ISBN NO: 978-605-0000-02-3 - hipogonadizm.com fileDe¤erli Meslektaﬂlar›m, eknolojideki hızlı geliﬂmeler ve bunların sa¤lıkdaki uygulamaları hastalıkların tanı ve tedavilerinde

ISBN NO: 978-605-0000-02-3

H‹POF‹Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV‹VE ‹ZLEM KILAVUZU

TEMD Hipofiz Çal›flma Grubu taraf›ndan haz›rlanm›flt›rEkim, 2007 - ANKARA

H‹POF‹Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV‹ VE ‹ZLEM KILAVUZU© Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne¤i • 2007

türkiye endokrinoloji vemetabolizma derne¤i

Meflrutiyet Cad., Ali Bey Apt., 29/12K›z›lay, 06420 AnkaraTel. (0312) 425 20 72Faks (0312) 425 20 [email protected]

Yay›n HizmetleriPasifik ReklamR›ht›m Cad., Recaizade Sok., No:Kad›köy, ‹stanbulTel. (0216) 348 97 22

Bask›Metrix Reklamc›l›k Matbaac›l›k Ltd. fiti.Bostanc›yolu Cad., Keyap Çarfl› Sitesi,B1 Blok, No: 24, Y.Dudullu, ‹stanbulTel. (0216) 540 36 11 pbx

Bask› Tarihi: Ekim 2007

“Büyük ifller, mühim teflebbüsler; ancak,müflterek mesa-i ile kabil-i temindir.”

Mustafa Kemal Atatürk, 1925

De¤erli Meslektafllar›m,

eknolojideki hızlı geliflmeler ve bunların sa¤lıkdaki uygulamaları hastalıkların tanı ve

tedavilerinde sürekli de¤iflikliklere yol açmaktadır. Dolayısıyla tanı ve tedavi protokollerinin

belirli aralıklarla güncellefltirilmesi gerekmektedir. Uluslararası konsensus toplantıları da

genellikle bu amaç için yapılmaktadır. Ancak ülkelerin farklı etnik, teknolojik ve ekonomik durumları

uluslararası kriterlerin her yerde aynı flekilde uygulanabilmesine imkan vermemektedir. Ülkeler

kendilerine uygun protokoller yapmakta ya da uluslararası kriterleri kendi flartlarına uyarlamaktadırlar.

Bunun sonucu olarak TEMD, endokrin hastalıkların tanı ve tedavilerindeki de¤ifliklikleri kapsayan

kriterleri ve izlenmesi gereken yolları ülkemizin özelliklerine de uygun bir flekilde hazırlamayı önemli

bir görev olarak kabul etmifl, bir süredir bu konuda çalıflmaya bafllamıfl bulunmaktayız. Çal›flma

grupları kendi alanları ile ilgili konularda mevcut literatürü tarayarak en güncel tanı ve tedavi

protokollerini ihtiva eden kılavuzlar hazırlamaktadırlar. Bu kılavuzlar flüphesiz eksiksiz de¤ildirler.

Siz üyelerimizden de gelecek elefltiriler do¤rultusunda bu kılavuzlar daha mükemmel hale getirilecektir.

Elinizdeki kılavuz çalıflma grubu yürütücüsü ve üyeleri tarafından büyük bir özveri ile gerçeklefltirilmifltir.

Bu vesile ile TEMD yönetim kurulu adına eme¤i geçenlere teflekkür ederim.

Saygılarımla,

Prof. Dr. Fahrettin Kelefltimur

TEMD Baflkan›

T

SUNUM 5

ÖNSÖZ6

ürkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne¤i Hipofiz Çal›flma Gurubu üyeleri taraf›ndan

haz›rlanan bu bölümde; prolaktinoma, akromegali, Cushing hastal›¤›, hipopituitarism,

kraniofarenjioma ve eriflkinde GH eksikli¤inin tan› ve tedavi protokolleri son görüfller eflli¤inde

incelenmifltir. Bunun yan›s›ra hipofiz bezi fonksiyonlar›n›n de¤erlendirilmesinde kullan›lan testlerin

uygulama protokolleri ve yorumlanmas› da ayr› bir bafll›k alt›nda sunulmufltur. Farkl› klinik tablolara

neden olan hipofiz hastal›klar›n›n tan› ve tedavisinde, konusunda uzmanlaflm›fl endokrinolog, beyin

cerrahlar›, radyasyon onkologlar› ve patologlar›n bir ekip fleklinde çal›flmas›, tedavi baflar› oranlar›n›

ve hastalar›n yaflam süreleri ile yaflam kalitelerini art›racakt›r. Çok h›zl› de¤iflen literatür bilgileri göz

önüne al›narak, hipofiz hastal›klar›n›n tan› ve tedavi protokollerinin her y›l gözden geçirilmesi ve

güncellefltirilmesi gerekecektir.

Sayg›lar›m›zla.

Hipofiz Çal›flma Gurubu Ad›na

Prof. Dr. Tomris Erbafl

T

Esen Akbay Ferihan Aral Hulusi Atmaca Göksun Ayvaz Ömer Azal Fahri Bayram Erol Bolu Zeynep Cantürk Nuri Çak›r Ramis Çolak Demet Çorapç›o¤lu Abdurrahman Çömlekçi Selçuk Da¤delen Berrin Demirbafl O¤uzhan Deyneli Asl› Do¤ruk Ünal Hatice Dökmetafl Tomris Erbafl (Yönetici)Reyhan Ünlü ErsoyErdinç Ertürk Olcay Gedik Ramazan Gen Sibel Güldiken Ahmet Sadi Gündo¤duGül Gürsoy Arif Hac›hasano¤lu Füsun Sayg›l› HamuluZeliha Hekimsoy fien Ilg›n P›nar Kad›o¤lu Nuri Kamel Nur Kebapç› Fahrettin Kelefltimur Lezzan Kessin Ayfle Kubat ÜzümSenay Molval›lar Gonca Örük Nefle Özbey A. Gökhan ÖzgenHaluk Sarg›n Özlem Sezgin Mehmet Numan TamerFatih Tanr›verdi Özlem Tarç›n Ferzan Telatar Vedia TonyukukNeslihan Baflç›l TütüncüNecdet Ünüvar Emine Sema YarmanArif Yönem

7TEMD H‹POFIZ ÇALIfiMA GRUBU ÜYELER‹

(Soyad alfabetik s›ras›na göre)

‹Ç‹NDEK‹LER8

Prolaktinoma

Akromegali

Cushing Sendromu

Hipopituitarism

Eriflkinde GH Tedavisi

Hipofiz Bezi Fonksiyonlar›n›n De¤erlendirilmesi

Kraniofarenjioma

5-15

16-21

22-29

30-35

36-39

40-43

44-45

PROLAKT‹NOMA

Prolaktin hormonunun (PRL) normalden daha yüksek miktarda sal›n›m› olarak adland›r›lanhiperprolaktinemi endokrinolojik tetkikler s›ras›nda en s›k rastlan›lan patolojik durumdur. Erkektenormal PRL de¤eri 20 ng/ml’nin, kad›nda ise gebelik ve emzirme d›fl›nda 25 ng/ml’nin alt›ndad›r.Hiperprolaktinemi, sekonder amenore veya oligomenore ile baflvurmufl hastalar›n % 15-20’sinde,galaktore ve infertiliteli hastalar›n % 30’unda ve amenore-galaktoreli hastalar›n % 75’inde tespit edilir. Erkeklerde en s›k rastlanan yak›nma libido azalmas› ve/veya erektil disfonksiyondur, jinekomastive galaktoreye nadiren rastlanmaktad›r.

Hiperprolaktineminin nedenleri aras›nda ilk üç s›rada ilaçlar (özellikle anti-psikotikler, antideprasanlarve trankilizanlar), primer hipotiroidi ve prolaktinoma yer almaktad›r (Tablo 1). Hiperprolaktinemiay›r›c› tan›s›na her iki cinste ilaç kullan›m› ve kad›nlarda gebelik d›fllanarak bafllanmal›d›r. Ard›ndantiroid, karaci¤er ve böbrek fonksiyonlar› de¤erlendirilmelidir. Hiperprolaktinemide stres faktörünüortadan kald›rmak için hastaya kanül tak›larak, yar›m saat arayla 3 defa kan al›nmas› ve ortalamaPRL de¤erinin hesaplanmas› daha do¤ru olacakt›r. Prolaktinomal› hastalarda rastlanan semptomlarTablo 2’de özetlenmifltir.

Hiperprolaktineminin klasik semptomlar› olmayan bir hastada hipofiz adenomu olsun veya olmas›nmakroprolaktinemi de akla gelmelidir. Prolaktin molekülü monomerik PRL (23 kDa), big PRL (50kDa) ve big-big PRL (150-170 kDa; makroprolaktin)’den oluflur. Hiperprolaktinemilerin % 8-34’ünümakroprolaktin oluflturur ve genellikle klinik semptom ve bulguya neden olmaz. Hiperprolaktinemisi(25-150 ng/ml) bulundu¤u halde klinik semptom ve bulgusu olmayan kiflilerde gereksiz giriflimlerdenönce mutlaka makroprolaktinemi araflt›r›lmal›d›r. Makroprolaktin likid kromotografi veya polietilenglikol(PEG) ile çöktürme ile aranabilir. PRL ölçen bir çok yöntemin makroprolaktin ile çapraz reaksiyonverebilece¤i, bu nedenle en pratik ve hassas ölçümün PEG ile çökme yap›ld›ktan sonra WallacDelfia Assay oldu¤u unutulmamal›d›r. Klasik semptomlar› olan hastalarda makroprolaktin ölçümününmutlaka yap›lmas› veya yap›lmamas› kesinlik kazanmam›flt›r.

PRL seviyelerine göre olas› sebepler hakk›nda fikir yürütülebilinir (Tablo 3). Tümör boyu ve PRLseviyeleri iyi korelasyon gösterir ve bir makroadenomda PRL seviyeleri genellikle 200 ng/ml veüzeridir. E¤er hipofiz MR’da tespit edilen makroadenom ile PRL seviyeleri aras›nda korelasyon yokise adenom nonfonksiyonel bir adenom olabilir ve bu durumda PRL yüksekli¤i sap bas›s›na ba¤lan›r.Bir di¤er olas›l›k ise “hook effect -kanca etki” dir. Laboratuvar yöntemiyle ilgili olan bu sorundaPRL seviyeleri yalanc› olarak düflük ç›kmaktad›r. Bu durumda serumun 1:100 oran›nda suland›r›larakyeniden çal›fl›lmas› uygun olur.

‹laçlara ba¤l› hiperprolaktinemilerde ise de¤er 25-100 ng/ml gibi genifl bir aral›kta bulunabilir. ‹laçlaraba¤l› PRL yüksekli¤i düflünülüyorsa, ilac› bafllayan hekime de dan›flarak, ilac› 72 saat kesip tekrarPRL seviyelerine bakmak yeterli olur. fiekil 1(a, b) de hiperprolaktinemili hastaya yaklafl›m ve tedaviak›fl flemalar› özetlenmifltir. ‹nsülin hipoglisemisi, levodopa ve TRH gibi uyar› testlerinin prolaktinomatan›s›nda yarar› yoktur.

TedaviMikroprolaktinomada semptom yok ise tedavi flart de¤ildir ancak izlenirler, semptomatik olduklar›ndatedavi verilir. Makroadenomlar mutlaka tedavi edilmelidir. Tedavi indikasyonlar› tümörün bas›s›na

9H‹POF‹Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV‹ VE ‹ZLEM KILAVUZU 2007

ba¤l› veya hiperprolaktineminin sebep oldu¤u infertilite, amenore/oligomenore, osteoporoz, rahats›zeden hirsutism veya galaktore gibi semptomlard›r. Dopamin agonistleriyle tedavi prolaktinomalardabirinci seçenek tedavidir. Di¤er özel durumlar ve tedavi seçenekleri Tablo 4’de özetlenmifltir.

Medikal tedavi tümör çap›, gonad fonksiyonlar› ve fertilite iste¤ine göre düzenlenir. Bu amaçla ergotürevi (Bromokriptin; BRC) veya nonergo agonisti (Kabergolin; KAB) kullan›l›r. Medikal tedavi ilePRL düzeyi 2-3 hafta içinde düflmeye bafllar ve yaklafl›k 1-2 hafta civar›nda tümör çap›nda küçülmegözlenebilir. Tümör boyundaki küçülme baz› vakalarda aylar sürebilir. Mikroadenomalarda %80 PRLdüzeyleri normale döner ve %90’›n üzerinde fertilite sa¤lan›r. Bafllang›ç BRC (2.5 mg tbl) dozugenellikle gece yatarken 0.625- 1.25 mg’d›r, 3-5 gün veya haftada bir tedricen 1.25 mg artt›r›l›r.Genellikle 5-7.5 mg/gün ikiye bölünmüfl dozlar ile yeterli klinik cevap al›nabilmektedir. Yaklafl›kbir ay sonra PRL kontrolü yap›larak doz ayarlanabilir. En s›k görülen yan etkiler bulant›, ortostatikhipotansiyon ve depresyondur. Yan etkiler nedeniyle ilac›n yatmadan önce yiyecekle birlikte al›nmas›önerilir. Kabergolin (0.5 mg tbl) ile tedaviye haftada 0.25- 0.5 mg/1-2 kez bafllan›r, PRL normaledönene kadar doz ayda bir artt›r›l›r ve genellikle maksimum doz haftada 7 mg’d›r. Dopamin agonistiilaçlardan biri tolere edilemedi¤inde ya da ilaca direnç olufltu¤unda bir di¤erine geçilmelidir.Menopoza giren hiperprolaktinemili kad›nlarda PRL normalleflebilir, hiperprolaktinemi tedavisinindevam› aç›s›ndan yeniden de¤erlendirilir. Postmenopozal dönemde mikroadenomlar›n tedavisigerekmez, takibe al›n›rlar.

fiikayeti olmayan ve gebelik istemeyen mikroadenomlarda medikal tedavi verilmeyebilir. Y›ll›k serumPRL düzeyi mutlaka ölçülmelidir. fiayet PRL anlaml› olarak yükselmifl ya da adenomun büyümesineba¤l› klinik semptomlar ortaya ç›km›fl ise hipofiz MR mutlaka çekilmelidir. Mikroadenomlar genellikle(%93) büyümezler, uzun dönemde makroadenoma dönme ihtimalleri çok düflüktür (%5-10) ve%30’unda hiperprolaktinemi kendili¤inden kaybolur. Gebelik isteyen mikroprolaktinomal› hastayatedavi alt›nda düzenli iki siklus sa¤lanana kadar kontrasepsiyon önerilir ve ard›ndan geliflen amenoredehamilelik daha rahat araflt›r›labilir. BRC mikroadenomlu hamilelerde abortus riskinde, ektopik gebelikveya konjenital malformasyonda art›fllara neden olmaz. Gebelikleri s›ras›nda kabergolin alanhastalardaki sonuçlar da BRC alan gebelerin sonuçlar›na benzemektedir, fakat gebeliklerindekabergolin kullanan hastalar›n say›s› BRC kullananlardan azd›r. Kabergolinin kullan›ld›¤› deneyhayvanlar›nda artm›fl teratojenite yoktur. Bromokriptin veya kabergolinle artm›fl risk olmasa bileembriyoyu iaçlara olabildi¤ince az maruz b›rakmak gerekir. Adeti geciken hastada gebelik varl›¤›belli olana kadar ilaçlar kesilmelidir Gebe kalan mikroadenomlarda BRC kesilebilir. Gebeliktemikroadenomun semptomatik büyüme olas›l›¤› çok düflük oldu¤undan düzenli görme alan› muayenesigerekmez. Bunlarda laktasyonla da tümör büyümesi beklenilmedi¤inden do¤umu takiben tekrarilaç önerilmemektedir. Kabergolinin yar› ömür uzun oldu¤undan PRL seviyeleri ilaç kesildikten 120gün sonraya kadar düflük kalabilir.

Radyoterapi dopamin agonistlerine cevap al›nmayan ya da cerrahi kür sa¤lanamayan oldukça nadirprolaktinomal› hastalara uygulan›r. ‹dyopatik hiperprolaktinemi semptomatik ise medikal tedaviverilir yoksa takip edilir. Psikotik ilaçlara ba¤l› hiperprolaktinemide DA tedavi genellikle tavsiyeedilmez, sadece DA bafllanmadan önce psikiyatri görüflü al›nmal›d›r.

10 H‹POF‹Z ÇALIfiMA GRUBU

Molitch, ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clinic Proceedings, 80:1050-1057, 2005 ; Ciccarelli

A et al. The epidemiology of Prolactinoma. Pituitary 8:3-6, 2005.

Tablo 1: Hiperprolaktinemi nedenleri

A) Hipotalamus hastal›klar›Tümörler: Kraniofaringioma, germinoma, 3.ventrikül tümörleri, glioma, hamartoma, metastaslar‹nfiltratif hastal›klar: Sarkoidoz, tüberküloz, histiositozPsödotümör cerebriKranial ›fl›nlama

B) Hipofiz hastal›klar›Mikro-makroprolaktinomalarAkromegaliCushing hastal›¤›Hipofiz sap› kesisiHipofiz sap› bas›s›Bofl sella sendromu‹nfiltratif hastal›klar: Dev hücreli granüloma, sarkoidoz

C) ‹laçlarAntipsikotikler / Nöroleptikler

Fenotiazin (Chlorpromazin, Fluphenazin, Promazin, Thioridazin, Trifluoperazin,Thiethylperazin)Butirofenon (Haloperidol)Atipik antipsikotikler (Riperidone, Molindone, Quetiapine)

Antidepresanlar:Trisiklik (Chlomipramine, Amitryptyline, Desipramine, Amoxapine, Maprotiline, Imipramine)

MAO inhibitörleri (Clorgyline, Pargyline,Olanzapine) SSRI ( Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri; Fluoxetine “Prozac”) Di¤erleriOpiatlarKokainAntihipertansifler: α-metildopa, rezerpin,

kalsiyum kanal blokerleri (Verapamil)Gastrointestinal ilaçlar: Metoklopramid, domperidon, sulpirid, simetidin, H2-Reseptör blokerleri?Proteaz inhibitörleri ?Östrojenler

D) Primer hipotiroidiE) Kronik böbrek yetmezli¤iF) Kronik karaci¤er hastal›¤›G) Nörojenik (Gö¤üs duvar› ve spinal kord lezyonlar›, meme uyar›s›)H) Psikolojik veya fiziksel streslerI) Gebelik‹) ‹diopatik


Tablo 2: Prolaktinomada klinik bulgular

Hiperprolaktinemiye ba¤l› Adenom bas›s›na ba¤l›

Kad›nlardaAmenore Bafl a¤r›s›Galaktore (% 80) Görme alan› defekti‹nfertilite HipopituitarismSeksuel disfonksiyonKilo art›fl›Hafif hirsutismOsteoporoz

ErkeklerdeLibido kayb›‹mpotans‹nfertiliteJinekomastiGalaktore (nadir)

Tablo 3: Prolaktin seviyelerine göre tan› olas›l›klar›:

Prolaktin seviyesi (ng/ml) Sebep

> 150 (genellikle) Prolaktinoma50-300 Mikroprolaktinoma200-5000 (genellikle >250) Makroprolaktinoma25-100 Psikoaktif ilaçlar, östrojen veya idiopatik,

fiziksel ve psikolojik stres25-150 (nadiren >150) Sap bas›s›

Not: Bu tan›sal de¤erlere ra¤men yine de prolaktinomalar›n PRL seviyelerinde farkl› yükselmelere yol açabilece¤i

dikkatten kaçmamal›d›r.


Tablo 4: Prolaktinomada Tedavi Seçenekleri:

1. Medikal (Dopamin agonistleri: Bromokriptin ve kabergolin)Prolaktin normalleflmesi: % 80Fertilizasyonun sa¤lanmas›: % 90

2. Cerrahi (endikasyonlar)

• Makroadenomlarda nörolojik bulgularla birlikte olan apopleksi• Medikal tedaviye cevaps›zl›k

o Gonadal fonksiyonu normale çevirmek için gerekli PRL düflüflünün sa¤lanamamas› (ilaç intolerans› veya direnci)

• Nörolojik semptomlara neden olan kistik makroprolaktinomalar (genellikle dopamin agonistleri ile küçülmezler)

• Yeterli PRL düflüflü sa¤land›¤› halde tümör büyümesinin devam etmesi• Medikal tedavi ile görme alan› defektinin düzelmemesi• Makroadenomda gebelik istenmesi• Medikal tedavi alt›ndaki gebelikte tümörün büyümesi.• Hastan›n tercihi

3. Radyoterapi:

• ‹nvazif makroadenom (postoperatif prolaktin yüksek ve bromokriptin direnci olan)


fiekil 1 a: Hiperprolaktinemide tan›

YokVar

TAK‹P

TEDAV‹

‹kincil sebeplerin ve teknik problemlerin d›fllanmas›‹laçHipotiroidiKC ve böbrek yetmezli¤iMakroprolaktinemi

‹diopatik hiperprolaktinemi veyamikroprolaktinoma

Makroprolaktinoma

Semptomlar

Hiperprolaktinemi

Hipofiz MRI


fiekil 1b: Prolaktinomalarda önerilen tedavi flemas›

Dopamin Agonisti (DA)

Kontrol alt›nda Kontrol sa¤lanamad› ‹laç intolerans›

Takipte

PRL

Görme alan›

MR

Di¤er bir DA

DA dozu düflürülür & kesilir?

Kontrol sa¤lanamad›

Cerrahi

Kontrol sa¤lanamad›

Radyoterapi

Kontrol alt›nda Nüks ederse

Takip edilir Tedaviyetekrar bafllan›r

fiekil 1a ve b : Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T,Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, MarekJ, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JHA, Giustina A. Guidelines of pituitary society for the diagnosisand management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65: 265-273 dan tercüme edilmifltir.


AKROMEGAL‹

Akromegali, hipofiz bezinde büyüme hormonu salg›layan adenomun neden oldu¤u nadir görülenbir hastal›kt›r. ‹nsidans› milyonda 3-4/y›l olarak bilinir. Prevalans› ise milyonda 40 ile 70 aras›ndaseyreder. Nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve Carney kompeksi gibigenetik sendromlar ile birlikte görülür. Hastal›¤›n bafllamas› ile tan› aras›nda geçen sürenin 6-10y›la kadar uzayabilece¤i bilinmektedir.

Akromegali, büyüme hormon afl›r› sekresyonunun oluflturdu¤u metabolik etkiler ve hipofizadenomunun oluflturdu¤u direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede art›fl ile seyreder. Akromegalikhastalarda kardiyovasküler hastal›klar, solunum hastal›klar› ve kansere ba¤l› olarak mortalitenin 2-4 kat kadar artt›¤› bilinmektedir. Büyüme hormon düzeylerinin tedavi ile 2.5 μg/L’den daha düflükde¤erlere indirilmesi sonucunda akromegalide artm›fl mortalite oranlar›n›n, normal populasyonunmortalite oranlar›na kadar azald›¤› gösterilmifltir. IGF-1 de¤erlerinin normal de¤erlere indirilmesidemortalite riskini azaltmaktad›r.

Akromegalik hastalar genel olarak yüzde kabalaflma, ekstremitelerde büyüme, bafla¤r›s›, halsizlik,afl›r› terleme ve gonadal disfonksiyondan yak›n›rlar. Volum yüklenmesi ve vasküler sistemdekiyap›sal de¤iflikliklerin etkisi ile oluflan hipertansiyon akromegalik hastalar›n %30’unda görülür.Akromegalide genellikle kardiyak hastal›klar, hiperkinetik sendrom ile bafllar. Aflikar kalp yetmezli¤iise tedavisiz kalan hastalarda hastal›¤›n ileri dönemlerinde görülür. Büyüme hormonu (GH) ve IGF-1 düzeylerinin tedavi ile azalmas› sonucunda kardiyak kitlede ve sol ventrikül fonksiyonlar›ndadüzelme gözlenir. Akromegalik hastalarda görülen hipertansiyon ve diabetes mellitus’un koronerarter hastal›¤›n›n geliflimi ve ilerlemesine katk›s› bulunmaktad›r.

Uyku apne sendromu akromegalik hastalar›n %90’unda tespit edilmekte ve horlama ile birlikteseyretmektedir. Synovial dokuda ve eklemlerde oluflan genifllemeler hipertrofik artropatiye nedenolur. Karpal tunel sendromu akromegalik hastalar›n %20’sinde görülür. Akromegalide premalignkolon polipi görülme s›kl›¤› artmakta ve hastalar›n %30’unda tespit edilmektedir. Retrospektifçal›flmalarda ise kolon kanser görülme riskinin artt›¤› gösterilmifltir.

Tan›Akromegali tan›s› klinik ve biyokimyasal sonuçlar eflli¤inde konulmal›d›r. Akromegaliden flüphelenildi¤izaman, serum IGF-1 de¤erinin ölçümü ilk basamak olmal›d›r. IGF-1 de¤erleri yafl ve cinsiyet gözönüneal›narak de¤erlendirilmelidir. Akromegalik hastalarda artm›fl pulse s›kl›¤› yüksek GH de¤erlerineneden olmakla birlikte, random GH ölçümü akromegali tan›s›nda genellikle anlaml› de¤ildir.

OGTT s›ras›nda GH de¤erlerinin ölçülmesi, akromegali tan›s›nda standart olarak kabul edilmektedir.Bu test 75 gr glukozun oral olarak verilmesi ve glukoz ile büyüme hormonu de¤erlerinin 0, 30, 60,90 ve 120 dakikalarda ölçülmesi ile yap›l›r. Akromegalik hastalarda OGTT s›ras›nda, en düflük GHde¤eri 1 μg/L’den daha yüksek olarak tespit edilir. OGTT s›ras›nda GH supresyonunun olmamas›sadece akromegali için spesifik de¤ildir.


Puberte, gebelik, karaci¤er ve böbrek hastal›klar›, anorexia nervosa ve diabetes mellitus’ta yetersizGH supresyonu görülebilir. Akromegali tan›s› için OGTT sonuçlar› yan›nda mutlaka klinik bulgularve serum IGF-1 de¤erleride gözönüne al›nmal›d›r. GH ve IGF-1 de¤erleri ile klinik bulgularakromegal iyi destekledi¤i zaman hipofiz görüntülemesi MR i le yap› lmal ›d›r .

IGF-ba¤lay›c› protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri akromegalide yükselir, fakat tan›da de¤eri yoktur.GHRH serum de¤erlerinin ölçülmesi ektopik akromegali tan›s›nda faydal›d›r. TRH ve GHRHstimulasyon testleri ise akromegali tan›s›nda nadiren kullan›l›r.

Tedavi

Akromegalide tedavi hedefleri:1. GH ve IGF-1 de¤erlerinin normale gelmesi2. Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kald›r›lmas› (bafla¤r›s› ve optik sinir bask›s› gibi)3. Hipofiz fonksiyonlar›n›n korunmas› ve adenomun oluflturdu¤u endokrin yetersizliklerin

ortadan kald›r›lmas›4. Hipertansiyon, kardiyomiyopati, uyku apnesi ve artrit gibi birlikte seyreden di¤er

hastal›klar›n kontrol alt›na al›nmas›5. Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi

Cerrahi tedaviAkromegalik her hastada cerrahi tedavi ilk tedavi seçene¤i olarak düflünülmelidir. Görme kayb› veyaçift görme gibi ciddi kitle etkisi olan hastalarda acil cerrahi tedavi gerekir. Kardiyomiyopati, kontrolsuzdiabetes mellitus, ciddi hipertansiyon ve solunum yolu problemleri nedeni ile anestezi riski tafl›yanhastalar cerrahi tedavi için uygun durumda olmayabilirler. Cerrahi tedavi için uygun olmayan buhastalarda ilk olarak medikal tedavi uygulanabilir. Medikal tedavinin uygulanmas›n› takiben anestezive cerrahi riskleri azalan ve cerrahi giriflim için uygun hale gelen bu hastalara cerrahi tedavi planlan›r.

Adenomun boyutu ve cerrahi tedavi öncesinde serum GH de¤erleri cerrahi remisyonu belirleyenkriterlerdir. Küçük invaziv olmayan tümörlerde (mikroadenom) cerrahi remisyon kolayl›kla sa¤lanabilir.Ayr›ca, bazal GH de¤erlerinin 45 μg/L’den daha düflük olmas› cerrahi remisyonun sa¤lanabilece¤inigösterir. Araflt›rmalarda cerrahi remisyonun di¤er bir belirleyicisinin cerrah ve cerrahi ekibin deneyimioldu¤u gösterilmifltir. Reoperasyonlar›n minimal düzeye indirilmesi amac›yla deneyimli cerrahlar›nseçilmesi önem tafl›maktad›r.Deneyimli hipofiz cerrah›n›n afla¤›daki kriterleri sa¤lamas› gerekti¤i bildirilmektedir.

a. Daha önceden 100 hipofiz operasyonu yapm›fl olmal›b. Y›lda 20’den fazla hipofiz cerrahisi yap›yor olmas›c. Endokrinolog, nöropatolog ve radyasyon onkologu ile birlikte ekip yaklafl›m› halinde

çal›fl›yor olmas›

Cerrahi tedavi sonras›nda, klinik olarak düzelme günler içinde görülebilir. Baflar›l› adenomrezeksiyonundan sonraki bir saat içinde GH de¤erleri normale döner. Postoperatif kür’ün


de¤erlendirilmesi için en uygun zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. SerumIGF-1 düzeyleri genel olarak postoperatif 3. ayda stabilize olur fakat postoperatif 12. aya kadar dastabilizasyon gecikebilir. Mikroadenomlar›n cerrahi tedavi sonras›nda biyokimyasal kür akromegalikhastalar›n %70’inde sa¤lanabilmektedir. Buna karfl›n makroadenomu veya invaziv adenomu olanhastalar›n %50’sinde cerrahi tedavi sonras›nda GH hipersekresyonu devam etmektedir.

Akromegalik hastalarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal aks›n ve posterior hipofiz fonksiyonlar›n›ncerrahi giriflimden hemen sonra de¤erlendirilmesi gerekir. Tiroid ve gonadal akslar›n de¤erlendirilmesiise postoperatif 4-12. haftalarda yap›labilir. Parsiyel yetersizliklerin tespiti için dinamik testlerinyap›lmas› gerekebilir.

Cerrahi tedavi uygulanan akromegalik hastalar›n yaklafl›k üçte birinde OGTT s›ras›nda en düflükGH de¤erleri 1 μg/L’den düflük olmas›na ra¤men kal›c› yüksek IGF-1 de¤erleri tespit edilebilmektedir.Cerrahi tedavi sonras›nda normal IGF-1 ve düflük GH de¤erleri olan fakat GH düzeyleri OGTTs›ras›nda 1 μg/L’nin alt›na düflmeyen hastalar›n kür olmad›¤› buna karfl›n akromegalinin kontrolalt›nda oldu¤u kabul edilir.

Medikal tedaviAkromegalide somatostatin analoglar› (octreotid, lanreotid) ve dopamin agonistleri medikal tedaviamac› ile kullan›l›rlar.

Cerrahi tedavi sonras›nda GH ve IGF-1 de¤erleri yüksek seyreden hastalarda tedaviye somatostatinanaloglar› eklenmelidir. Octreotid, SSTR2 ve SSTR5’lere ba¤lan›r ve GH sekresyonunu do¤alsomatostatine göre 45 kat daha fazla oranda inhibe eder. Subkutan olarak uygulanan octreotid, alt›ayl›k tedavi sonras›nda akromegalik hastalar›n %50’sinde GH de¤erlerini 5 μg/ml’nin alt›na düflürür.IGF-1 düzeyleri ise hastalar›n %70’inde normale döner. Octreotidin uzun etkili formlar›n›n her 28günde bir intramüsküler uygulanmas› ile akromegalik hastalar›n %70’inde GH de¤erleri 2.5 μg/L’ninalt›na iner. Hastalar›n %60-70’inde ise normal IGF-1 de¤erlerine ulafl›l›r. Octreotid tedavisi ileakromegalik hastalar›n klinik bulgular›nda (parestezi, yumuflak doku fliflli¤i, bafla¤r›s› ve uyku apnesendromu gibi) belirgin düzelme olur. Bunun yan›s›ra octreotid tedavisi ile kan bas›nc›nda, solventrikül duvar kal›nl›klar›nda ve egzersiz kapasitesinde düzelme gösterilmifltir. Yavafl sal›n›ml›lanreotidin uzun etkili depo preparatlar› akromegalik hastalar›n %60’›nda GH de¤erlerini 2.5 μg/L’ninalt›na indirmekte ve hastalar›n 2/3’ünde IGF-1 de¤erlerini kontrol alt›na almaktad›r. Somatostatinanaloglar› geçici kar›n a¤r›lar›, bulant› ve malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemliolabilecek flekilde safra çamuru ve safra tafl› oluflumununu art›r›rlar.

GH reseptörü ile GH’unun ba¤lanmas›n› engelleyen, GH reseptör antagonisti pegvisomant, GH’nunetkisini direkt olarak önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktad›r. Klinik çal›flmalarda10-20 mg/gün pegvisomant enjeksiyonlar›nin akromegalik hastalar›n %90’›nda IGF-1 düzeyleriniazaltt›¤› gösterilmifltir. Somatostatin analoglar›na cevap vermeyen ve IGF-1 düzeyleri yüksek olanakromegalik hastalarda kullan›labilirler.


Dopamine 2-reseptör selektif antagonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastalar›n%35’inde 300 ng/ml’ye kadar azaltabilmektedir. Buna ra¤men dopamin agonistlerinin etkisi,somatostatin analoglar›na ve GH reseptör antagonistlerine göre daha azd›r. Dopamin agonistleriakromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. Hastalar›n yar›s›nda tümordeküçülme oldu¤u gösterilmifltir. Dopamin agonistleri gastrointestinal yan etkilere, bafla¤r›s›na veortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir.

RadyoterapiRadyoterapi, cerrahi tedavi sonras›nda rezidüel GH hipersekresyonu olan hastalarda, hastal›¤›nkontrolu için medikal tedavi ile birlikte adjuan tedavi olarak uygulan›r. Konvansiyonel fraksiyoneradyasyon tedavisinin, biyokimyasal ve tümör boyutu üzerindeki etkisinin tam olarak görülmesi 10-20 y›la kadar uzayabilir. Gamma knife, proton beam ve Linac gibi sistemler ile daha yüksek radyasyon,lokal olarak hipofiz adenomu üzerine verilebilmektedir. Stereotaktik yöntemlerin kullan›lmas› içinrezidu adenom ile optik sinir veya kiazma aras›ndaki mesafenin 5 mm’den daha fazla olmas› gerekir.Uzun süreli takipte konvansiyonel radyasyon tedavisi alan hastalar›n hemen tamam›nda hipopituitarismgeliflmektedir. Gamma knife radyocerrahi ile hastalar›n %30’unda hipofiz hormon eksikli¤i geliflti¤igösterilmifltir. Radyoterapi sonras›nda daha nadir olarak görme kayb›, sekonder malign tümör veradyasyon nekrozu geliflebilir. Radyoterapi alan hastalar›n hipofiz fonksiyonlar›n›n (hipopituitarismgeliflimi) yaflam boyu takip edilmesi gerekir.

Monitorizasyon

Akromegalik hastalarda tarama amaçl› ekokardiyografi ve kardiyak stres testlerin kullan›m› ile yeterliveri yoktur. Hipertansiyon ve diabetes mellitusu olan akromegalik hastalarda, kan bas›nc›, kan flekerive lipid düzeylerinin kontrolu için standart beslenme tedavileri ve t›bbi tedaviler kullan›lmal›d›r.Kolorektal kanserlerin ve kolon poliplerinin geliflimi aç›s›ndan akromegalik hastalar›n tan› ald›klar›zaman kolonoskopi ile de¤erlendirilmeleri gerekir. ‹lk kolonoskopide kolon polipi veya kanseritespit edilmeyen hastalar›n her 5 y›lda bir kolonoskopi ile de¤erlendirilmeleri gerekir. ‹lk kolonoskopidelezyon tespit edilen hastalar›n ise lezyonun say›s›na, boyutuna ve histolojik sonucu gözönüneal›narak uygun flekilde tedavi ve düzenli takipleri yap›lmal›d›r. Son y›llarda akromegalik hastalardatiroid kanser görülme riskinin art›¤›n› gösteren araflt›rmalar yay›nlanmaktad›r. Bu nedenle akromegalikhastalarda tiroid USG ve gereken nodüllere tiroid ince i¤ne aspirasyon biyopsilerinin yap›lmas›uygun olur.


Tablo 1: Akromegali tedavisinde kullan›lan ilaçlar

Bafllama dozu Maksimum doz Yan ekiler Monitoriazyon Endikasyon

Octreotid 50 mikrog / 8

saat subkutan

200 mikrog / 8

saat

Bulant›, kar›n

a¤r›s›, safta tafl›

GH, IGF-1

USG (safra kesesi)

Somatostatin

analoguna cevap

veren adenom

Octreotide LAR 10 mg / 4 hafta

intramuskuler

30 mg / 4 hafta Bulant›, kar›n


GH, IGF-1

USG (safra kesesi)

Somatostatin

analoguna cevap

veren adenom

Lanreotid GH, IGF-1

USG (safra kesesi)

60 mg / 2 hafta

intramüsküler

120 mg / hafta Bulant›, kar›n


Somatostatin

analoguna cevap

veren adenom

Lanreotid autojel 60 mg / 4 hafta

intramuskuler

120 mg / 4 hafta Bulant›, kar›n


GH, IGF-1

USG (safra kesesi)

Somatostatin

analoguna cevap

veren adenom

Pegvisomant 10 mg / gün

subkutan

40 mg / gün Bafla¤r›s›,

halsizlik, KCFT

bozulma

IGF-1

Her y›l MR

Her ay KCFT (ilk

6 ay) sonra her 6

ayda bir KCFT

Somatostatin

analoguna cevap

vermeyen yüksek

IGF-1 de¤erleri

Kabergolin GH ve PRL

salg›layan adenom

1 mg / hafta

oral

4 mg / hafta Bulant›, kar›n

a¤r›s›, bafla¤r›s›

GH, IGF-1


GH birimi: μg/L

Mikroadenom MakroadenomBafla¤r›s›, kitle etkisi

görme kayb›

Seçilmifl Hastalar

Trans-sphenoidal Cerrahi Somatostaçtin analogu

GH<1IGF-1 N

GH>1IGF-1 ↑

GH<1IGF-1 N

GH>1IGF-1 ↑

GH>1IGF-1 ↑

GH>1IGF-1 ↑

GH>1IGF-1 ↑

Monitorizasyon Somatostatin analogu Monitorizasyon GH antagonisti

GH antagonisti

Radyoterapi

GH Salg›layan Hipofiz Adenomu

Radyoterapi


CUSH‹NG SENDROMU

Tan›m

Cushing sendromu (CS) adrenal korteksten afl›r› miktarda üretilen glukokortikoide kronik olarakvücudun maruz kalmas› sonucu ortaya ç›kar. Kad›nlarda erkeklerden daha fazla görülür.

Etyoloji

Klinik özellikler

Obezite - gövdesel fliflmanl›k % 95

Aydede yüzü 90

Plethorea 90

Libido kayb› 90

Deride incelme * 85

Adet düzensizli¤i 80

Hipertansiyon 75

Hirsutizm, akne 75

Depresyon / psikoz 70

Deride kolay çürük oluflumu * 65

Glukoz intolerans› 60

Miyopati (proksimal) * 60

Osteopeni /k›r›k 50

Böbrek tafl› 50

Çocukta linear büyümede azalma 70-80

ACTH- ba¤›ml› CS %80-85

Cushing hastal›¤› 80

Ektopik ACTH sendromu 10

Nedeni bilinemeyen 5

ACTH-ba¤›ms›z CS %15-20

Adrenal adenom 10

Adrenal karsinom 5

Makronodüler hiperplazi (AIMAH) <2

Primer Pigmente Nodüler Adrenal Hastal›k <2

(PPNAD; Carney kompleksi)

McCune Albright sendromu <2

Gastrik–inhibitör-peptid (GIP) reseptör veya

β-adrenerjik reseptörler ektopik ekpresyonu (çok nadir)


CS’da s›k görülen bu klinik bulgular›n (* hariç) tan›sal spesiviteleri düflüktür. Buna karfl›l›k (*) iflaretliolanlar CS’da en de¤erli klinik bulgular olup Psödo-Cushing sendromunun (klinik fenotipikbulgular›n benzerlik gösterdi¤i durumlar; nöropsikiyatrik hastal›klar, alkol ba¤›ml›l›¤›, yemebozukluklar›, kötü kontrollü diyabet, multipl skleroz, gebelik gibi) ay›r›c› tan›s›nda yard›mc› olur.Proksimal miyopati oturup- kalkma veya merdiven inip-ç›kma s›ras›nda belirginleflir. Eski fotograflar›nseri olarak de¤erlendirilmeside tan›da yard›mc› olabilir.

Klinik fenotipte “plethora” k›rm›z› yüz daima görülmez, bulgular›n daha az oldu¤u durumlarda,özellikle kilo art›fl›, bozulmufl glukoz tolerans› ve hipertansiyon yeni ve birlikte ortaya ç›km›fl iseCS’ndan flüphelenilmelidir. Özellikle genç metabolik sendromu olan ve konvansiyonel tedaviyedirençli hastalarda CS mutlaka taranmal›d›r. Bunlar›n yan›s›ra nedeni bulunamayan osteopeni,osteoporoz ve kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus’ta gluokortikoid fazlal›¤› da araflt›r›lmal›d›r.

Cushing sendromu kimlerde taranmal›d›r?

1. Afla¤›da s›ralanan ve glukokortikoid fazlal›¤›na iflaret eden klinik bulgular› olanlar:a. Anormal ya¤ da¤›l›m› (özellikle supraklaviküler ve temporal bölgelerde)b. Proksimal kas güçsüzlü¤ü (miyopati)c. Stria (genifl >1cm, mor renkli)d. Yeni ortaya ç›kan huzursuzluk, psikiatrik semptomlar alg›lamada-kavramada ve haf›zada azalmae. Oligoamenore / amenore, infertilite veya libido azalmas›/infertilitef. Çocuklarda kilo art›fl› ile birlikte boyuna büyümenin durmas›.

2. Yafl gruplar› ile k›yasland›¤›nda aç›klanamayan veya mutad olmayan klinik bulgular›bulunanlar:a.Osteopeni riski olmayan genç bir kiflide nontravmatik k›r›k oluflumub. Hipertansiyonun genç yaflta ortaya ç›kmas›c. Genç bir kiflide cilt atrofisi (cildin incelmesi ve kolay ekimoz oluflumu)

3. Metabolik sendrom tan›s› konulanlar4. Sürrenal insidentalomas› olanlar5. Tip 2 diyabeti kontrol alt›na al›namayan hastalar.

Cushing sendromu biyokimyasal parametrelerindeki patern de¤iflkenlikleri ve klinik bulgular›n›nnonspesifik olabilmesi nedeniyle tan› koymada klinisyenler için ciddi sorun yaratabilmektedir.Endojen CS’nun tan›s›na dikkatli bir anamnez ile bafllanmal› (oral, parenteral, inhaler ve topikalkortikosteroidler d›fllanarak) ve fizik muayene titizlikle tipik bulgular araflt›r›larak yap›lmal›d›r.Laboratuvar tetkiklerin geniflli¤i klinik bulgulara göre düzenlenir. Ayr›ca, baz› hastalarda afl›r› kortizolsal›n›m›n›n episodik (siklik CS) olabilece¤i bu nedenle taramalar›n periodik olarak tekrarlanmas›gereklili¤i hat›rda tutulmal›d›r. Klinik olarak CS flüphelenilen ancak bafllang›ç tarama testleri normalolan vakalar mutlaka daha sonraki bir tarihte yeniden tetkik edilmeli ve bafllang›çta invaziv ifllemler mutlaka ertelenmelidir.


Cushing sendromunda tan›

Biyokimyasal olarak CS ‘nun iki karakteristik özelli¤i vard›r. Biri hipofiz-adrenal aks›n normal diürnalritminin kaybolmas› di¤eri ise kortikosteroidin “feedback”ine karfl› oluflmufl dirençtir.‹lk basamak tarama testi olarak birkaç test kullan›lmakta ise de bunlar›n hiçbiri CS’unu kesinlikleay›rd edebilme kapasitesine sahip de¤ildir.

Cushing sendromu tan›s›nda kullan›lan testler

A) Tarama testleri

Overnight DXM supresyon testi

23 veya 24 00 de 1mg Dekort “2x0.5 mg tbl” verilip,08-0900 Kortizol < 5 μg/dl (RIA; normal) yalanc› (+) %30

< 1.8 μg/dl (HPLC; normal) sensitivite % 100, spesifite % 85

UFC (idrar serbest kortizolü): 10-45 μg /24 st (IRMA; normal)HPLC ölçüm “gold standard”> 4 x normalin üst s›n›r› (patolojik)> 250-300 μg /24 st (kesin tan›)

Yayg›n olarak kullan›lmas›na ra¤men sensitivite düflük oldu¤undan hafif hastal›¤› atlar, genellikle3-4 ölçüm yap›lmal›d›r. !!!.

Siklik- Cushing sendromunda (yalanc› -)Kronik anksiyete, depresyon, alkolizm, gebelikte (hafif yüksek)Üniversal olarak, tek bafl›na tarama testi olarak kullan›lmamaktad›r !!!!!!!Faktisyöz CS” flüphesinde HPLC ölçümü idrarda sentetik glukortikoidleri tayin edebilir.

Midnight kortizolü (23-2400) < 1.8 μg/dl (HPLC; normal) sensitivite %100, spesifite % 85> 1.8 μg/dl (uykuda cutt-of)> 7.5 μg/dl (uyan›k iken cutt-of)

CS tani degeri % 95, sensitivite % 94, spesifite %100

Midnight tükrük kortizolü (2300)Serum serbest kortizolü yans›t›r ve midnight kortizole bir alternatiftir.Oda ›s›s›nda bir hafta stabil kal›r.Normal de¤er aral›¤› ölçüme ba¤l›d›r ve cut-of’u merkezlere göre farkl›l›klar gösterir.Tan›sal sensitivite ve spesivite’si yüksektir.Tan›y› onaylamada ve ayaktan takipte yararl› olabilir.


B) Kesin tan› testleri

Düflük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi (klasik Liddle testi)(0900 dan itibaren 6 saatte bir 0.5 mg DXM / 2 gün)

Normal

2.gün UFC * < 10 μg/24st17-OHS* < 3 mg/24 st -idrar

Normal

3.gün (08-0900) Kortizol < 5 μg/dl (RIA) <1.8 μg/dl (HPLC; sensitivite %95-98)

*‹drar testleri ço¤u merkezde terk edilmifltir.DXM metabolizmas›n› h›zland›ran ilaç kullan›m› (örn.; anti-konvülzan, rifadin), malabsorpsiyonveya glukokortikoid direnç sendromlar›nda sonuçlar yan›lt›c›d›r !!!!!.

Düflük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi + CRH testi

DXM testine 12.00 bafllan›r ve son doz 06.00 al›n›r ve ayn› gün 08.00 CRH (100 μgr) ‹V yap›l›p15 dk sonra serum kortizol > 1.4 μg/dl (=Cushing sendromu) sensitivite ve spesivite %100

C) Ay›r›c› tan› testleri

ACTH ölçümü (0900)

< 10 pg/ml (ACTH-ba¤›ms›z)> 15 pg/ml (ACTH-ba¤›ml›)

Ektopik ACTH > 8 x hipofizer ACTH (≥500 pg/ml) % 10 hipofizer !!!

Endokrinolog için en zor kararlardan biride hipofizer (Cushing hastal›¤›) ve hipofizer olmayan(ektopik) ACTH ay›r›m›n› yapmakt›r. ACTH salg›layan hipofiz d›fl› nöroendokrin tümörler (karsinoidtümörler) Cushing hastal›¤›n›n klinik bulgular›ndan baz›lar›n› taklid edebilirler. Yüksek doz DXMsupresyon testi ile suprese olur ve hipofizer ACTH de¤erleri gösterebilirler. Ayr›ca bu tümörlers›kl›kla küçük (<1cm) olduklar›ndan modern yöntemelere ra¤men görüntülenemeyebilirler. Di¤ertaraftan hipofiz insidentalomalar›da karar vermeyi karmafl›k hale getirebilir. Bu durumda ay›r›c›tan›da görüntülemeden ziyade biyokimyasal de¤erlendiri lme önemli olmal›d›r.

Yüksek doz (2 gün 8 mg veya tek doz 8 mg) DXM supresyon testi

(6 saatte bir 4 tbl /2 gün) veya (23-2400 de 16 tbl)

3.gün veya ertesi gün kortizol (08-09.00) < %50 bazal kortizol (+ yan›tl›) Cushing hastal›¤› % 83 (+) yan›t

Ektopik ACTH sendromu % 98 (- ) yan›t


CRH testi (100 μg veya 1 μg /kg, ‹V)0, 15.-30. ve 60.dk ACTH yan›t›

ACTH ≥ %50 ; kortizol ≥ %20 art›fl = (+) yan›tl›

Cushing hastal›¤› > % 90 (+) yan›tEktopik ACTH sendromu % 90 (- ) yan›t

% 10 (+) yan›t

Bilateral inferior petrozal sinüs ornekleme (B‹PSS) + CRH (100 μg ‹V)

(0., CRH- 2., 5., ve 10.dk ACTH )

Santral/Perifer ACTH 0.dk (bazal) CRH sonras›

Cushing hastal›¤› >2 >3Ektopik-ACTH sendromu <2 <3

Cushing hastal›¤›nda :sensitivite % 96, spesifisite % 100Santral sol-sa¤ ACTH gradienti >1.4 (% 75-80 adenomun bulundu¤u bölgeyi gösterir)Yalanc› (+): nadirYalanc› (-): anormal venöz drenajKomplikasyon: % 0.005 (nörovasküler)

Hipertansiyonu kontrol alt›na al›namayan ve tümörü görüntülenen hastaya B‹PSS yap›lmamal›d›r !!!.Sonuç olarak; klinik flüphe veya riskli gruplar› taramada farkl› merkezlerde farkl› testler uygulanmaktaise de günümüzde ço¤unlukla ilk önce

1. Düflük doz deksametazon (2 gün 2 mg DXM) supresyon testi2. Midnight plazma veya tükrük kortizolü3. 24 saat idrar serbest kortizolü (UFC-HPLC ile). bu 3 tetkik yap›larak hiperkortizolizm /CS onaylanmaktad›r.

CRH, Desmopressin (AVP) testleri: Bazen gerekebilir. CRH ve AVP, her ikiside hipofizden ACTHsalg›lat›rlar. CRH ay›r›c› tan›da AVP’den daha üstündür. Bu nedenle birlikte yap›lmas›n›n tek bafllar›nayap›lmalar›ndan çok daha anlaml› oldu¤u bildirilmifltir.Desmopressin testi (10 μg/‹V) (serum kortizolü ≥ %37 art›fl = Cushing hastal›¤›) kullan›lm›flt›r ancakyalanc› (+) yüksekli¤in fazlal›¤› ve gastrointestinal yan etkiler nedeni ile k›s›tl› olarak ACTH ba¤›ml›CS’nun ay›r›c› tan›s›nda kullan›lmaktad›r.


(*): Ektopik ACTH tan›s› kesin ise (örn.; küçük hücreli akci¤er kanseri) BIPSS gerekmeyebilir.

Plazma ACTH ölçümü

< 5 pg/ml ( ≥ 2 ölçümde) > 15 pg/ml

ACTH-ba¤›ml› CS*ACTH-ba¤›ms›z CS

Adrenal BT

patoloji(var)

patoloji(yok)

AdenomKarsinomAIMAH

PPNAD ?Eksojenglukokortikoid?

Hipofiz MR

ve CRH test

± yüksek doz DXM testi:

Adenom >6 mm

ve

CRH teste yan›tl›

ve

DXM ile suprese

Adenomuküçük veya yok

Sonuçlarkesin de¤ilse

BIPSS

ACTHgradienti (yok)

Cushing hastal›¤› Ektopik ACTH veyaEktopik CRH

CRH testi (bazen)

Toraks/bat›n - BT/MRSomatostatin sintigrafisi

ACTHgradienti (var)

CUSH‹NG SENDROMUNDA AYIRICI TANICushing Sendromu


Cushing sendromunda görüntüleme

Hipofiz MR (adenomlar›n % 70 ‘ini gösterir)

Ektopik ACTH sendromu

Toraks HRCT/Bat›n MR

Octreotid sintigrafi

PET

Sürrenal BT/MRI

Bilateral hiperplazi, adenom veya karsinom

PPNAD

Bilateral makronodüler hiperplazi

Cushing sendromunda tedavi

Cushing hastal›¤›

• Transsfenoidal adenomektomi

Remisyon (0900 kortizol <1.8 μg/dl -HPLC)

Mikroadenomlarda % 80

Makroadenomlarda <% 50

Nüks (% 5)

• Birinci ameliyatta baflar› sa¤lanamaz ise

a) ‹kinci ameliyat veya total hipofizektomi (özellikle yafll›larda)

b) Hipofiz ›fl›nlamas› (konvansiyonel RT/gamma-knife) + steroid hormon sentezini inhibe

eden ilaçlar verilir.

• Metyrapone (2-4 gr/gün)

• Ketoconazole (2 x 300-600 mg/gün)

• Mitotane (3-6 gr /gün, oral, 4 doza bölünerek)

• Aminoglutethimide (3 x 250 mg/gün)

• Cyproheptadine (3 x 250 mg/gün)

• Trilostane (200-1000 mg/gün)

• Etomidate (0.3 mg/kg/saat/ IV)

Medikal tedaviye ra¤men tümör aktif ise veya neden tam olarak tespit edilemedi¤inde bilateral

adrenalektomi ile hiperkortizolemi hemen ortadan kald›r›l›r. Günümüzde Nelson sendromu için

(tümörün periyodik MR taramalar›n›n mümkün olmas› nedeniyle) profilaktik radyoterapi daha az

kullan›lmaktad›r. Daha sonra geliflecek Nelson sendromuna cerrahi veya radioterapötik olarak

yaklafl›labilir.

Ektopik ACTH sendromunda

• Tespit edilen primer tümörün (steroid koruma alt›nda) ç›kar›lmas›d›r

• Tümör tespit edilemedi¤inde

– A¤›r hastalarda bilateral sürrenalektomi


– Klini¤i a¤›r olmayanlarda veya “siklik Cushing sendromu” nda steroid hormonsentezini bloke eden ilaçlar verilerek görüntüleme takipleri yap›labilir.

Cushing sendromunda

Etyolojiye göre tek tarafl› veya bilateral sürrenalektomi uygulan›r.

Cushing sendromunda ameliyat s›ras›nda ve sonras›nda takip

Ameliyat günü (tüm etyolojik nedenlere yönelik) hastalar steroid korumas›na al›n›r. Hidrokortizon200-300 mg iv/gün/dort doza bölünerek, veya eflde¤eri metilprednizolon (20 mg hidrokortizon =4 mg metilprednizolon) verilir. Ancak bilateral sürrenalektomide glukokortikoid ve mineralokortikoidetkinin eflitli¤i nedeniyle hidrokortizon verilmelidir.

Ameliyat sonras› parenteral doz her gün %50 azalt›larak 50 mg hidrokortizona inildi¤inde ve oralbeslenmeye geçildi¤inde eflde¤er prednizolon dozuna geçilir. Bu süre zarf›nda steroid eksikli¤ibulgular› (halsizlik, atefl, hipotansiyon, bulant›, kusma, artralji, ifltahs›zl›k, deride pullanma gibi)yak›ndan izlenmeli, semptomatik olanlara bir önceki doza tekrar geri dönülerek daha sonra azaltmayap›lmal›d›r.

Baflar›l› transfenoidal adenomektomi sonras› HPA aks›n toparlanmas› ~ 6-8 ay sürer (12 aya uzayabilir)bu nedenle hastan›n kortizol düzeyleri yak›n takip edilmelidir. Replasman alt›nda kortizol de¤erizaman zaman ölçülmeli ve 10 μg/dl tespit edildi¤inde replasman kesilmelidir.Bilateral sürrenalektomili hastalarda ise hidrokortizon dozu 100 mg/gün alt›na inildi¤indemineralokortikoid etkisinin kayboldu¤u bilinmektedir. Bu hastalarda oral prednisolona geçildi¤indereplasman tedavisine mineralokortikoid (9α-Fluorohidrokortizon; 0.1 mg Astonin-H veya Florineftbl) ilave edilmelidir.

Bilateral sürrenalektomili hastalara stres durumlar›nda (infeksiyonlar, gastroenterit, ameliyatlar gibi)almakta oldu¤u replasman dozunun kendilerine yeterli olmayaca¤› ve mutlaka doktoru ile temasageçmesi gerekti¤i vurgulanmal›d›r. Hatta mümkünse hastal›¤›na ait bir bilgiyi yan›nda tafl›mas›daönerilmelidir.


Geliflimsel neden Eksik olan hormon

Genetik KAL mutasyonu Prader-Willi sendromu Lawrence-Moon-Biedl sendromuReseptör Melanokortin reseptörü GHRH reseptörü CRH reseptörü GnRH reseptörü Leptin ve leptin reseptör defektiYap›sal Pituiter aplazi Pituiter hipoplazi SSS kitleleri, ensefaloselTranskripsyon faktör defekti PITX2 Prop1 Pit-1(POU1F1) HESX1 LH3 DAX1Hormon mutasyonu GH-1 Bioinaktiv GH FSH β LH β POMC TSH β

FSH, LHFSH, LHFSH, LH

GHACTHFSH, LHLH, FSH

Herhangi biriHerhangi biriHerhangi biri

GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTHPRL, GH, TSHGH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTHGH, PRL, TSH, LH, FSHAdrenal, LH, FSH

GHGHFSHLHACTHTSH

H‹POP‹TU‹TAR‹SM

Tan›mHipopitüitarizm (hipofiz bezi yetersizli¤i) bir veya daha fazla hipofiz hormonunun yetersiz yap›m›ve sal›n›m› sonucu geliflen bir klinik sendromdur. Bir veya birkaç hipofiz hormonun eksikli¤i k›smi(parsiyel) hipopitüitarizm, tüm hipofiz hormonlar›n›n eksikli¤i ise panhipopitüitarizm olarak bilinir.Bir hipofiz hormonun eksikli¤ine izole hipopitüitarizm ad› verilir. Hipopitüitarizm hipofiz bezipatolojilerine ba¤l› geliflirse primer, hipotalamus patolojilerine ba¤l› geliflirse sekonderdir. Hipopitüitarizmprevalans› 45/100.000, insidans› yaklafl›k 4/100.000/y›l vaka oldu¤u ve vakalar›n yaklafl›k yar›s›ndaüç ile befl hormon eksikli¤i rapor edilmifltir. Normal bireylere göre hipopitüitarizmli hastalardamortalite oran› 1.2 ile 2.2 kat artt›¤› gösterilmifl.

Hipopitüitarizm nedenleriHipopitüitarizm kal›tsal (tablo 1) ve edinsel (tablo 2) bozukluklara ba¤l› geliflebilir.

Tablo 1. Hipopituitarizmin kal›tsal nedenleri


Tablo 2. Hipopitüitarizmin edinsel nedenleri

Travmatik

Cerrahi rezeksiyon

Radyoterapiye ba¤l› hasar

Kafa travmalar›

‹nfiltratif/‹nflamatuvar

Primer hipofizit

Lenfositik

Granülomatöz

Ksantomatöz

Sekonder hipofizit

Sarkoidozis

Histiositozis X

‹nfeksiyonlar

Wegener granülomatosis

Takayasu hastal›¤›

Hemokromatosis

‹nfeksiyonlar

Tüberküloz

Pnömosistis karini

Fungal (histoplazmosis, aspergilosis)

Parazitler (toksoplazmosis)

Viral (sitomegalovirüs)

Vasküler

Gebelikle iliflkili

Anevrizma

Apopleksi

Diyabet

Hipotansiyon

Arteritis

Orak hücre hastal›¤›

Neoplastik

Pituiter adenom

Parasellar kitle

Rathke kisti

Dermoid kist

Meningioma

Germinoma

Ependimoma

Glioma

Kranyofaringioma

Hipotalamik hamartoma, gangliositoma

Pitüiter metastazlar

Hematolojik maligniteler

Lösemi

Lenfoma

Fonksiyonel

Nütrisyonel

Kalori k›s›tlamas›

Malnütrisyon

Afl›r› egzersiz

Kritik hastal›klar

Akut hastal›klar

Kronik böbrek yetersizli¤i

Kronik karaci¤er yetersizli¤i

Hormonel

Hiperprolaktinemi

Hipotiroidizm

Cushing hastal›¤›n›n tedavisi sonras›

‹laçlar

Anabolik steroidler

Glukokortikoid fazlal›¤›

GnRH agonistleri

Estrojen

Dopamin

Somatostatin analoglar›

Tiroid hormon fazlal›¤›


Klinik özelikler

Klinik bulgular eksik olan hormona, hormon eksikli¤inin derecesine ve ortaya ç›k›fl zaman›na görede¤iflir. Hipofiz kompresyonuna veya y›k›ma ba¤l› geliflen hipopitüitarizmde hormon yetmezli¤is›ralamas› zaman içinde GH, FSH, LH, TSH ve ACTH yetmezli¤i fleklinde gerçekleflir. PRL sekresyonuen geç etkilenir. Çocukluk ça¤›nda baflvuru nedeni büyüme gerili¤i iken, eriflkinde hipogonadizmen erken semptomdur.

Çocuklarda GH eksikli¤i büyüme ve geliflme gerili¤ine neden olurken, eriflkinlerde anormal vücutkompozisyonu, azalm›fl kas kitlesi ve gücü, halsizlik, azalm›fl kemik mineral yo¤unlu¤u ve artm›flkardiovasküler risk görülür.

Gonadotropin eksikli¤i kad›nda menstrüel bozukluklara (oligo/amenore), meme atrofisine, infertiliteye,erkekte erektil disfonksiyona, kas kitlesinde azalma, genel kuvvetsizlik, infertilite, testis atrofisi veseksüel k›llarda azalma gibi bulgulara neden olur. Her iki cinste de kemik mineral yo¤unlu¤undaazalma tespit edilir.

Hipofizer yetmezli¤in sonraki dönemlerinde TSH ve ACTH eksikli¤i ortaya ç›kar. TSH eksikli¤içocukta büyüme gerili¤ine, çocuk ve eriflkinde hipotiroidide görülen belirti ve bulgular›na nedenolur. ACTH eksikli¤i sekonder adrenal yetmezli¤e neden olur ve glukokortikoid eksikli¤inemineralokortikoid eksikli¤i efllik etmez. PRL eksikli¤i laktasyon yetmezli¤ine yol açar. Vazopressinyap›m› ve salg›lanmas› azald›¤›nda ise diabetes insipidus geliflir.

Tan›

Hipopitüitarizm (hipofizer apopleksi ve Sheehan sendromu gibi durumlar d›fl›nda) genellikle yavaflbir geliflim gösterir. Subklinik formlar kolayl›kla gözden kaçabilir. Bu nedenle hipotalamik ve hipofizkitlesi, kraniofasyal anormalikleri, beynin inflamatuvar ve granülomatöz hastal›klar›, bafl ve boyunbölgesine radyoterapi öyküsü, kafa travmas›, hipofiz ve komflu bölgelerin cerrahisi, yeni saptanm›flbofl sella, do¤um s›ras›nda afl›r› kanama gibi durumlarda hastalar hipofiz bezi yetersizli¤i yönündende¤erlendirilmelidir. Hipopitüitarizm flüphesi olan her hasta;a) sellar ve parasellar bölgede yer kaplayan oluflumb) pitüiter disfonksiyon belirti ve bulgular›yönünden ayr›nt›l› öykü ve fizik muayene ile de¤erlendirilmelidir. Tan› laboratuar olarak dadesteklenmeli ve izlenmelidir. Laboratuar de¤erlendirme bazal trofik ve hedef endokrin bezhormonlar›n›n eflzamanl› ölçümü ile bafllamal›d›r.

TSH - serbest T3 (sT3), serbest T4 (sT4)ACTH - kortizolGH - IGF-1FSH, LH - E2 (kad›nlarda), testosteron (erkeklerde)PRL

Tan›, hem hipofiz hem de hedef bez hormon düzeylerinin düflük saptanmas› ile konulur. DüflüksT3 ve sT4 düzeyine uygunsuz olarak normal veya düflük TSH düzeyi efllik etmesi primer hipotiroidiyiekarte ettirerek santral hipotiroidiyi düflündürür. TRH stimulasyon testi rutin olmamakla birlikte


ACTH ve kortizol sal›n›m› pulsatil olup karakteristik bir diürnal ritm izler. Normal bazal koflullarda(sabah saat 6.00 ile 8.00 aras›) ölçülen düflük kortizol düzeyine, uygunsuz normal veya düflük ACTHdüzeyinin efllik etmesi, ACTH rezervinin azald›¤›n› gösterir. Sabah ölçülen serum kortizol düzeyi18 μg/dl ve üzerinde ise hipotalamo-hipofiz aks›n intakt oldu¤u, 3 μg/dl alt›nda bir kortizol düzeyiise adrenal yetmezli¤in kesin kan›t› oldu¤u olarak ifade edilir. 3-19 μg/dl aras›ndaki kortizolde¤erlerinde dinamik testlerin yap›lmas› önerilir. ACTH rezervini de¤erlendirmek için kullan›landinamik testler afla¤›da özetlenmifltir.

ACTH stimülasyon testi

ACTH stimülasyon testinde 250 μg ACTH (cosyntropin) i.v. olarak verilir. Serum kortizol düzeyi 0.,30. ve 60. dakikalarda al›nan kan örneklerinde ölçülür. 18 μg/dl ve üzerinde ölçülen kortizol de¤erleriACTH rezervinin iyi oldu¤unu gösterir. Kortizol cevab› yeterli demek için pik kortizol de¤erinin 20μg/dl ve üzeri olarak da kabul edenler vard›r. ACTH stimulasyon testi adrenal bezin fonksiyoneldurumunu direk, hipotalamo-hipofizer aks› ise indirekt olarak de¤erlendirir. Yeni ACTH yetmezli¤igeliflmifl vakalarda, adrenal bezlerde henüz atrofi geliflmedi¤i için d›flardan verilen ACTH’ya kortizolcevab› yeterli olabilir ve bu vakalar atlanabilir.

1) Düflük doz (1 mg) ACTH stimülasyon testi

Verilen 250 μg ACTH suprafizyolojik bir doz oldu¤u için subklinik pitüiter ve adrenal yetmezlikvakalar› için düflük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testi gündeme gelmifltir. Düflük doz ACTHstimülasyon testi hipotalamo-hipofiz-adrenal aks›n de¤erlendirmesinde daha duyarl› oldu¤ugösterilmifltir.

2) ‹nsulin tolerans testi (‹TT)

‹TT hipotalamo-hipofiz-adrenal aks›n ve GH rezervinin de¤erlendirilmesinde “alt›n standart” olarakkabul gören bir testtir. ‹TT’de 0.1-0.15 U/kg i.v. bolus regüler insulin verilerek hipoglisemi oluflturulur.Hipoglisemi semptomlar› ile birlikte glukoz düzeyi 40 mg/dl’nin alt›na düfltü¤ünde belirli aralarlaglukoz, kortizol ve gerekirse GH için kan örnekleri al›n›r. Hipotalamo-hipofizer aks›n normaloldu¤unu söyleyebilmek için hipoglisemi an›ndaki pik kortizol de¤eri 20 μg/dl ve üzerinde olmal›d›r.‹TT hekim gözetiminde yap›lmal›d›r. Yafll›larda, kardiovasküler hastal›¤› ve epilepsisi olanlardayap›lmamal›d›r.

3) Metirapon testi

Metirapon 11-deoksikortizolü kortizole çeviren 11-μf hidroksilaz enzimini inhibe eder. Normalkiflilerde bu enzimin inhibisyonu ile kortizol düzeyi azal›r, 11-deoksikortizol düzeyi ise 7 μg/dl veüzerinde bir art›fl gösterir. Düflük kortizol düzeyi ACTH sekresyonunu art›r›r. Artm›fl 11-deoksikortizolglukokortikoid aktivitesi olmad›¤›ndan ACTH’y› bask›layamaz. ACTH rezervi olmad›¤› durumlardaise 11-deoksikortizol düzeyinde yeterli art›fl olmaz. Metirapon testinde yeterli enzim inhibisyonuoldu¤unu söyleyebilmek için test sonunda kortizol düzeyi 5 μg/dl’nin alt›nda olmal›d›r. Metiraponülkemizde yoktur.


Hipogonadotropik hipogonadizm (gonadotropin yetersizli¤i) tan›s› erkeklerde düflük testosteron,premenopozal kad›nlarda düflük estradiol düzeyine normal veya düflük gonadotropin düzeylerininefllik etmesi ile konulur. Menstrüel siklusu normal olan bir kad›nda hipofiz-gonad aks›n›nde¤erlendirilmesi önerilmez. Postmenopozal kad›nlarda yüksek olmas› beklenen gonadotropindüzeylerinin, düflük saptanmas› gonadotropin yetersizli¤ini düflündürür. Hiperprolaktineminin birhipogonadizm nedeni oldu¤u unutulmamal›d›r. Eriflkinlerde GnRH testi ek bilgi sa¤lamad›¤› içinönerilmemektedir.

Primer hipotalamo hipofizer hastal›¤›, radyoterapi ve beyin travmas› öyküsü, çocukluk ça¤›ndabüyüme hormonu eksikli¤i öyküsü olmas› durumunda eriflkinde büyüme hormonu eksikli¤idüflünülmeli ve laboratuar olarak kan›tlanmal›d›r. Tan› için konsensusa göre hipotalamo-hipofizerhastal›¤› ve bir veya daha fazla hipofiz hormon eksikli¤i olan eriflkinlerde bir GH stimülasyon testigerekirken, izole GH eksikli¤i düflünülenlerde tan› için iki test gereklidir. GH noksanl›¤›n›n tan›s›ndakullan›lan testler afla¤›da s›ralanm›flt›r:

1) ‹TT2) Kombine GHRH + arginin testi3) Glukagon stimülasyon testi4) Arginin stimülasyon testi

Eriflkinde GH eksikli¤inin tan›s›nda IGF-1 düzeyinin ölçülmesi de yard›mc› olabilir. Ancak malnütrisyon,karaci¤er hastal›klar›, diabetes melitus, hipotiroidizm gibi durumlar›n düflük IGF-1 düzeyine nedenoldu¤u unutulmamal›d›r. GH eksikli¤i tan›s›nda, IGF-1 düzeyi genç eriflkinlerde daha yararl›d›r.Yafl›n ilerlemesi ile IGF-1 düzeyinin GH eksikli¤inde azalm›fl olarak bulunmas› daha düflük olas›l›koldu¤u ve 65 yafl üzerinde, a¤›r GH eksikli¤i olanlar›n sadece % 17’sinde IGF-1 düzeyinin normalde¤erlerin alt›nda oldu¤u gösterilmifltir.

Poliüri (idrar volümü>3 L/gün veya 40 mL/kg/gün), polidipsi antidiüretik hormon eksikli¤ini (ADH),yani diabetes insipidusu düflündürür. Tan›da plazma osmolaritesi, idrar dansitesi ve osmolaritesiyan›nda, 8 saatlik su k›s›tlama testi ve test sonunda vazopressine verilen cevab›n de¤erlendirilmesiyayg›n olarak kullan›l›r. Ön hipofiz hormon eksikli¤inin diabetes insipidus bulgular›n› maskeleyebilece¤iunutulmamal›d›r.

Pitüiter yetmezli¤in nedenine yönelik görüntüleme yöntemleri ve di¤er testler

Klinik ve laboratuar hipopitüitarizm varl›¤›nda hipotalamo-hipofiz bölgesine yönelik manyetikrezonans görüntüleme (MR) istenmelidir. Serum ve beyin-omurilik angiotensin konverting enzim(nörosarkoidoz yönünden), serum ferritin (hemokromatozis), insan korionik gonadotropin (HCG)(germ hücre tümörü) gibi tetkikler yard›mc› testler olarak etyolojiyi ayd›nlatmada ek bilgi sa¤layabilir.‹zole/multipl pitüiter hormon eksikli¤i sendromlar›nda genetik testler de yararl› olabilir.

Hipopitüitarizmin tedavisi

Tedavi 1) altta yatan nedene yönelik ve 2 ) hormonal eksikli¤e yönelik olarak iki bafll›k alt›ndaincelenebilir.


Hipofiz ve parasellar bölge tümörlerin tedavisi nedene yöneliktir. Hipopitüitarizmde hormon replasmantedavisi fizyolojik hormon salg›s›n› taklit edecek ve homeostaz› sa¤layacak flekilde verilmelidir.Tedavide GH, ADH ve fertilite sa¤lanmas› için kullan›lan gonadotropinler d›fl›ndahedef endokrin bez hormonlar› kullan›l›r. Her hipopitüitarizmli hasta, hastal›¤› ve tedavisi konusundabilgilendirilmeli ve e¤itilmelidir. ACTH yetersizli¤i olan hastalar, hastal›klar›n› tan›tan bilgiyi içerenkimlik, kolye veya künye tafl›mal›d›r. Stres durumlar›nda glukokortikoid replasman dozunun artt›r›lmas›gerekti¤i hastaya söylenmeli ve hasta bu konuda e¤itilmelidir. ACTH eksikli¤i ile birlikte TSH eksikli¤ide olan hastalarda tedavide öncelik ACTH eksikli¤inin tedavisine verilmelidir. Hipopitüitarizm’dehormon replasman tedavisi tablo 3’te özetlenmifltir.

Tablo 3.Hipopitüitarizmde hormon replasman tedavisi

GH GH 0.27-0.7 mg s.c. akflamACTH Hidrokortison veya 10 mg sabah, 5 mg ö¤le, 5 mg akflam üstü

Prednison 5 mg sabah (gerekirse 2.5 mg aksam)TSH L-tiroksin 75-150 μg / günGonadotropinler

Kad›n Konjüge estrojen 0.625-1.25 mg /gün oralveyaEstradiol valerate 1-2 mg/gün oralTransdermal estradiol 25-100 μg/24 saat

Erkek Testosteron 250 μg i.m. 2-3 haftada bir Transdermal jel 50 mg/ günPRL - -ADH Desmopressin 10-40 μg / gün, 2-3 bölünmüfl dozda intranazal

300-600 μg/gün , 2-3 bölünmüfl dozda, oral

Hormon eksikli¤i Replasman Doz


ER‹fiK‹NDE GH TEDAV‹S‹

Eriflkinde GH tedavisinin gerekçeleri ve amaçlar›FDA 1996’da eriflkinde GH tedavisi uygulamas›n› onaylam›fl olup GH tedavisinin nas›l ve ne dozdauygulanaca¤› konusundaki tart›flmalar k›lavuzlara ra¤men halen devam etmektedir. GH eksikli¤ieriflkinlerde bafll›ca flu bozukluklara sebep olmaktad›r.a) Vücut kompozisyonunda de¤ifliklik (kas kitlesinde azalma, ya¤ dokusunda art›fl)b) Lipid profilinde de¤ifliklik

- HDL-kolesterolde azalma- LDL-kolesterolde art›fl

c) Kemik mineral dansitesinde azalmad) Kardiyovasküler mortalitede ve ilgili di¤er risk faktörlerinde art›fle) Quality of life (QoL)’da bozulmaEriflkinde uzun süreli GH tedavi uygulamas› ile bu bozukluklardaki düzelme farkl› çal›flmalarlagösterilmifltir.

Eriflkin GH eksikli¤i sebepleriGH eksikli¤inin eriflkinlerdeki sebepleri üç grup alt›nda s›n›fland›r›labilir:a- Çocuklukta bafllay›p eriflkin dönemde de devam eden GH eksikli¤i (konjenital-genetik)b- Yap›sal lezyonlar veya travmaya sekonder olarak geliflen eriflkin GH eksikli¤ic- ‹diyopatik GH eksikli¤i

a. Çocuklukta bafllay›p (konjenital-genetik) eriflkin dönemde de devam eden GH eksiklikleri izoleolabilece¤i gibi çoklu hormon eksikli¤i fleklinde de görülebilir. Bunlar mutasyonlara, otozomal geçifllihastal›klara ve konjenital anatomik anomalilere ba¤l› olabilir. Çeflitli infiltratif hastal›klar, tümörler,cerrahi müdahaleler de GH eksikli¤ine neden olabilir.

b. Yap›sal lezyonlara veya travmaya ba¤l› GH eksikli¤i eriflkinde en s›k görülen sebeptir. Bunlararas›nda en çok rastlanan hipofiz adenomlar› ve buna ba¤l› bir cerrahi müdahale ve radyoterapisonucu ortaya ç›kan GH eksikli¤idir. Makroadenomlarda %30-60 oran›nda bir veya daha fazlahormon eksikli¤i ortaya ç›kabilir. Bunlar›n d›fl›nda postpartum hipofiz nekrozu (Sheehan Sendromu)ve travmatik beyin hasar› (TBH)’da GH eksikli¤i sebeplerindendir.

c- Eriflkin idiyopatik GH eksikli¤i nadir görülür. Kabul edilebilir, kesin bir kriteri olmamakla birlikte,GH’n›n patolojik olaylardan ilk etkilenen hormon olmas› önemlidir. Klinik olarak izole idiyopatikGH eksikli¤inden flüphelenmek ve GH stimülasyon testlerinde yetersiz cevap almak yard›mc› olabilir.

Eriflkin GH eksikli¤inin teflhisia) Klinik bulgular: Kas kitlesinde azalma, ya¤ kitlesinde art›fl, hayat kalitesinde azalma,anksiyete,emosyonel bozukluk, depresyon, halsizlik, isteksizlik, terlemede azalma, trunkal obezite,bel-kalça oran›nda art›fl, libido da azalma v.b.

b) Bazal hormon ölçümleri: IGF-1 ve IGF-BP3 seviyesi: Eriflkinde GH eksikliklerini ekarte ettirmez.


c) Dinamik testler:- ‹TT (‹nsülin Tolerans Testi): Alt›n standart olarak kabul edilir. Pik GH < 3 ng/ml’ dir.- Arginin + GHRH: Son y›llarda üzerinde en çok durulan testlerdendir.- Arginin- Klonidin- Levodopa- Arginin + Levodopa- GHRH + GHRP-6- Glukagon testi

* ‹ki veya daha fazla hipofiz hormon eksikli¤i ile birlikte IGF seviyesinin <84 ng/ml olmas› GHeksikli¤i için belirleyici olabilir.

* IGF-1 seviyesinin normal olmas› eriflkin GH eksikli¤ini ekarte ettirmez.Yani IGF -1 seviyesi eriflkinGH eksikli¤inin teflhisi için iyi bir marker de¤ildir.

* Düflük IGF-1 seviyesinin oldu¤u durumlar; katabolik durumlar, karaci¤er hastal›klar›, böbrekbozukluklar› v.b. dikkate al›nmal›d›r.

Eriflkin GH tedavisi bafllama dozlar›, tedavi rejimleri

Eriflkin GH replasman tedavisinde, dozlar çocuk hastalardan düflüktür. A¤›rl›¤a, yafla ve cinse göredoz titrasyon rejimleri kullan›labilir. Kad›nlarda ayn› IGF-1 seviyesine eriflmek için daha yüksek dozgerekir. Oral estrojen replasman tedavisi alan kad›nlar içinde bu durum geçerlidir. Transdermalestrojen tedavisi s›ras›nda GH dozunun azalt›lmas› gerekebilir.Yaflla birlikte GH replasman tedavisinindozu azalt›lmal›d›r.

GH eriflkin replasman tedavisinde daha çok tercih edilen kifliye göre doz uygulamas› rejimidir.Buna göre doz 0.6 -1.2 IU/gün = 0.2 - 0.4mg/gün aras›nda uygulan›r. Düflük doz bafllan›p IGF-1’in yafla göre normal de¤erleri kriter al›narak yan etkilere göre doz artt›r›labilir (0.1-0.2 mg/gün,1-2 ayda bir).

Yafll›larda (>50-60 yafl) 0.1-0.2mg/gün, daha gençlerde (<30 yafl) 0.4-0.5 mg/gün dozla bafllanabilir.Birkaç ayda bir doz art›r›ld›ktan sonra istenilen doza var›ld›¤›nda, alt› ayda bir düzenli takipyap›lmal›d›r. Yan etkiler, IGF-1 seviyesi, lipid profili, kan flekeri ve kemik dansitometrisi (1-2 y›ldabir) gibi parametreler kontrol edilmelidir.Tedavi bafllang›c›nda di¤er hipofiz hormonlar›n›n (tiroid,adrenal, gonadal) eksikli¤i de gözden geçirilmeli, gerekirse onlara yönelik tedavi de yap›lmal›d›r.IGF-1 ölçümü eriflkinde GH eksikli¤inin tan›s› için iyi bir gösterge olmamas›na karfl›l›k GHreplasman tedavisinin takibinde ve monitorizasyonunda çok de¤erlidir.

* GH replasman tedavisi ne kadar süre verilmelidir? ‹stenilen hedefe var›ld›¤›nda ve faydasa¤land›¤›nda tedavi kesilmeli midir? Bu konu henüz aç›k de¤ildir

* Bir y›ll›k tedavi ile GH replasman› ile objektif ve beklenilen fayda sa¤lanmam›flsa tedavikesilmelidir.


* Çocuklukta bafllay›p eriflkin döneme geçen ve GH eksikli¤i olan hastalarda tedavi kesilmiflsetekrar incelenip, somatik durumu ve di¤er parametreler dikkate al›narak tedaviye tekrarbafllanmal›d›r. Bu safhada doz 0.2-0.5mg/gün ile bafllan›r ve yafl-cinse spesifik IGF–1 de¤erlerinegöre doz ayarlan›r.Genellikle 2 mg/gün üzerindeki doza gerek kalmaz. Bu vakalarda 6 ayda birIGF-1 seviyesi kontrol edilmelidir.

* IGFBP-3 seviyesi ölçümü flu andaki bilgilere göre GH tedavisinin takibinde çok anlaml› de¤ildir.

Eriflkin GH tedavisinin faydal› etkileri

a. Vücut kompozisyonu üzerine

- Ya¤ kitlesinde azalma (özellikle abdominal bölgede)- Bel-kalça oran›nda azalma- Kasl› vücut kitlesinde art›fl- Total vücut suyunda art›fl

b.Kardiyovasküler risk faktörleri üzerine

- LDL-kolesterolde azalma- Total kolesterolde azalma- HDL-kolesterolde art›fl- Kardiyak output ve stroke volümünde art›fl- Diyastolik fonksiyonlarda düzelme- Sol ventükül kitlesinde art›fl- Arterial intima media kal›nl›¤›nda azalma- ‹nflamatuar markerlerde azalma (C-RP ve IL-6)- Kardiyak otonomik tonüste düzelme

Eriflkin GH replasman tedavisi yan etkileri ve riskleri

Yap›lan çal›flmalarda GH replasman tedavisinde doz artt›r›ld›kça yan etkilerin artt›¤› gösterilmifltir.Dozaba¤l› yan etkilerin en önemlisi s›v› retansiyonudur ( %5-18). Bunun d›fl›nda parestezi, eklem sertli¤i,periferik ödem, artralji ve miyalji olabilir. Karpal tünel sendromuna % 2 oran›nda rastlanmaktad›r.Buyan etkilere yafll›larda, obezlerde ve kad›nlarda daha s›k rastlan›ld›¤› bildirilmektedir.Yan etkilergenellikle doz azalt›l›nca kaybolmakta veya azalmaktad›r. S›v› retansiyonuna ba¤l› olarak baz›hastalarda kan bas›nc›nda art›fl görülebilir.

‹nsülin rezistans› ve tip 2 diabetes mellitus geliflimi nadirdir. Bu daha çok yafl, vücut kompozisyonuve genetik yatk›nl›k ile ilgili olabilir. Uygun doz rejimleri ile risk azalt›labilir. Di¤er yandan GHreplasman tedavisinin risk faktörleri üzerine olumlu etkileri de insülin sensitivitesini artt›rmaktad›r.Bunlar› dikkate alarak GH replasman› yap›lacak diyabetik hastalarda antidiabetik tedavi iyi takipedilmeli ve düzenlemeler yap›lmal›d›r. Retinopati GH replasman tedavisinde nadir görülen ciddikomplikasyonlar›ndand›r. Çocuklarda benign intrakraniyal hipertansiyon bildirilmifltir. Yafll›larda veyüksek doz GH verilenlerde nadiren jinekomasti rapor edilmifltir.


Eriflkinde GH replasman tedavisine ba¤l› olarak intrakranial ve ekstrakranial tümör rekürrensinigösteren bulgular en az›ndan 10 y›ll›k tedavi dönemi için gösterilememifltir. Ancak aktif maliginitemevcudiyetinde GH tedavisi kontrendikedir.

GH tedavisi s›ras›nda sT4 ve serum kortizol seviyesinde azalma rapor edilmifltir. Bu aç›dan tedavis›ras›nda T4 seviyesi takip edilmeli, gerekirse T4 tedavi dozu artt›r›lmal›d›r. Di¤er yandan hipotalamo-hipofizer-adrenal aks GH replasman tedavisi öncesi iyi bir flekilde de¤erlendirilmeli, gerekirseglukokortikoid replasman› yap›lmal›d›r.

Eriflkin GH tedavisinde maliyet - etki ve güvenilirlik

Sonuç olarak yap›lan birçok çal›flmada GH replasman tedavisinin faydalar› ve etkinli¤i ortayakoyulmufltur. En az›ndan 10 y›ll›k tedavi tecrübesinde önemli bir yan etkisi olmad›¤› bildirilmektedir.Bütün bunlar dikkate al›nd›¤›nda uygun teflhis edilen hastalara, minimum etkili dozda maksimumfayday› sa¤layacak flekilde tedavi uyguland›¤›nda maliyet aç›s›ndan da tercih edilebilir bir tedaviolacakt›r.


H‹POF‹Z BEZ‹ FONKS‹YONLARININ DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹

ACTH, TSH, LH, FSH düzeylerinin düflük de¤erleri ile ile birlikte hedef organ›n düflük hormondüzeyleri bulundu¤unda sekonder yetersizlik tan›s› kolayca konulabilir. Örne¤in klinik hipogonadizmsemptomlar›yla birlikte düflük gonadotropin ve düflük testosteron veya östrojen düzeyleri sekonderhipogonadizm düflündürür. Hipotalamik nedenlerle hipofizer nedenleri birbirinden ay›rt etmek içinspesifik hipofiz uyar› testleri gereklidir. Bununla birlikte birçok vakada tedavileri farkl› olmad›¤› içinhipofizer nedenlerle hipotalamik nedenleri birbirinden ay›rt etmenin pratik önemi olmamaktad›r.

Hipofizer uyar› testleri

I. TSH Aks›Hipofizer hastal›¤› olan bireylerde, serum TSH de¤erleri düflüktür ve direkt olarak tirotrof hücreleriuyaran intravenöz TRH uygulamas› sonras› artmaz. Hipotalamik hastal›¤› olan hastalarda ise hipotiroidivarl›¤›nda TSH düflük, normal veya hatta hafifçe yüksek olabilir. TRH uyguland›ktan sonra normalboyutta fakat gecikmifl TSH yükselmesi görülür. Normal veya artm›fl TSH düzeylerine ra¤menparadoksal olarak hipotiroidi varl›¤› bu hastalarda TSH biyoaktivitesinin düflük olmas› ile aç›klan›r.TSH molekülünün tam biyolojik aktivite gösterebilmesi için endojen TRH gerekli görünmektedir.

TRH testiAmaç: Hipofizer TSH sal›n›m yetersizli¤in olup olmad›¤›n› tan›mlamada kullan›l›rYap›l›fl›:

a. Bazal TSH için kan örne¤i al›n›rb. Sentetik TRH 200-400 mg intravenöz uygulan›rc. TRH uyguland›ktan 30 ve 60. dakikalarda TSH için kan örnekleri al›n›r.

Yorumlama:TRH uygulamas› sonras› TSH normal bireylerde 5 mIU veya daha fazla artar. Eriflkinde ortalama tepe yan›t TRH uyguland›ktan 20-40 dakika sonra, 15-16 mIU civar›ndad›r. 40 yafl üzeri erkeklerde yan›t daha az olabilir. Bu grupta bazale göre 2 mIU art›fllar normal kabul edilebilir.

II. Gonadotropin Aks›Sentetik GnRH, gonadotroflar için direkt bir uyar›c›d›r. ‹ntravenöz olarak injekte edilir; LH ve FSHyan›tlar› de¤erlendirilir. Hipofizer harabiyeti tam olan hastalarda bazal serum LH ve FSH düzeyleridüflüktür ve GnRH injeksiyonu sonras› art›fl olmaz. Hipotalamik hastal›¤› olan bireyler genel olarakGnRH’ya yan›t verir. Bazen tam yan›t elde etmek için uzun sureli uygulamak (400μg, 5 gün süreyle)gerekebilir.

Gonadotropin rezervi, kompetetif östrojen antagonisti olan oral klomifenle de de¤erlendirilebilir.Normal eriflkin erkek ve kad›nda klomifen uygulamas› gonadal steroidlerin hipotalamus üzerineinhibe edici feedback etkilerini bloke ederek hem LH hem de FSH düzeylerinin art›fl›na yol açar.Önemli bir araflt›rma arac› olmas›na karfl›n klomifen testi pratikte seyrek uygulanmaktad›r.


Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) testiAmaç: Hipofizer gonadotropin sal›n›m›n› de¤erlendirmekYap›l›fl›:

a. Kad›n hastalarda menstruel siklusun erken folliküler faz›nda (1-7 gün) yap›lmas›tercih edilmelidir.

b. Gonadotrpinlerin pulsatil sal›n›yor olmas›ndan dolay› GnRH uygulanmadan 15 dkve hemen öncesinde en az 2 kan örne¤i al›nmal›d›r. Bu iki örnekten yap›lan LH ve FSH ölçümlerinin ortalamas› bazal de¤er olarak kabul edilmelidir.

c. GnRH 100μg bolus intravenöz injeksiyon olarak verilir.d. GnRH injeksiyonu sonras› 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda kan örnekleri al›n›r. Tepe

yan›t› elde etme zaman›n›n de¤iflken olmas›ndan ötürü ek 15 ve 45 dk örneklemeler testin güvenilirli¤ini art›r›r.

Yorumlama:GnRH uygulamas›na LH yan›t› FSH yan›t›na göre genellikle daha erken ve abart›l›olmaktad›r. Normal eriflkinlerde LH tepe de¤eri 15-45 dakikalar aras›, FSH tepe de¤eri ise sonraki dakikalarda gözlenir. Eriflkinlerde GnRH uygulamas› sonras› LH de¤erlerien az›ndan iki kat› ve fazlas› artar. Kad›nlarda GnRH’ya LH yan›t› (fakat FSH yan›t› de¤il)menstruel siklus de¤iflkenli¤inden etkilenmekte olup luteal fazda daha fazla LH uyar›s› oluflmaktad›r. Eriflkinlerde FSH de¤erlerinde 1.5-2 kat at›fl genelde görülmektedir. Fakatnormal bireylerde bile FSH de¤erlerinde az bir de¤ifliklik görülmesi nadir de¤ildir.GnRH testi eriflkinde hipofizer gonadotrpinlerin fonksiyonel kapasitesini ve yan›t›n›de¤erlendirmede faydal›d›r. Fakat bazal ve GnRH ile uyar›lm›fl gonadotropin düzeyleri tipik olarak düflük olan prepubertal çocuklarda faydal› de¤ildir. Test hipofizer veyahipotalamik nedenlere ba¤l› yetersiz yan›t elde edilen vakalar› birbirinden ay›rt etmedefaydal› de¤ildir. Bilinen hipotalamik veya hipofizer hastal›¤› olan hastalarda yan›ts›zl›k, yetersiz yan›t veya normal yan›t elde edilebilir. Bununla birlikte normal yan›t hipofizin uyar›ld›¤›nda gonadotropin sal›n›m yetene¤ine sahip oldu¤unu gösterir. Erkeklerdeprimer hipogonadizm, kad›nlarda polikistik over sendromunda GnRH’ya afl›r› LH yan›t›gözlenir.

III. ACTH Aks›ACTH ölçümlerinin zor ve pahal› olmas› nedeniyle, ACTH salg›s›n›n yeterli olup olmad›¤› genellikleindirekt yollarla yap›lm›flt›r.

Son y›llarda ACTH radyoimmunassay yöntemlerindeki geliflmeler plazma ACTH ölçümlerinin dahayayg›n kullan›m›na yol açm›flt›r. ‹ndirekt de¤erlendirme yöntemleri olarak plazma kortizolü, veyaidrarda serbest kortizol düzeyi ve kortizol metabolitleri (17-hidroksisteroidler) kullan›labilir. Belirginadrenal yetersizli¤i olan hastalarda primer ve sekonder adrenal yetersizlik ayr›m› ACTH’nin en yüksek

oldu¤u sabah 08:00-10:00 saatlerinde ölçümü yap›larak anlafl›labilir. Primer adrenal yetersizli¤i olanhastalarda düflük kortizol ölçümleriyle birlikte plazma ACTH artm›flt›r. Sekonder adrenalyetersizli¤i olanlarda ise plazma kortizol düzeyi düflük iken ACTH düzeyi düflük veya normalinalt s›n›r› de¤erlerdedir.


Uyar›c› testleri: ‹nsulin hipoglisemisi veya metirapon testi ACTH rezervindeki daha hafif düzeydekidefektleri ortaya koymaya yard›mc› olur.

- ‹nsulin hipoglisemisi sonras› plazma kortizol düzeyi 20 μg/dl üzerine genellikle en az 10 μg/dlüzeri bir art›fl göstererek yükselir.

- K›sa (bir gecelik) metirapon testi oral metirapon (vücut a¤›rl›¤›>60 ise 3 gr, vücut a¤›rl›¤› <60 ise2 gr) yatmadan önce az miktarda bir g›da ile bulant› yapmamas› amac›yla verilir ve ertesi sabah saat08:00’de 11-deoksikortizol düzeyi ölçülür. 11-deoksikortizol düzeyi > 7 μg/dl ise yan›t normal kabuledilir. 11-deoksikortizol düzeyinde art›fl normalin alt›nda bulunursa ayn› örnekte serum kortizoldüzeyine bak›larak yeterli enzimatik blokaj›n yap›l›p yap›lmad›¤›na incelenmelidir. Serum kortizoldüzeyi 5 μg/dl üzerinde bulunursa metiraponun iyi emilmedi¤i ve testin daha yüksek ilaç dozuylatekrarlanmas› önerilir.

- ACTH uyar› testi indirekt olarak ACTH salg›s›n› de¤erlendirmek için kullan›lmaktad›r. Kronik ACTHeksikli¤i “cosyntropin” injeksiyonu [(sentetik ACTH, 1-24 amino asit) (250 intravenöz bolus)] sonras›30. ve 60. dk serum kortizol yan›t›n›n azalmas›na yol açar. Bu testin sonuçlar› insulin hipoglisemiuyar› testiyle yak›n korelasyon gösterir. Normal bireylerde serum kortizol düzeyi uyar› sonras› 20μg/dl üzerine ç›kar. Son y›llarda “cosyntropin” 1 μg dozuyla yap›lan uyar›n›n bozulmufl ACTHrezervini de¤erlendirmede daha yüksek bir hassasiyete sahip oldu¤u gösteren önemli araflt›rmalarolmas›na karfl›n henüz yayg›n olarak kullan›lmamaktad›r.

CRH uyar› testiAmaç: Hipofizer ACTH sal›n›m›n› de¤erlendirmekYap›l›fl›:

a. 1 mg/kg (100 mg standart doz) ovine CRH intravenöz olarak saat 08:00’da verilirb. 0, 15, 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda ACTH ve kortizol için kan örnekleri al›n›r

Yorumlama:Normal bireylerde bazal ACTH 2-4 kat artar, 20-100 pg/ml aras› tepe de¤erine ulafl›r.Kortizol de¤erleri 20-25 μg/dl üzerine ç›kar.Primer adreal yetersizli¤i olan hastalar›n bazal ACTH de¤erleri yüksektir; ve CRH’yaabart›l› yan›t verir. Pituiter kortikotrof hücre kayb› olan sekonder adrenal yetersizli¤iolan hastalarda CRH’ya ACTH yan›t› olmaz. Bununla birlikte hipotalamik disfonksiyonu olan hastalarda CRH’ya ACTH yan›t›n›n tepe de¤eri gecikmifl olarak, uzam›fl ve abart›l› olarak gözlenir.


‹nsulin-hipoglisemi uyar› testiAmaç: Hipotalamo-hipofizer-adrenal aks› de¤erlendirmekYap›l›fl›:

a) Test bir gecelik açl›k sonras› sabah saatlerinde yap›l›r.b) Damar yolu aç›l›r ve gerekti¤inde kullan›lmak üzere %30-50 glukoz solusyonu haz›r

bulundurulur.c) Glukoz ve kortizol için kan örnekleri test öncesi ve insulin injeksiyonu sonras› 15,

30, 60, 90, 120 dakikalarda al›n›r.d) 0.1 U/kg dozda insulin intravenöz injekte edilir. Obezite, akaromegali, hipofizer

Cushing hastal›¤› olan insulin direnci olan bireylerde daha yüksek dozlar (0.15 U/kg veya 0.2 U/kg) uygulan›r. Hipopituitarizmden kuflkulan›lan hastalarda daha düflükdozlar tavsiye edilir.

e) Bu test arginin tolerans testi ile ard›fl›k yap›labilir. TRH ve LHRH testi ile bir aradayap›labilir.

Yorumlama:Hipofizer-adrenal aks de¤erlendirmesinde kan flekeri de¤erinin 40 mg/dl alt›na düflürülmesiACTH / kortizol sal›n›m› için yeterli uyar› oluflturur. Tepe kortizol de¤erinin 18-20 mg/dLüzerine ç›kmas› intakt hipofizer/adrenal yan›t oldu¤unu gösterir. Subnormal yan›t primerveye sekonder adrenal yetersizli¤i gösterir. Bu test özellikle daha önce glukortikoidtedavi öyküsü olan hastalarda güvenilirdir.Yüksek plazma ve üriner kotikosteroid düzeyleri olan ve nispeten deksametazonlasupresyona dirençli a¤›r depresyonu olan hastalarda insulin hipoglisemisi ile uyar›lanplazma kortizol yan›t› korunur. Cushing sendromlu hastalarda kortizol yan›t› gözlenmez.

Uyar›lar:Özellikle hipofizer-adrenal aks bozulmufl ise ciddi hipoglisemi oluflabilir. Bu nedenleyak›n monitorizasyon gereklidir ve testin sonland›r›lmas› ile birlikte ö¤ün verilmelidir. Bu test epilepsi ve koroner arter hastal›¤› olan hastalarda yap›lmamal›d›r. Ellibefl yaflüzeri hastalarda gizli iskemik hastal›k riskinden sak›narak alternatif testler tercih edilmelidir.

IV. GH Aks›

Serum GH düzeyleri eriflkinde gün boyunda normaldir. Egzersiz, uyku, stres ve postprandial dönemdeartar. En faydal› uyar› testleri insulin-hipoglisemi uyar› testi, anginin infüzyon veya L-DOPA testidir.Eriflkinde GH eksikli¤i inkomplet olabilir. Farkl› kitlerin kullan›m› ile ayn› serum örneklerininkullan›m› halinde bile birbirinden farkl› sonuçlar elde edilebilir. Her bireyde uyar› testlerine testtekrar› halinde ayn› yan›t elde edilemeyebilir. Buna karfl›n normal eriflkin bireyde uyar› testlerisonras›nda serum GH de¤erleri en az 3-5 ng/ml üzerine ç›kar. ‹nsulin hipoglisemi en güveniliruyarand›r. Serum IGF-I ve IGF binding protein 3 (IGFBP-3) tüm hastalarda düflük bulunmayabilir.Yetersiz GH sal›n›m› için tek bafl›na bir kriter olmayabilir. Hipotiroid veya obez hastalarda GH-uyar›testlerine yan›t bozulmufltur.


KRAN‹OFARENJ‹OMA

Hipofizin embriyonal geliflimi rathke kesesi olarak adland›r›lan bir doku parças›ndan olmaktad›r.Kraniofaringiomalar, rathke kesesi kal›nt›lar›ndan köken alan oldukça nadir tümörlerdir. Görülmes›kl›¤› y›lda, bir milyonda 1-2 yeni olgudur. Benign olan bu tümörler solid, kistik (yo¤un bir s›v›ile dolu) veya kalsifiye görünümlü olabilirler. Görülme s›kl›¤› özellikle yaflam›n iki döneminde art›flgösterir. Bu dönemlerden biri 5-15 yafl dönemi, di¤eri ise 5. dekadd›r. Çocuklarda beyin tümörlerinin%9’unu olufltururken, eriflkinlerde bu oran %1’dir. Yavafl büyüyen tümörlerdir, büyümeleri semptomlar›nortaya ç›k›fl›ndan önceki birkaç y›l› kapsayabilir.

Kraniofaringiomalar, benign tümörler olmakla birlikte boyutlar›n›n oldukça büyük olmas› nedeniylehipofiz sap›na, çevre dokulara, suprasellar sisterne do¤ru büyüyerek bu bölgelerde bas›ya yol açarlar.Çocuklarda genel olarak büyüme ve geliflme gerili¤ine yol açarken eriflkin yafl grubunda erkeklerdeimpotans ve libido kayb›, kad›nlarda amenoreye neden olurlar. Eriflkinlerde her iki cinsde psikiyatrikyak›nmalar, haf›za kayb›, uyku hali, depresyon, apati, inkontinans görülebilir. Kraniofaringiomalaraba¤l› olarak ortaya ç›kan semptom ve bulgular flu flekilde s›n›fland›r›labilir:

1. Hipofize ve hipofiz sap›na olan bas› sonucu hormon sentez ve sal›n›m›n›n kesintiye u¤ramas›nedeniyle ortaya ç›kan bulgular:

- Çocukta büyüme ve geliflme gerili¤i,- Puberte gecikmesi,- Adet düzensizli¤i,- Halsizlik, yorgunluk,- Cilt kurulu¤u, so¤u¤a tahammülsüzlük, kab›zl›k,- Hipotansiyon,- Galaktore,

2. Optik kiazma ve görme sinirine bas› sonucu görme kayb› (bitemporal hemianopsiden tam görmekayb›na kadar de¤iflebilir)

3. Hipotalamusa bas› sonucu; diabetes insipidus, özellikle karbonhidrat açl›¤›n›n oldu¤u kontrolsüzifltah art›fl› (hiperfaji) ve buna ba¤l› h›zl› kilo al›m›, vücut ›s› regülasyonunun bozulmas›, uyuklamahali, depresyon,

4. Di¤er semptomlar; tipik olarak sabah olan bafl a¤risi, bulant› ve kusma gibi artm›fl kafa içi bas›nc›n›gösteren bulgular, davran›fl de¤ifliklikleri,

Tan›

Kraniofaringiomalar›n tan›s› magnetik rezonans görüntüleme (MRG) veya bilgisayarl› tomografi (BT)ile kitlenin görüntülenmesi yoluyla konur. Genellikle kalsifikasyon içermeleri nedeniyle kafatas›radyografileri ve BT görüntüleri tipik görüntü verir. Tan›da kitleyi görüntülemek yan›nda hipotalamo-


hipofizer aks› de¤erlendirmek amac›yla hipofiz hormonlar›n›n kontrolü, görme durumunude¤erlendirmek üzere görme alan› muayenesi yap›lmal›d›r. Ayr›ca biyokimyasal parametreler dede¤erlendirilmelidir. Diabetes insipidus klini¤i olan hastalarda gere¤inde susuzluk testi yap›labilir.

Tedavi ve takip

Tedavi öncelikle cerrahidir. Tümör hipofiz bölgesinde s›n›rl› ise transsfenoidal yol kullan›labilir.Ancak tümör, ço¤u zaman oldu¤u gibi, hipofizer alanda kalmayip çevre dokulara yay›l›m göstermiflsekraniyotomi uygulan›r. Transsfenoidal yolla operasyon uyguland›¤›nda anterior ve posterior hipofizhasar›, intrakraniyal arterlerde, görme sinirinde hasar, serebrospinal s›v› s›z›nt›s› ortaya çikabilir.Transkraniyal operasyon ise karotislerde, koku ve görme sinirinde, hipotalamusda hasara yol açabilir.Bazen hidrosefali nedeniyle flant da uygulanabilmektedir. Kraniofaringiomalar›n oldukça büyüktümörler olmalar› nedeniyle operasyon sonras›nda genellikle rezidü adenom kalmaktad›r. Bu nedenleoperasyon sonras› radyoterapi tercih edilmektedir. Radyoterapi ile tümör dokusunun küçültülmesi,büyümesinin önlenmesi, normal hipofiz fonksiyonunun korunabilmesi, görmenin korunmas› amaçlan›r.Gerek cerrahi, gerekse RT sonras› hastalar hipopituitarizm geliflmesi aç›s›ndan izlenmelidir. ‹zlembafllang›çta birkaç ayda bir, daha sonra y›lda 1-2 kez yap›lmal›d›r. Gere¤inde glukokortikoid, tiroidhormonu, gonadal steroid ve büyüme hormonu replasman› yap›lmal›d›r. Diabetes insipidus tablosubulunuyorsa desmopressin tedavisi uygulanmal›d›r.

Hastalar tedavi sonras›nda tümör büyüme olas›l›¤› nedeniyle y›ll›k olarak veya BT ile takipedilmelidirler. Tedavi sonras› nüks olas›l›¤›n›n özellikle cerrahi tedaviyi takip eden ilk 3 y›l içindefazla oldu¤u, ancak bunun daha sonraki y›llarda da olabilece¤i unutulmamal›d›r. Cerrahi sonras›RT uygulananlarda nüks olas›l›¤› düflüktür.


Documents

ISBN NO: 978-605-0000-02-3 - hipogonadizm.com fileDe¤erli Meslektaﬂlar›m, eknolojideki hızlı geliﬂmeler ve bunların sa¤lıkdaki uygulamaları hastalıkların tanı ve tedavilerinde