticos), tosseprodutiva, dispneia, dor pleurítica. Pode cursar ainda comhemoptise, usualmente leve, mas que pode evoluir comgravidade, sendo a aspergilose invasiva uma das causasmais comuns de sangramento das vias aéreas inferioresem pacientes neutropênicos 5.

Frente à suspeita clínica, faz-se necessária investigaçãomicrobiológica. O padrão-ouro é o exame anatomo-patológico por meio de biópsia pulmonar, no qual a presençade hifas, associado à cultura positiva, confirmam a doença.A análise histopatológica ainda ajuda a excluir outrasdoenças infecciosas e doenças malignas. A cultura é capazde identificar a espécie do fungo e descartar coinfecções(como por exemplo tuberculose). Hemoculturas raramentedetectam o patógeno 5.

Importante ressaltar que, ao contrário do achado dofungo em material de biópsia, o significado da detecçãode Aspergillus em amostras de escarro depende do estadoimune do hospedeiro. Em imunocompetentes, quasesempre representa colonização, sem consequênciasclínicas, portanto sem indicação de tratamento. Porém,em imunocomprometidos, o achado do fungo no escarro éaltamente preditivo de doença invasiva, com valorespreditivos positivos de 80-90% em pacientes com leucemiaou após TMO7. No entanto, a cultura negativa não exclui adoença, e até 70% dos pacientes com API têm culturas deescarro negativas8.

A detecção dos antígenos do Aspergillus- galactomananae (13)-β-d-glucano - nos fluidos corporais representam osmais recentes avanços no diagnóstico. Existem relatos deque tais substâncias podem ser detectadas antes mesmodo aparecimento de sinais clínicos, alterações de imagemou culturas positivas, permitindo confirmação mais rápidado diagnóstico, assim como pode auxiliar na avaliaçãodo tratamento com coletas séricas periódicas9. Uma

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metanálise (10) avaliou a acurácia da galactomanana paradiagnóstico da API e encontrou uma sensibilidade de 71% eespecificidade de 89%, e concluiu que o exame detecta commais acurácia nos casos de neoplasia hematológica e TMO.

A despeito da introdução de novos antifúngicos, otratamento da API permanece difícil, com altas taxas demortalidade. A terapia deve ser introduzida logo que se tenhaa suspeita clínica da doença, mesmo antes da confirmaçãodiagnóstica. A anfotericina B foi o tratamento de primeiralinha por muitos anos, na dose recomendada de 1 a 1,5mg/kg/dia, porém está relacionada a diversos efeitos colaterais(nefrotoxicidade, distúrbios eletrolíticos e reações alérgicas).Um novo triazol de amplo espectro, o voriconazol foi aprovadopara o tratamento da API e é considerado o tratamento deescolha para a maioria dos casos11.

Um grande estudo prospectivo, randomizado, multicêntricocomparou voriconazol e anfotericina12. O grupo voriconazolteve melhor resposta clínica (53% contra 32% no grupoanfotericina B) e melhor sobrevida (71% contra 58%) na 12o

semana. Voriconazol está disponível em formulaçõesintravenosas e orais, sendo a dose recomendada de 6mg/kgduas vezes no primeiro dia, seguido de 4mg/kg/dia, e após o7o dia, 200mg via oral de 12/12h. É uma droga mais bemtolerada que a anfotericina B, e seus efeitos adversos maisfrequentes são alterações visuais (visão turva, fotofobia ealteração na percepção das cores). Em casos refratários oude não tolerância ao tratamento de primeira linha, podemosutilizar posaconazol ou as equinocandinas (caspofungina,micafungina e anidulafungina).5

Uma série com 19 pacientes diagnosticados comaspergilose traqueobrônquica invasiva13 evidenciou doiscasos de aspergilose primária (sem comorbidadespredisponentes) e 14 pacientes (73,7%) com doençasneoplásicas prévias, sendo 13 neoplasias sólidas e um casode linfoma não-Hodgkin. Todos os pacientes foram submetidosà biópsia transbrônquica para diagnóstico, com resultadopositivo em 100% dos casos. Outras amostras do tratorespiratório (escarro, aspirado traqueal ou lavadobroncoalveolar) detectaram o fungo em 10 pacientes. Cincodeles (26,3%) foram a óbito em decorrência da doença.

Em uma análise retrospectiva14 de 156 casos de aspergilosetraqueobrônquica, as condições subjacentes mais comunsforam: transplante de órgão sólido (44,2%), neoplasiashematológicas (21,2%) e doença pulmonar crônica obstrutiva(15,4%). Somente 5,1% dos casos não tinham fatorespredisponentes conhecidos ou comorbidades que cursam comimunossupressão. As formas mais prevalentes foram apseudomembranosa (31,9%) e obstrutiva (31,2%); e o patógenomais comum, A.fumigatus foi encontrado em 74,4% dos casos.A mortalidade por todas as causas durante a internação destespacientes foi de 39,9%, e análise estatística mostrou maiormortalidade entre os pacientes com neoplasias hematológicas,lesão renal aguda, neutropenia, uso de quimioterapia,presença de febre ou insuficiência respiratória na admissão.Entre os fatores que promovem melhor prognóstico,

destacamos o diagnóstico precoce e o rápido inícioda terapia antifúngica5.

A traqueobronquite por Aspergillus é umacomplicação rara em pacientes imunossuprimidos,afetando principalmente aqueles com uso crônico decorticoides, neoplasias hematológicas ou receptoresde transplante pulmonar e possui alta taxa demortalidade. Sua apresentação clínica inicial éinespecífica, sendo necessário um alto grau desuspeição em pacientes sob risco, para que sejainiciada a terapia antifúngica assim que haja asuspeita da doença. A broncoscopia é técnica essencialpara confirmação da doença com coleta de materialpara análise anatomopatológica e culturas, assimcomo para seguimento do tratamento.

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