11/29/2019

1

INVASIVE FUNGAL INFECTION (IFI)

Who at Risk & How to Diagnose, Treat and choose Antifungal

Properly?

By: dr. Santoso SpP.

Infeksi jamur terutama candidemia semakin meningkat jumlahnya pada pasien

yang dirawat di ICU

Dalam beberapa tahun terakhir, terjadi peningkatan jumlah episode (hingga 59% infeksi nosokomial) dilaporkan pada pasien yang dirawat di bangsal non ICU

Infeksi nosokomial karena Candida dihubungkan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas, lama rawat inap dan besarnya biaya perawatan

EPIDEMIOLOGI

• 2,1 - 21 kasus per 100.000 penduduk

• Angka kematian lebih dari 40%

• Biaya perawatan mahal

• Syok septik karena candidemia menyumbang sekitar 19% kasus

• C. albicans spesies utama

• Candidiasis invasif (46,3%), diikuti oleh C. glabrata (24,4%) dan C. parapsilosis (8,1%).

Candidemia adalah penyebab paling

umum ke-4 infeksi aliran darah

11/29/2019

2

Patogen penyebab candidiasis invasif

> 90% penyakit candidiasis invasif

•C. albican,

•C. glabrata,

•C. tropicalis,

•C. parapsilosis, dan

•C. krusei.

Spesies yang jarang

•C. dublinensis,

•C. guiillermondi,

•C. kefir,

•C. lusitaniae dan

•C. rugosa

Faktor-factor yang mempengaruhi variabilitas isolat Candida

• Usia

• penyakit yang mendasari (kanker, keganasan hematologis)

• penggunaan profilaksis flukonazol secara luas

• penggunaan antibiotik, dan

• kegagalan pencegahan infeksi. • Penyebab paling umum dari infeksi mukosa superfisial

• Pada kondisi tertentu dapat masuk ke dalam aliran darah yang kemudian menginfeksi jaringan tubuh bagian dalam

11/29/2019

3

Candida berasal dari :

Candida adalah bagian dari flora normal kulit, vagina, pencernaan, dan saluran pernafasan.

Faktor risiko paling penting terjadinya infeksi, yaitu:

Pemakaian antibiotik,

Pemasangan akses vena sentral,

Prosedur pembedahan,

Nutrisi parenteral,

Neutropenia,

Penggunaan kateter urin,

Beberapa penyakit seperti: keganasan hematologi, kanker organ solid, prematuritas, transplantasi organ, HIV, dan diabetes mellitus.

Risk Factors for Invasive Candida Infections

Kriengkauykiat J, et al. Clin Epidemiol 2011;3:175-191.GvHD, graft versus host disease

Central venous catheters

Neutropenia

Implantable prosthetic devices

Renal replacement therapy by patients in

ICUs

Immuno-suppressive agents*

Broad-spectrum antibacterial

agents

Parenteral nutrition

Gastrointestinal lesions, particularly

GvHD

*Including glucocorticosteroids, chemotherapeutic agents, and immunomodulators Matthaiou et al. BMC Infectious Diseases (2015) 15:205

11/29/2019

4

Candida Score

Coefficient (β) Rounded

Multifocal Candida species colonization 1.112 1

Surgery on ICU admission 0.997 1

Severe sepsis 2.038 2

Total parenteral nutrition 0.908 1

Leon C et al. Crit Care Med. 2006 Mar;34(3):730-7

With a cut-off value of 2.5: sensitivity of 81% and a specificity of 74%, we shall only need the presence of sepsis

and any one of the three other remaining risk factors or the presence of all of them together except sepsis in

order to consider starting antifungal treatment for one particular patient.

Host factors

Clinical features

+

DIAGNOSIS OF IFI ( Invasive Fungal Infection )

Mycologyexam.

Tissue

Symptoms & signs

• Physical findings

• Radiology features

+- Underlying diseases

- Risk factors

- Microscopic

- Serology

- Molecular based

11/29/2019

5

MycologyClinical

featuresHost factors

+ +

= PROVENMycologyClinical

featuresHost factors

+ +

tissue

Clinical features

+Host factors

Negativeor

Not done

POSSIBLE

DIAGNOSIS OF IFI

PROBABLE

FAKTOR PENJAMU • NEUTROPENIA ( < 500 / mm3 , > 10 hari )

• Transplant sumsum tulang alogenik

• Kortikosteroid setara prednison 0,3 mg / Kg /

hari / selama > 3 minggu.

• Imunosupressan sel – T atau analog nukleosida

dalam 90 hari terakhir

• Imunodefesiensi primer berat ( cth

granulomatosa kronik atau imunodefisiensi

berat lain )

GAMBARAN KLINIS

•MAYOR :

•Terdapat satu dari tiga kondisi : CT Scan lesi padat dengan

atau Halo sign , air – crescent atau cavitas.

•MINOR :

•Infeksi saluran nafas bawah.

•Fisik pleural rub

•Infitrat yang tidak sesuai dengan kriteria mayor

11/29/2019

6

MIKOLOGI

PEMERIKSAAN LANGSUNG

– Ditemukan elemen jamur kapang dari spesimen sputum, BAL,

aspirat sinus.

– Pertumbuhan jamur kapang dalam medium biakan

PEMERIKSAAN TIDAK LANGSUNG

– Aspergilosis : antigen galaktomanan dalam plasma, serum , BAL, LSS

– Penyakit jamur invasif selain kriptokokkosis & zigomikosis: Beta – d – glucan dalam serum

Diagnosis

• Kultur darah memiliki sensitivitas hingga 70% (gold standar)

• Pemeriksaan ini memiliki waktu inkubasi yang lama

• Pada candidiasis yang berlokasi jauh (invasive) dan telah memakai profilaksis fluconazole sering memberikan hasil “negative”.

• Menilai fenotip jamur dan sensitivitas obat

• Insiden candidiasis invasif yang sebenarnya lebih tinggi dari yang diperkirakan

• Kultur positif yang diperoleh sedikit dan kesulitan dalam membuat diagnosiskandidiasis invasif tanpa kandidaemia

11/29/2019

7

Metode diagnostik non-kultur

• 1,3-B-D-glukan

• Biomarker infeksi jamur invasif adalah elemen dinding sel spesiesCandida dan jamur lainnya.

• Deteksi DNA Candida dan deteksi antigen jamur yang berada dalam sirkulasi.

• Kadar BDG ditemukan tinggi pada bakteremia, hal ini mempengaruhi validitas biomarker diagnostik penyakit jamur invasif.

• 11 studi: sensitivitas BDG untuk diagnosis infeksi Candida yang probable atau proven 75%.

• Hasil tes “positif” tidak spesifik untuk candidiasis invasive (tes BDGjuga dapat mendeteksi jamur patogen lainnya).

• Spesifisitas dan positif palsu:• Populasi berisiko tinggi,

• Pasien dengan bakteri gram positif dan gram negatif yang di rawat di ICU.

• Rekomendasi 2B dalam mendiagnosis candidiasis invasif.

• Penyebab false positif: kolonisasi jamur, hemodialisis, pengobatandengan antibiotik spektrum luas atau komponen darah, dan infeksibakteri sistemik.

• Biomarker ini mengantisipasi hasil kultur mikrobioloogis yang lama

• Penggunaan BDG disarankan sebagai petunjuk pengobatan pre-emptive pada pasien ICU.

Tes antibodi mannan dan anti-mannan.

• Keterbatasan tes deteksi Antigen dan antibodi Candida serum adalah pembersihannya yang cepat dari aliran darah.

• Hasil terbaik diperoleh dengan menggunakan uji kombinasi antibodi mannan / anti-mannan.

• Sensitivitas uji antibodi anti-mannan adalah 59% dan spesifisitasnya adalah 83%.

• Menggabungkan dua tes dapat meningkatkan sensitivitas menjadi 83%, tetapi tidak meningkatkan spesifisitas (86%)

11/29/2019

8

Polymerase Chain Reaction (PCR).

• Deteksi jamur oleh PCR masih menjadi tantangan:• Dinding sel jamur mengganggu lisis sel dan pelepasan DNA menghasilkan

sinyal negatif palsu.

• Real time PCR memiliki sensitivitas 60% dalam mendiagnosis candidemia

• Sangat berharga dalam mendiagnosis candidiasis berat dengan kultur darah negative.

CCSAP 2016 Book 1 • Infection Critical Care

Karakteristik Agen Antijamur "Ideal"

• Spektrum luas

• Tidak ada resistansi silang dengan azole

• Aktivitas fungisida cepat,

• Kemungkinan terjadi resistensi dapatan rendah

• Tersedia formulasi intravena dan oral

• Waktu paruh panjang (dosis sekali sehari)

• Indeks terapi luas yang memungkinkan peningkatan dosis cepat

• Distribusi jaringan yang baik

The American Journal of Medicine (2012) 125, S25–S38

• Tidak ada interaksi obat-obat

• Tidak ada toksisitas hati atau ginjal

• Tidak ada tindakan inotropik negatif, tidak ada perpanjangan QTc

• Tidak ada metabolisme melalui isoenzim P-450

• Farmakokinetik linier, tidak ada variabilitas intra atau antar-pasien,

tidak perlu pemantauan obat terapeutik

• Penyerapan formulasi oral tidak tergantung pada makanan atau

pH lambung

• Biaya akuisisi rendah

The American Journal of Medicine (2012) 125, S25–S38

11/29/2019

9

1. Polyene (Amphoterisin B)• Amfoterisin B telah diturunkan menjadi

pengobatan lini kedua untuk candidiasisinvasif karena toksisitasnya

• Dosis intravena AmB deoxycholate adalah 0,5-0,7 mg / kg setiap hari digunakan pada sebagian besar candidiasis invasif

• Dosis 1 mg / kg setiap hari harus dipertimbangkan untuk infeksi Candida invasif yang disebabkan oleh spesies yang kurang peka, seperti C. glabrata dan C. krusei.

2. TriazoleItraconazole

•200 mg 3x sehari selama 3 hari 200 mg 1x/2x sehari

Fluconazole

•Loading dose rata-rata 800 mg, diikuti dengan dosis harian rata-rata 400 mg

Voriconazole

•400 mg 2x sehari untuk2 dosis 200-300 mg 2x sehari

Triazole

Fluconazole, itraconazole, dan voriconazole menunjukkan aktivitas serupa terhadap sebagian besar spesies Candida. Masing-masing azole memiliki aktivitas kurang terhadap C. glabrata dan C. krusei.

Fluconazole menunjukkan kemanjuran yang sebanding dengan Amp-B untuk pengobatan kandidemia dan juga dianggap sebagai terapi standar untuk candidiasis orofaringeal, esofagus, dan vagina

Itraconazole umumnya dicadangkan untuk pasien dengan kandidiasis mukosa, terutama mereka yang telah mengalami kegagalan pengobatan dengan fluconazole.

11/29/2019

10

Voriconazole efektif baik untuk candidasis mukosa maupun candidasis invasif.

Penggunaannya di klinis terutama digunakan untuk terapi step-down oral pada pasien dengan infeksi C. krusei dan resisten

flukonazol.

3. EchinocandinCaspofungin

• Loading dose 70 mg 50 mg tiap hari

Anidulafungin

• Loading dose 200 mg 100 mg tiap hari

Micafungin

• 100 mg tiap hari (tidak diperlukan loading dose)

Comparison of ESCMID and IDSA guidelines for the treatment of invasive candidiasis

Clinical syndrome IDSA 2016 ESCMID 2012

Candidemia, non-neutropenic patient

• Echinocandin (Caspofungin 70/50 mg, Micafungin 100 mg, Anidulafungin 200/100 mg):

• Fluconazole 800 mg (12 mg/kg) then 400 mg/d:

• Lipid formulation AMB (3–5mg/kg/d):

• Echinocandin (Caspofungin 70/50 mg, Micafungin 100 mg, Anidulafungin 200/100 mg):

• Liposomal amphotericin B 3 mg/kg/d:• Fluconazole 400–800 mg/d:

Candidemia, neutropenic patient

• Echinocandin (Caspofungin 70/50 mg, Micafungin 100 mg, Anidulafungin 200/100 mg):

• Fluconazole 800 mg (12 mg/kg) then 400 mg/d:

• Echinocandin (Caspofungin 70/50 mg, Micafungin 100 mg):

Anidulafungin 200/100 mg/d:• Liposomal amphotericin B 3 mg/kg/d:

European Journal of Internal Medicine 34 (2016) 21–28

Durasi

Non neutropenia 14 hari setelah kultur darah terakhirpositif dan ada resolusi tanda dan gejala

Neutropenia 14 hari setelah kultur darah terakhirpositif dan ada resolusi tanda dan gejala+ resolusi neutropenia

Clinical Infectious Diseases 2004;38:161–89

11/29/2019

11

• Candida spp adalah mikroorganisme yang paling sering menyebabkaninfeksi jamur invasif. Infeksi Candida meningkatkan mortalitas, biaya danlama perawatan. Terapi antibiotik, pemasangan akses vena sentral, prosedurpembedahan, neutropenia, nutrisi parenteral, penggunaan kateter urin,serta beberapa penyakit seperti keganasan hematologi, merupakan faktorrisiko penting terjadinya infeksi C. albicans.

• Alat diagnostik baru untuk mendeteksi dini infeksi Candida invasif danuntuk memantau hasil pengobatan anti jamur merupakan kebutuhanmedis yang mendesak. Tes serologis menggunakan komponen dinding seljamur seperti galactomannan dan 1,3-B-D-glukan atau antibodi terhadapantigengalactomannan spesifik tetapi kurang sensitif.

• Agen antijamur sistemik terbukti efektif untuk pengobatan candidiasisinvasif terdiri dari 3 kategori utama: poliena (amfoterisin B); triazol(flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, dan posaconazole), echinocandin(caspofungin, anidulafungin, dan micafungin).

THANK YOU

TOWARDS A BETTER FUTURE