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Introdução
A prevalência da obesidade a nível mundial é tão elevada que a Organização Mundial
de Saúde (OMS) considerou esta doença como a epidemia global do século XXI. A OMS
estima que existam cerca de 1,6 biliões de adultos com excesso de peso, dos quais 400
milhões são obesos.
Na prática clínica o excesso de peso é definido convencionalmente como índice de
massa corporal (IMC)> 25 kg/m2 e a obesidade IMC> 30 kg/m2 e estão associados ao risco
aumentado de doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica e morte prematura (Horwich et al.
2008).
A obesidade é classificada pela American Heart Association como um factor de risco
major para a doença coronária, visto estar associada a disfunção endotelial, estados pró-
trombótico e pró-inflamatório, bem como a factores de risco mais convencionais, como
insulino-resistência (IR), dislipidemia e hipertensão arterial (HTA) (Sowers 2003).
O estudo NHANES III (1988-94; Third National Health and Nutrition Examination
Survey), demonstrou que cerca de 59,4% dos homens e 50,7% das mulheres têm excesso de
peso e que cerca de 20% dos homens e de 25% das mulheres são obesos.
Na Europa, a partir dos dados do estudo MONICA, 10-20% dos homens e 15-25% das
mulheres são obesos e mais de metade dos europeus, entre os 35 e os 65 anos, têm excesso de
peso. Em Portugal, a prevalência de excesso de peso e de obesidade na população adulta foi
estimada em 34% e 12%, respectivamente (Carmo et al. 2000). É de realçar que um estudo
realizado em crianças portuguesas, com idades compreendidas entre os 7 e os 9 anos,
demonstrou uma prevalência de pré-obesidade de 20,3% e de obesidade na ordem dos 11,3%
(Padez et al. 2004).
A obesidade tem diferentes implicações, não apenas na sua distribuição e no grau de
severidade, mas também na idade em que se desenvolve, sendo tanto mais nefasta quanto
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mais precocemente ocorre. As crianças e os adolescentes com excesso de peso têm um risco
cardiovascular precoce aumentado e independente do peso que venham a ter na idade adulta.
No entanto, o impacto da obesidade no risco cardiovascular parece ser mais importante
quando o ganho ponderal ocorre após a adolescência (20-25 anos) e é mais significativo para
IMC entre os 25 e os 30 kg/m2. A doença cardiovascular é a principal causa de morbilidade e
mortalidade entre os indivíduos obesos (Cameron et al. 2008, Hayman et al. 2007).
Em suma, a obesidade está a tornar-se muito comum, especialmente nos países
industrializados ocidentais, com uma prevalência crescente também nos países em
desenvolvimento e em indivíduos cada vez mais jovens, o que, naturalmente, condiciona
custos directos e indirectos muito elevados (Cameron et al. 2008, Hayman et al. 2007).
A obesidade tem um impacto notável na incidência global das DCV, tais como,
doença coronária, doença cérebro-vascular, doença vascular periférica, aterosclerose aórtica e
aneurisma aórtico abdominal ou torácico. É de destacar que, segundo o Instituto Nacional de
Estatística, em Portugal as doenças do aparelho circulatório são a principal causa de morte.
A ocorrência de alterações no metabolismo da insulina e glicose, excesso de peso e
distribuição de gordura abdominal, dislipidemia e HTA e a sua associação com o subsequente
desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM tipo 2) e de DCV deram origem ao
conceito de Síndroma Metabólica (SM), também conhecida como Síndroma de Insulino-
resistência (IR) (Cameron et al. 2008, Paiva 2002).
A patogénese da SM continua em esclarecimento, embora seja reconhecido que
factores como a alimentação e a actividade física, combinados com factores genéticos,
estejam relacionados na produção desta síndrome. A obesidade e o estilo de vida sedentário
estão a aumentar paralelamente com a SM (Balkau et al. 2007).
A prevalência aumentada da obesidade torna-se preocupante, bem como o aumento
das restantes co-morbilidades provenientes do aumento da massa gorda: IR/hiperinsulinémia,
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DM tipo 2, HTA, anormalidades na coagulação, dislipidemia e DCV (Cameron et al. 2008,
Iqbal et al. 2008, Zhang et al. 2008). O tratamento da obesidade tem como principal objectivo
minimizar as alterações metabólicas e cardiovasculares associadas.
Intervenções na modificação do estilo de vida, nomeadamente redução de peso e
exercício físico, bem como fármacos com propriedades anti-inflamatórias são armas
fundamentais para o controlo global dos inúmeros factores de risco cardiovasculares (Galani
et al. 2007). Uma vez que a maioria dos doentes afectados com a SM são obesos, a redução
de peso é a primeira medida a adoptar, pois reduções de peso de apenas 5 a 10% demonstram
a diminuição de múltiplos factores de risco, com melhoria do perfil lipídico, da tensão arterial
(TA), da sensibilidade à insulina (SI) e diminuição da susceptibilidade à trombose bem como
de marcadores inflamatórios (Vidal 2002).
A redução do excesso de peso/obesidade conduzirá a uma redução da doença
cardiovascular (Cameron et al. 2008, Iqbal et al. 2008, Zhang et al. 2008).
A definição da síndroma metabólica
A definição e a história da SM têm sido descritas e discutidas por vários
investigadores ao longo do tempo. Devido ao risco aumentado de morbilidade e mortalidade
associada à SM é fundamental, quer para a saúde pública quer para a investigação clínica, a
criação de uma definição única e universal (LaaKsonen et al. 2002, Perez et al. 2007).
A associação de HTA, obesidade e gota foi descrita em 1923 por Kylin como
Síndrome X, e em 1947, Vague deu atenção à importância da distribuição da gordura corporal
como factor de risco de várias doenças crónicas. O termo Síndrome X foi posteriormente re-
introduzido por Reaven em 1988. Na sua definição consta a associação de
IR/hiperinsulinémia, intolerância à glicose (IG), dislipidemia e HTA (Groop 2000).
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A designação de Síndroma de IR tem sido largamente usada baseada no facto de a IR
ser o determinante major da SM com o consequente hiperinsulinismo compensatório. O
conceito de IR ou seja diminuição da SI, foi introduzido por Himsworth e Kerr em 1939, para
definir a relação entre uma deficiente resposta glicémica à insulina exógena, encontrada num
grupo de pessoas obesas com DM (Carvalheiro 2002). Esta associação fisiopatológica dá
origem a um conjunto de patologias clínicas com consequências sérias para a saúde, sendo as
mais importantes as DCV e a DM tipo 2 (Perez et al. 2007).
Embora a IR seja usualmente definida com base na diminuição do transporte de
glicose, as outras acções da insulina também podem estar comprometidas: a síntese de
glicogénio muscular, a supressão da lipólise nos adipócitos e a vasodilatação estimulada pela
insulina. No entanto, também é possível que a glicémia em jejum esteja normal em muitos
indivíduos insulino-resistentes devido à hipersecreção pancreática compensatória de insulina.
Assim, a glicémia de jejum por si só é muitas vezes insuficiente para detectar a IR. A
hiperinsulinémia resulta não só da hipersecreção das células β, mas também da diminuição na
taxa de depuração dos receptores-mediadores de insulina pelas células alvo perifericamente
resistentes. A hiperinsulinémia per se pode causar IR pela subregulação dos receptores de
insulina e dessensibilização das vias pós-receptor (Martins 2002).
A teoria dos ácidos gordos refere que os lípidos estão particularmente envolvidos na
IR nos indivíduos obesos. Uma elevada massa gorda corporal está associada com o aumento
da lipólise em todo o organismo e da concentração dos ácidos gordos livres (AGL)
plasmáticos. Um potencial elo de ligação entre o aumento da concentração de AGL e a
deterioração do metabolismo glícidico é sugerida por diversos investigadores. A elevação dos
AGL prejudica a acção da insulina, provocando IR a nível hepático e periférico (Schmieder et
al. 2007).
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Uma proposta alternativa do mecanismo da indução da IR pelos ácidos gordos (AG)
refere um aumento na libertação de AG para o músculo ou uma diminuição no metabolismo
intracelular destes, levando a um aumento dos metabólitos como o diacilglicerol, acetil CoA e
ceramidas (Schmieder et al. 2007). O aumento dos AGL da lipólise condiciona a sua
acumulação fora dos tecidos adiposos como o fígado, o músculo, o coração e as células-β
pancreáticas com uma consequente glicolipotoxicidade. Os AGL captados pelo fígado e pelo
músculo esquelético utilizam-se como substrato para a gliconeogénese hepática, síntese de
triglicerídeos (TG) e determinam uma diminuição da captação e oxidação da glicose no
músculo esquelético (Lewis et al. 2002).
A IR é um fenómeno de reconhecida importância na patogénese da DM, e encontra-se
associada a diversas entidades patológicas, das quais se destaca a obesidade, a HTA, a
dislipidémia, a hiperuricémia (HU) e a vasculopatia. A avaliação da SI reveste-se assim de
grande interesse na prática clínica (Carvalheiro 2002).
Contudo, o termo mais usado e o adoptado pela OMS é a SM, pela sua neutralidade e
por não ter em conta os mecanismos etiológicos subjacentes. No relatório da OMS de 1999 é
definida como (Duprez 2008, LaaKsonen et al. 2002, Paiva 2002):
• IG (diminuição da tolerância à glicose ou Diabetes Mellitus (DM)) e/ou IR (definida
como captação da glicose inferior ao quartil mais baixo para a população estudada em
clamp euglicémico) associadas a dois ou mais dos seguintes componentes:
� HTA definida como tratamento antihipertensivo e/ou TA ≥160/90 mmHg;
� Dislipidémia definida como hipertrigliceridémia ≥150 mg/dL e/ou colesterol HDL
(lipoproteínas de alta densidade) < 35mg/dL no homem e <39mg/dL na mulher;
� Obesidade abdominal definida como IMC (Índice de massa corporal) >30 Kg/m2
e/ou cinta/anca >0,9 no homem e >0,85 na mulher;
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� Microalbuminúria (MA) definida como taxa de excreção urinária de albumina
≥20µg/min ou albumina/creatinina ≥20mg/g.
O EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance) defende a utilização de
uma definição com critérios mais simples e aplicáveis na prática clínica como seja o uso da
insulinémia de jejum para estimar a IR e a glicémia de jejum como substituto da IG, nos
estudos epidemiológicos. O EGIR propõe também baixar os limites para a HTA e considera a
inclusão da MA como um componente controverso dado que é pouco comum nas pessoas não
diabéticas. Assim preconiza (LaaKsonen et al. 2002, Paiva 2002):
IR ou hiperinsulinémia de jejum associada a dois dos seguintes critérios:
• Hiperglicémia de jejum (110-126mg/dL);
• HTA ≥140/90mmHg;
• Dislipidémia definida por hipertrigliceridémia >180mg/dL ou colesterol HDL
<40mg/dL;
• Obesidade abdominal definida como perímetro da cinta ≥94cm no homem e
≥80cm na mulher
De acordo com o Painel de Experts do NCEP (National Cholesterol Education
Program) também acordado no ATPIII (Adult Treatment Panel III), surgiu uma nova
definição da SM, para uso clínico. A SM corresponde à associação de três ou mais dos
seguintes critérios (LaaKsonen et al. 2002):
- Obesidade abdominal: perímetro da cinta >102cm no homem e >88cm na mulher;
- Hipertrigliceridémia: ≥150mg/dL;
- Baixo colesterol HDL: < 40mg/dL no homem e < 50mg/dL na mulher;
- HTA: ≥130/85mmHg;
- Hiperglicémia de jejum: ≥110mg/dL.
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A classificação e avaliação da obesidade
Na prática clínica, a obesidade é calculada de forma simples e consensual com a
utilização do Índice de Massa Corporal (IMC). Habitualmente, o IMC permite classificar o
peso (e a obesidade) em grupos diferentes, que variam do magro à obesidade mórbida (ou de
grau III), de acordo com a OMS:
IMC (kg/ m 2) Classificação Risco de Comorbilidade < 18,5 Baixo peso Baixo
18,5-24,9 Peso normal 25-29.9 Excesso de Peso Aumentado 30-34.9 35-39,9 ≥40
Obesidade Grau I Obesidade Grau II Obesidade Grau III
Moderado Grave
Muito Grave
O IMC aparenta urna forte relação com a incidência de uma larga variedade de
entidades nosológicas: diabetes de tipo 2, hipertensão arterial e doença coronária. No entanto,
a sua interpretação deve ter em conta que valores mais elevados do IMC podem não estar
directamente relacionados com sobrecarga ponderal, por excesso de gordura, mas resultarem,
por exemplo, da diminuição da estatura (como acontece na cifose), da existência de edema ou
do desenvolvimento marcado de massa muscular (com o consequente aumento de peso)
(WHO 2000).
Num indivíduo adulto, a percentagem de tecido adiposo que contribui para o seu peso
corporal pode ser facilmente calculada a partir da fórmula definida por Deurenberg et al
(1991):
Tecido adiposo (%) = 1.2 (IMC) + 0.23 (idade) - 10.8 (sexo) - 5.4, em que o sexo é
uma variável nominal com um valor fixo, de 1 para os homens e de 0 para as mulheres. Da
sua aplicação resulta que, em indivíduos com idêntica massa corporal, a percentagem de
tecido adiposo na mulher é cerca de 10% superior à do homem. Habitualmente, num homem
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adulto cerca de 15-20% do seu peso total é constituído por tecido adiposo; na mulher, esta
percentagem e ligeiramente superior (cerca de 25-30%). Donde, habitualmente, para se ser
considerado obeso, a percentagem de tecido adiposo deve ser superior a 25%, no homem, ou a
35% na mulher (WHO 2000).
Jean Vague, nos anos 40, foi o primeiro a correlacionar as complicações mórbidas da
obesidade com o tipo de distribuição da gordura - mulher (obesidade tiróide ou glúteo-
femoral) e no homem (obesidade andróide ou abdominal). Na avaliação do padrão de
distribuição da gordura, apesar da maior acuidade diagnóstica dos métodos etiológicos
(tomografia axial e ressonância magnética), é fundamental determinar os perímetros da cinta e
calcular a relação cintura-anca (Hans et al.1995).
O perímetro da cintura deve ser determinado num ponto intermédio entre o bordo
inferior da última costela e a crista ilíaca, enquanto o perímetro da anca deve acompanhar a
linha que une os grandes trocânteres, na extremidade superior dos fémures. Um perímetro de
cintura superior a 102 cm no homem e a 88 cm na mulher e fortemente indiciador de
obesidade central e um valor maior que 94 cm no homem e 80 cm na mulher deve ser
considerado como um sinal avisador do aumento de gordura no espaço visceral. Desse modo,
e apesar de alguns dados discordantes - nomeadamente nas mulheres obesas - uma relação
cintura-anca maior que 0,8 na mulher e 1,0 no homem, é sugestiva de obesidade abdominal e
de um maior risco de desenvolvimento da síndrome metabólica (Hans et al.1995).
Limites superiores do perímetro de cintura dos homens e mulheres (Hans et al.1995).
Nível 1 Nível 2 Homem ≥ 94 cm ≥102 cm Mulher ≥ 80 cm ≥ 88 cm
� Nível 1 - IMC > 25 kg/ m2 em combinação com o aumento da relação cintura-anca (≥0,95 no
homem e ≥ 0,8 na mulher). � Nível 2 - IMC > 30 kg/ m2 em combinação com o aumento da relação cintura-anca (≥0,95 no
homem e ≥ 0,8 na mulher).
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A determinação da espessura das pregas cutâneas para a avaliação da obesidade (ou,
com maior precisão, da gordura subcutânea em cm) é muito facilmente exequível e bem aceite
pelos doentes. No entanto, é sujeita a grande variabilidade, exige um compasso adequado de
tipo Harpender (ou de tipo Holtane), capaz de exercer urna pressão constante e padronizada, e
pressupõe a validade da correlação entre a gordura subcutânea e a massa gorda total do
organismo, após a correcção para algumas características próprias do sexo e da idade; não
avalia a gordura visceral e intra-muscular. Nos cálculos antropométricos, a prega mais
frequentemente usada é a tricipital (PCT), mas podemos também fazer a determinação das
pregas cutâneas bicipital (PCB), subescapular (PCSE) e supra-ilíaca (PCSI), especialmente
quando pretendemos inferir a densidade somática e determinar a percentagem de tecido
adiposo no organismo. A densidade somática [DS] é igual a (Kopelman 1988):
• DS (massa/volume) = 1.1610 – 0. 0632 Iog (PCB + PCT + PCSE + PCSI)
Sabendo que a gordura tem urna densidade de 0.9 kg/l e a massa magra 1.1 kg/l, a
percentagem de gordura total no organismo e igual a (Kopelman 1988):
• Tecido adiposo (%) = (4.95/DS - 4.50) x 100
Factores determinantes da obesidade
Sabe-se que o peso de um indivíduo depende de múltiplos factores e é determinado
pela interacção complexa e variada de factores genéticos, ambientais e psicossociais que
influenciam, modulam e determinam diversos mediadores bioquímicos que regulam o
equilíbrio metabólico e energético (Kumanyika et al. 2008).
O desenvolvimento da obesidade é causado pelas interacções entre factores genéticos
e comportamentais, como a alimentação e a actividade física (Poirier 2006).
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Factores genéticos
Sakane et al. sugerem que o polimorfismo β-3–AR pode ser usado como um marcador
genético para a obesidade visceral e para a SM, em indivíduos obesos. A mutação Trp64Arg
danifica a função do β-3–AR nas células adiposas e diminui a termogénese, o que explica a
associação com a obesidade. A mutação Trp64Arg tem sido associada ao aumento de peso
corporal, ao desenvolvimento de DM tipo 2 e a vários componentes da IR. Os β-3–AR
expressam-se maioritariamente nas células adiposas viscerais, e são responsáveis pela lipólise.
A lipólise está sujeita a um intenso controlo hormonal e as catecolaminas têm uma função
crucial nesse sentido. A mutação aparece assim associada a uma diminuição da lipólise pelas
catecolaminas (Groop 2000).
O substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1) é fosforilado nos múltiplos resíduos de
tirosina, e pode também ser um candidato genético para a IR. Esta proteína actua como elo de
ligação entre o receptor de insulina e a cascata de fosforilações subsequentes. Dois
polimorfismos nos aminoácidos estão descritos no gene do IRS-1, e são mais frequentes nos
doentes com DM tipo 2. Outros IRS (IRS-1, IRS-2, IRS-3), foram entretanto descobertos,
contudo não foram encontradas variações consistentes nos seus genes (Groop 2000).
Na obesidade humana, ou nas suas complicações metabólicas, têm sido apontados
vários genes candidatos, relacionados com diversos processos intrínsecos da termogénese
(genes do receptor adrenérgico – (β3–AR) ou da família das UCP - uncoupling protein), do
desenvolvimento de insulinorresistência (genes do IRS-1 insulin receptor substrate -1 ou do
receptor dos glucocorticóides) ou da regulação da saciedade (genes da leptina ou do seu
receptor-LEPR), pro-opiomelanocortina, receptores da melanocortina, lipases, factor de
necrose tumoral-α (TNF-α), PPARγ (receptor γ de activação da proliferação de peroxisima),
mas todavia sem resultados definitivos (Groop 2000).
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Factores ambientais, culturais e psicossociais
Não há dúvida que os factores relacionados com o estilo de vida e ambiente são
determinantes importantes da IR, e como tal, da SM e da obesidade (Knopp et al. 2008).
É crucial identificar estes factores, pois podem ser potencialmente modificados,
através de medidas preventivas e terapêuticas (Iqbal et al. 2008, Galani et al. 2007).
O aumento da prevalência da obesidade, que tem sido observado nas últimas décadas,
pode em parte ser explicado por um estilo de vida sedentário, aliado ao consumo desmedido
da sociedade quotidiana (Cameron et al. 2008, Iqbal R. et al. 2008). A falta de hábitos de vida
saudáveis reflecte-se na falta de actividade física e o acesso fácil a alimentos de alta densidade
energética. Os obesos tendem a consumir alimentos mais calóricos, mais ricos em gordura e
hidratos de carbono simples; e, mais pobres em fibras, portanto menos capazes de impelir a
saciedade (Kumanyika et al. 2008).
A obesidade caracteriza-se então por um desequilíbrio entre a ingestão calórica e o
gasto energético, onde existe um balanço energético positivo. Este desequilíbrio origina uma
acumulação excessiva de energia no tecido adiposo, resultando na hiperplasia e/ou hipertrofia
dos adipócitos (Kumanyika et al. 2008). Uma vez instalada, a obesidade, torna-se numa
doença progressiva e crónica (Cameron et al. 2008, Morris 2008).
Os factores culturais, étnicos e sociais influenciam também, de forma significativa, o
aparecimento e a progressão do excesso ponderal. Existe uma maior prevalência da obesidade
nos grupos sociais menos favorecidos e com menor grau de escolaridade (Knopp et al. 2008,
Cameron et al. 2008, Kumanyika et al. 2008).
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A obesidade e consequências cardiovasculares
O aumento de peso e o excesso de massa gorda têm consequências fisiopatológicas
cardiovasculares importantes devido ao aumento da volémia e da disfunção cardíaca (com
aumento da pré-carga, do volume de ejecção e do débito cardíaco), da modificação da função
pulmonar e da mecânica torácica e respiratória e da contribuição particular da gordura visceral
intra-abdominal no desenvolvimento da HTA, da hiperinsulinemia e da IR, da hiperlipidemia
e da DM tipo 2.
Há já alguns anos que o tecido adiposo não é simplesmente descrito como um órgão
de armazenamento de gordura e energia, mas como um órgão endócrino com papel regulador
do metabolismo (Poirier et al. 2006).
Sabe-se que secreta um grande número de proteínas, denominadas adipocinas, que
actuam de forma autócrina, parácrina ou endócrina, controlando variadas funções
metabólicas. Usando estas adipocinas como meio de comunicação, os adipócitos afectam
vários órgãos, como o fígado, o músculo, o cérebro, o sistema reprodutor, o pâncreas (células
β) e o sistema vascular. O tecido adiposo pode influir, directa - pela síntese de diversos
peptídeos - ou indirectamente - pela modulação da expressão de transportadores de membrana
( transportadores da glicose insulino-dependente-4 : GLUT 4) (Trayhurn 2005).
Foram identificadas cerca de 50 adipocinas com diferentes funções. Entre os produtos
segregados pelo adipócito salientam-se os seguintes (Trayhurn 2005):
• Citocinas e proteínas relacionadas: Leptina, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10;
• Proteínas imuno-mediadas: Proteína de macrófagos e monócitos;
• Proteínas do sistema fibrinolítico: Inibidor do activador do plasminogénio (PAI-1);
• Complemento e proteínas relacionadas: adiponectina, Adipsina, proteína
estimuladora da acetilação (ASP), complemento do factor B;
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• Lípidos e proteínas para o seu metabolismo e transporte: Lipoproteína lipase
(LPL), Apolipoproteína E, ácidos gordos livres;
• Enzimas do metabolismo esteróide: Aromatase dependente do citocromo P450,
17N desidrogenase hidroxiesteróide e 11N desidrogenase hidroxiesteróide;
• Proteínas do Sistema Renina-Angiotensina: angiotensinogénio e renina.
Embora não totalmente esclarecido, defende-se que estes produtos segregados pelo
adipócito são os responsáveis pelo estado inflamatório crónico da obesidade abdominal,
considerada a mais aterogénica e mais correlacionada com a DCV (Balkau et al. 2007, Perez
et al. 2007, Rosito et al. 2008).
Estes factores derivados do tecido adiposo têm um papel central na homeostase
corporal, influenciando uma variedade de processos biológicos e fisiológicos, incluindo:
apetite, regulação do balanço de energia, acção da insulina, metabolismo glicídico e lipídico,
angiogénese e remodelação vascular, regulação da tensão arterial e coagulação (Frankel et al.
2008).
Vários marcadores inflamatórios como a PCR (proteína c-reactiva), o fibrinogénio, as
citocinas pró-inflamatórias como a IL-6 (interleucina-6) e o TNF-α, foram referidos com uma
potente relação com a obesidade, dislipidemia e DM tipo 2 (Frankel et al. 2008, Poirier et al.
2006, Ritchie et al. 2007).
Tem sido sugerido que as citocinas inflamatórias produzidas pela massa gorda visceral
contribuem para o catabolismo e para perda de massa muscular (Horwich et al. 2008). A
inflamação crónica está fortemente associada com a massa gorda visceral e com o IMC, sendo
a expressão e produção de adipocinas proporcional à expansão do tecido adiposo (Poirier et
al. 2006).
As citocinas pró-inflamatórias melhor estudadas na obesidade são:
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O TNF-α foi o primeiro produto secretado pelo adipócito proposto para representar
uma ligação entre obesidade e insulino-resistência. O TNF-α está aumentado na obesidade e
diminui com a redução de peso ou com o aumento da insulino-sensibilidade, inibe a
lipogénese e aumenta a lipólise. O TNF- α parece ter um papel na regulação da produção
hepática de PCR e na indução da expressão da IL-6 (Bullo et al. 2007, Ritchie et al. 2007,
Targher et al. 2008).
A IL-6 plasmática correlaciona-se com a massa corporal, constitui um importante
regulador da produção hepática de PCR e inibe a expressão e secreção da adiponectina no
tecido adiposo. O tecido adiposo visceral é responsável por cerca de 30% da sua produção. De
um modo mais abrangente, esta citocina tem a capacidade de influenciar o peso corporal, a
homeostase da energia e a SI (Bullo et al. 2007, Ritchie et al. 2007, Tousoulis et al. 2007).
A PCR é uma proteína de fase aguda produzida pelo fígado, cujo aumento sérico é
induzido pelas citocinas produzidas no tecido adiposo. Como marcador sanguíneo de
inflamação, a PCR pode ser um indicador de lesão ou stress endotelial. Esta proteína
amplifica a resposta inflamatória e pró-coagulante e indica uma inflamação sistémica de baixo
grau (Tousoulis et al. 2007, Ritchie et al. 2007). São observados valores significativamente
mais elevados de PCR no sexo feminino (Flores-Alfaro et al. 2008).
A concentração de PCR tem sido correlacionada positivamente com o perímetro da
cinta e a gordura visceral. Está associada a diversos componentes da SM, bem como ao risco
de DCV e outras patologias aterotrombóticas (Poirier et al. 2006, Tousoulis et al. 2007,
Winter et al. 2008).
Assim, a obesidade abdominal excessiva aumenta o fluxo de citocinas pró-
inflamatórias, incluindo o TNF-α e a IL-6, as quais por sua vez aumentam a síntese hepática
da PCR, que está associada ao aparecimento de complicações cardiovasculares (Bullo et al.
2007, Poirier et al. 2006, Winter et al. 2008).
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A leptina é uma hormona pleiotrópica com acções ao nível da reprodução, da
imunidade e da promoção da sensibilidade à insulina. A leptina é uma proteína segregada
primariamente pelo adipócito, reguladora de peso corporal e da massa de tecido adiposo. È
capaz de regular o apetite e o dispêndio de energia, influenciando a termogénese e o
metabolismo basal (Winter et al. 2008).
A leptina reproduz, em muitos aspectos, e em diferentes contextos, as acções
fisiológicas da insulina, aumentando a captação de glucose pelo músculo esquelético e pelo
tecido adiposo (normalizando a hiperglicemia) e diminuindo a produção hepática de glicose
(suprimindo a neoglicogénese e aumentando a síntese de glicogénio) (Morris 2008, Yang et
al. 2007).
A concentração plasmática depende da massa gorda total e tem sido descrita como
responsável pela activação do Sistema Nervoso Simpático (SNS) e portanto como responsável
pela HTA relacionada com a obesidade (Morris 2008, Yang et al. 2007).
Esta adipocina apresenta propriedades pró-inflamatórias, possui a capacidade de
promover a diapedese de monócitos e a acumulação de macrófagos no tecido adiposo e
apresenta uma forte associação com factores de risco clássicos de doença coronária. Os
efeitos da leptina no sistema cardiovascular (para além da HTA), incluem aterosclerose,
diminuição da contractibilidade do miocárdio e metabolismo dos ácidos gordos, remodelação
hipertrófica e redução da isquémia/lesão de reperfusão (Yang et al. 2007).
A adiponectina é um peptídeo com origem no adipócito e que se encontra reduzida
nas pessoas obesas (particularmente quando predomina a obesidade central), diabéticas e
hipertensas, o que insinua uma forte relação entre a hipoadiponectinemia e diferentes
manifestações de resistência a insulina; na hipertensão arterial, a redução dos níveis
plasmáticos de adiponectina têm sido relacionados com formas de disfunção endotelial e de
16
perturbação do tónus vasomotor, dependente das variações de fluxo (Ng et al. 2007,
Yamauchi et al. 2001).
Após disrupção da barreira de células endoteliais, a adiponectina acumula-se na parede
de vasos e se apresenta níveis plasmáticos elevados pode suprimir o desenvolvimento de
aterosclerose, tendo um importante papel antiaterogénico endógeno. Parece modular directa
ou indirectamente a cascata inflamatória, modificando a acção e produção de citocinas
inflamatórias no plasma, bem como nos tecidos vascular e adiposo (Yamauchi et al. 2001).
A adiponectina também tem um papel preponderante a nível vascular, possui
propriedades anti-diabéticas, anti-inflamatórias e anti-aterogénicas (Ng et al. 2007, Yamauchi
et al. 2001).
Desta forma, abordagens terapêuticas capazes de aumentar a adiponectina podem ser
úteis na protecção do desenvolvimento de aterosclerose, bem como na prevenção de
reestenose após intervenção vascular (Ng et al. 2007).
A resistina plasmática está aumentada em indivíduos obesos e IR. Os macrófagos são
a principal fonte de resistina humana, para além dos adipócitos. Tendo em conta a
convergência de funções entre adipócitos e macrófagos, a resistina pode ser um elo de ligação
entre obesidade, inflamação e aterosclerose. Níveis plasmáticos de resistina correlacionam-se
com marcadores da inflamação e são preditivos de aterosclerose coronária, independente da
PCR. A resistina pode representar, desta forma, um novo biomarcador capaz de integrar sinais
metabólicos, inflamatórios e ateroscleróticos (Reilly et al. 2005).
Ao nível da modulação de respostas inflamatórias, a resistina regula a expressão de
MCP-1, bem como de VCAM-1 e ICAM-1 nas células endoteliais, efeito antagonizado pela
adiponectina (Fantuzzi 2005).
O inibidor do activador do plasminogénio (PAI-1) e diversas proteínas do sistema
de hemostase e fibrinólise são segregados pelo adipócito. O PAI-1, o inibidor fisiológico
17
primário da activação do plasminogénio, actua como um factor de risco cardiovascular e os
seus níveis plasmáticos elevados estão associados a estados pró-trombóticos, angiogénese e
aterogénese (Darvall et al. 2007, Rega et al. 2005).
Embora o angiotensinogénio seja preferencialmente produzido no fígado, o tecido
adiposo constitui uma fonte importante. A hipertensão está frequentemente associada à
obesidade e existe evidência clínica de correlação entre a tensão arterial e os níveis circulantes
de angiotensinogénio, o precursor do péptido vasoactivo angiotensina II. Os níveis circulantes
de angiotensinogénio estão aumentados nos indivíduos obesos e podem contribuir para o
aumento da massa de tecido adiposo, efeito que tem sido atribuído à acção local da
angiotensina II como factor trófico para a formação de adipócitos (Darvall et al. 2007, Rega et
al. 2005).
Targher et al (2008) descreve o tecido adiposo visceral como um importante factor de
risco para o desenvolvimento de esteatose não alcoólica e a associação desta a um aumento de
risco cardiovascular através da libertação sistémica de mediadores pró-inflamatórios
hepáticos, nomeadamente PCR, fibrinogénio e PAI-I, que contribuem para um estado crónico
de inflamação. A esteatose é caracterizada pela acumulação de TG nos hepatócitos. A
reduzida sensibilidade à insulina, consequência da obesidade, aumenta a lipólise no tecido
adiposo. Isto inibe a captação de ácidos gordos livres pelos adipócitos e aumenta a captação
dos ácidos gordos pelo fígado. A hiperinsulinemia promove também a síntese de novo de TG
pelo fígado (Choi et al. 2008). Assim, os indivíduos obesos apresentam um estado pró-
inflamatório e pró-coagulante, que pode contribuir para eventos coronários. A redução da
circunferência abdominal conduz a uma diminuição do risco de mortalidade (Cameron et al.
2008, Ingelsson et al. 2007).
18
Diversos estudos avaliaram também o risco de desenvolver doença coronária em 10
anos em indivíduos obesos e constataram que uma perda ponderal significativa diminui para
cerca de metade este risco. Kligman et al. (2008) constatou que uma diminuição de 39±32%
do IMC se traduz numa redução do risco, avaliada pelo score Framingham, de 6,7±5,5% para
3,2±3,1%. Concomitantemente, Torquati et al. (2007) verificou uma diminuição do risco de
desenvolver doença coronária em 10 anos de 5,4% para 2,7%, como consequência de uma
perda de ponderal acentuada, em indivíduos com obesidade classe II e III. Esta diminuição do
risco cardiovascular deve-se principalmente à diminuição da prevalência de diabetes, HTA e
dislipidemia, bem como à melhoria do estado inflamatório.
Obesidade, doença cardiovascular e Diabetes Mellitus
A IR, a hiperinsulinemia e os elevados níveis séricos de glicose estão correlacionados
com a doença cardiovascular aterosclerótica, obesidade e mortalidade por DCV (Barr et al.
2007, Levy et al. 2008, Choi et al. 2008).
A obesidade está também associada à presença de IR. A obesidade abdominal tem
uma ligação mais marcada com a IR do que a obesidade periférica. Isto pode explicar-se pelo
facto de os adipócitos intra-abdominais serem mais activos lipoliticamente, em parte aliados
aos receptores adrenérgicos. Este facto vai aumentar o fluxo dos níveis de AGL (ácidos
gordos livres) intraportal, o que vai inibir a clearance de insulina e promover a IR. O tecido
adiposo visceral, ao aumentar o fluxo portal dos AGL, aumenta a produção de glicose
enquanto diminui a sua oxidação e leva à intolerância à glicose, ao aumento da secreção
hepática de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e de TG, causando
hipertrigliceridémia e diminuição da remoção hepática de insulina, levando à hiperinsulinémia
(Rosito et al. 2008, Winter et al. 2008).
19
A hiperglicemia pode acelerar o processo aterosclerótico, aumentando o stress
oxidativo e as proteínas glicosiladas nas paredes dos vasos. Por outro lado, um aumento da
glicose plasmática pode influenciar a estrutura do coágulo de fibrina, resultando num coágulo
mais resistente à fibrinólise. A acumulação de produtos finais de glicosilação poderá resultar
numa maior permeabilidade vascular e num espessamento e perda de elasticidade nas paredes
dos vasos. Para além disso, estes produtos aumentam a adesão leucocitária, aumentando o
stress oxidativo, a oxidação das lipoproteinas de baixa densidade (LDL) e a libertação de
citocinas inflamatórias (Rosito et al. 2008, Winter et al. 2008).
Inicialmente, a IR é compensada por um aumento de secreção de insulina pelas células
beta do pâncreas com o intuito de manter a homeostase da glicose, atingindo um estado de
hiperinsulinémia. A manutenção deste estado pode conduzir à falência das células beta
pancreáticas. Nesta situação, e visto a hiperinsulinémia não acompanhar a evolução IR,
desenvolve-se a DM tipo 2 (Kopelman 2007, Levy et al. 2008).
Em indivíduos obesos com DM tipo 2, o aumento da hemoglogina glicosilada (Hb
A1c), dos níveis de leptina, do TNF-α e da PCR estão na base do aumento de risco de
acidente vascular cerebral (AVC) (Kopelman 2007, Levy et al. 2008, Khaw et al. 2006). O
aumento de 1% na concentração absoluta de Hb A1c está associado a um aumento de cerca de
10-20% do risco cardiovascular (Kligman et al. 2008).
Contrariamente, os níveis de adiponectina encontram-se diminuídos em situações de
obesidade e IR e aumentam quando o indivíduo é sujeito a um tratamento com agentes
insulino-sensibilizadores (Kopelman 2007). A adiponectina, por sua vez, tem uma acção
insulino-sensibilizadora através da fosforilação e activação da “5’-AMP-activated protein
kinase” (AMPK) no músculo e no fígado, sugerindo que ocorre uma hipoadiponectinémia na
patogénese desta doença (Bullo et al. 2007).
20
A DM tipo 2 é um excelente indicador de doença coronária bem como do seu
prognóstico. Quando desenvolvem DCV, apresentam pior prognóstico e uma menor sobrevida
em relação aos indivíduos não-diabéticos (Barr et al. 2007, Chen et al. 2008, Forssas et al.
2008). Nos doentes diabéticos uma perda de peso (descida de 33.5 para 27.7 kg/m2) está
associada a uma redução de 25% da mortalidade (Poirier et al. 2006).
Obesidade, doença cardiovascular e HTA
A HTA é definida como uma tensão arterial sistólica (TAS) ≥ 140 mmHg e uma
tensão arterial diastólica (TAD) ≥90 mmHg ou o uso crónico de medicação anti-hipertensiva
(Wang et al. 2008).
É amplamente reconhecida como um importante factor de risco cardiovascular, com
uma relação linear entre o aumento da pressão arterial e a probabilidade de desenvolver várias
doenças degenerativas como insuficiência cardíaca, doença renal e doença vascular periférica
(Ritz et al. 2007, Silventoinen et al. 2008, Wang et al. 2008).
A HTA raramente se manifesta isoladamente. Está normalmente associada a outros
factores de risco de DCV, nomeadamente, obesidade visceral, IR e dislipidemia; (Rosito et al.
2008) mais de 50% dos doentes com HTA têm excesso de peso (Horwich et al. 2008,
Silventoinen et al. 2008, Wang et al. 2008). A relação entre HTA e IR pode ser consequência
paralela do risco aumentado de ambas com o avançar da idade, com a obesidade e falta de
actividade física (Nunes 2002, Wang et al. 2008).
Verifica-se um aumento da associação entre pressão sanguínea com consequentemente
DCV e aumento do IMC (Silventoinen et al. 2008). A doença cardiovascular é a principal
causa de mortalidade e morbilidade entre os indivíduos obesos (Cameron et al. 2008,
Hayman et al. 2007).
21
Sabe-se que, por cada aumento de uma unidade de IMC, o risco de desenvolver
doença coronária aumenta 3,6 vezes, sendo a obesidade um factor contribuinte para a
insuficiência cardíaca em 10% dos doentes, o excesso de peso/obesidade associado a HTA
aumenta o risco de AVC isquémico, a obesidade aumenta 5 vezes o risco de HTA e 85% dos
casos de HTA estão associados a um IMC> 25 kg/m2 (Ingelsson et al. 2007, Kopelman 2007,
Poirier 2006).
O estudo de Framingharn sugere que, pelo menos nos Estados Unidos da América,
65% dos casos de hipertensão arterial nas mulheres, e 78% nos homens, estão directamente
relacionados com o excesso de peso. Um adulto obeso tem um risco relativo de desenvolver
hipertensão cinco a seis vezes superior ao do adulto não obeso. O peso e o IMC, a par com a
idade, são fortes determinantes da pressão arterial sistólica (O´Donnell et al. 2008).
O estudo de Framingham demonstrou que os componentes sistólicos e diastólicos da
tensão arterial têm uma relação contínua, independente, gradual e positiva com os parâmetros
de evolução das DCV; mesmo a pré-hipertensão está associada a um aumento do risco
cardiovascular. Em indivíduos de 40 a 70 anos de idade, um aumento de 20 mmHg na tensão
arterial sistólica ou 10 mm Hg na tensão arterial diastólica, duplica o risco de DCV no
intervalo compreendido entre 115/75 mm Hg e 185/115 mm Hg (O´Donnell et al. 2008).
A HTA no obeso desenvolve-se pelo aumento de retenção de sódio e pela resistência
vascular relacionada com modificações no sistema renina-angiotensina, aumento da
actividade do sistema nervoso simpático (SNS) e pelo estado inflamatório sistémico (Morris
2008, Poirier et al. 2006).
O aumento da tensão arterial sistólica tem sido descrito como um factor de risco
cardiovascular importante. Pensa-se que promove a expressão endotelial de citocinas e
estimula a inflamação e pode estar na origem da aterosclerose (Duprez 2008).
22
Com o envelhecimento, há um aumento na TAS e uma diminuição da TAD de ordem
fisiológica. Isto resulta de alterações estruturais e funcionais na vasculatura arterial. Com a
idade verifica-se uma deposição progressiva de cálcio nas artérias de grande calibre, um
desgaste e fragmentação da elastina e um aumento do número e das ligações de fibras de
colagénio, o que origina uma maior rigidez da parede vascular. Com a rigidez aumentada da
aorta, esta torna-se menos capaz de sofrer as alterações estruturais necessárias para
acompanhar a pulsatilidade da ejecção cardíaca, o que faz aumentar a TAS e a pós-carga
ventricular enquanto que a TAD e a perfusão coronária diminuem (Duprez 2008).
Estas alterações relacionadas com a idade estão associadas a patologia cardíaca e
vascular, com aumento da morbilidade e mortalidade (Duprez 2008).
Nos indivíduos obesos ocorre com mais frequência HTA, hipertensão pulmonar
(falência do ventrículo esquerdo, hipóxia crónica) e doença coronária, que podem causar ou
contribuir para alterar a estrutura ou a função cardíaca, aumentando o risco de arritmias
ventriculares, de prolongamento (e a dispersão) do QT e de morte súbita (Poirier et al. 2006).
Os efeitos do aumento de massa gorda na função cardiovascular são bem conhecidos.
O volume total de sangue aumenta, proporcionalmente, ao aumento de peso, o que tem
consequências no aumento a nível da pré-carga do ventrículo esquerdo e no débito cardíaco.
O aumento de volume, bem como o aumento do débito cardíaco, originam modificações
estruturais a nível do coração (Kopelman 2007, Poirier et al. 2006).
A massa ventricular esquerda aumenta proporcionalmente com o IMC, logo a
combinação HTA com obesidade resulta numa hipertrofia da parede ventricular. A
prevalência de hipertrofia ventricular nos obesos é de 13,5% nos normotensos e de 52% nos
hipertensos (com valores de 4% e de 30% nos indivíduos não obesos normo e hipertensos,
respectivamente). Quando o ventrículo já não consegue adaptar-se à sobrecarga dá-se o
culminar da disfunção sistólica, a qual parece, no entanto, estar mais relacionada com quadros
23
de obesidade extrema ou com situações resultantes das cornplicações cardiovasculares e
metabólicas associadas ( Morris 2008, Kopelman 2007, Poirier et al. 2006).
Também a insulina participa neste processo, pois medeia no tecido muscular liso os
processos de troca iónica de cálcio e sódio, onde tem um papel vasodilatador. Com a IR, este
sistema de regulação está alterado e observa-se a acumulação de iões cálcio e sódio na parede
vascular, o que facilitará a acção de agentes vasoconstritores, nomeadamente, a angiotensina
II e a noradrenalina, que estão aumentados pela activação do SNS pela insulina (Morris 2008,
Poirier et al. 2006).
Em indivíduos com IR e geneticamente predispostos, vários mecanismos são
sugeridos como tendo um papel etiopatogénico no desenvolvimento de HTA: (Nunes 2002,
Poirier et al. 2006)
• Hiperactividade adrenérgica;
• Acção anti-natriurética por:
1. aumento da reabsorção de sódio a nível do tubo contornado
proximal;
2. níveis aumentados de aldosterona (secundários à hiperactividade
adrenérgica e possivelmente, devido ao efeito dos níveis aumentados de
amilina a nível do sistema renina-angiotensina-aldosterona);
3. redução da secreção de péptido natriurético auricular.
• Hiperactividade do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal;
• Hipersensibilidade ao sal ingerido na dieta;
• Redução da síntese de substâncias vasodilatadoras, como o óxido nítrico, o que
conduz a um aumento da resistência vascular periférica e predispõe a HTA e
risco de DVC;
24
• Aumento da secreção de factores vasoconstritores como a endotelina;
• Vasoconstrição secundária ao aumento do cálcio intracelular (a IR conduz à
estimulação da bomba Na+/H+ e à inibição da actividade da Na+-K+-ATPase e
da Ca2+-ATPase);
• Diminuição do lúmen endotelial resultante da hipertrofia das paredes
vasculares pelos efeitos promotores do crescimento (através do aumento do
fluxo pela cadeia de sinalização da insulina via MAPK).
A microalbuminúria (MA) é um componente integrante da SM associado à HTA. A
MA é um potente factor de risco para a nefropatia diabética em doentes com DM tipo 1.
Embora seja preditiva de proteinúria clínica em DM tipo 2, funciona mais como marcador do
aumento do risco de mortalidade cardiovascular do que como prognóstico de futura doença
renal avançada. Desta forma, a MA está também associada ao aumento de mortalidade
cardiovascular em indivíduos não diabéticos (Wang et al. 2008, Schmieder et al. 2007).
Segundo Wang et al (2008), a obesidade pode originar hiperperfusão e hiperfiltração,
aumentando assim a perda de albumina pela urina e originando uma progressiva lesão da
função renal associada a glomerulosclerose. Os mecanismos que estão por base desta
degradação renal parecem ser de ordem hormonal.
A obesidade está associada a um aumento da angiotensina, responsável pela retenção
de sódio e pela constrição das arteríolas eferentes, o que aumenta a pressão capilar do
glomérulo e, consequentemente, a filtração glomerular. Esta hipertensão glomerular pode
culminar em proteinúria, visto aumentar a permeabilidade glomerular. A IR, normalmente
associada à obesidade, induz a HTA generalizada e intraglomerular, bem como hipertrofia
mesangial (Wang et al. 2008).
25
A microalbuminúria pode reflectir uma disfunção renal, bem como uma disfunção
endotelial geral, aumentando assim a susceptibilidade às DCV, nomeadamente, doença
isquémica prematura e AVC (Schmieder et al. 2007).
A leptina, cujos níveis circulantes se correlacionam com a massa de tecido adiposo,
por sua vez, tem um efeito directo na patofisiologia renal. É capaz de aumentar, progressiva e
consistentemente, a actividade simpática, directa ou indirectamente, através de outros
efectores neuro-endócrinos (via da pró-opiomelanocortina), de estimular a proliferação celular
no endotélio vascular e a expansão da matriz extracelular, o que possivelmente originará
glomerulosclerose e proteinúria. A leptina tem sido descrita como responsável pela activação
do SNS e, portanto, como responsável pela HTA relacionada com a obesidade (Morris 2008,
Yang et al. 2007).
Obesidade, doença cardiovascular e sistema fibrinolítico
Com o envelhecimento podem ocorrer alterações no sistema vascular e hemostático,
incluindo um aumento da actividade plaquetar, um aumento da concentração plasmática de
factores de coagulação e uma fibrinólise alterada. O desequilíbrio entre factores pró-
coagulantes, anti-fibrinolíticos e anticoagulantes pode, portanto, contribuir para o aumento da
incidência de trombos. No entanto, muitos outros factores influenciam o estado hemostático
com o decorrer da idade, nomeadamente, a obesidade, o stress psicossocial, a esclerose
vascular e os estados inflamatórios crónicos (Franchini 2006).
O estudo de Framingham constatou que há um aumento da concentração de
fibrinogénio de 10mg/dL por década. O fibrinogénio promove a formação de trombos através
do aumento da formação de fibrina, da agregação plaquetar e da viscosidade plasmática.
Promove ainda a aterosclerose, através da proliferação de células endoteliais da musculatura
lisa (O´Donnell et al. 2008).
26
Assim, o fibrinogénio é um factor de risco para um estado pró-inflamatório e pró-
trombótico por ser um substrato do coágulo e por aumentar a viscosidade sanguínea. Em
condições normais, o coágulo de fibrina que se forma no local da lesão do endotélio vascular
é dissolvido pelo sistema fibrinolítico. Os níveis de fibrinogénio elevados aumentam, assim, a
prevalência e incidência de DCV e estão correlacionados com a obesidade (Darval et al. 2007,
Winter et al. 2008).
O aumento das concentrações de factores de coagulação bem como de inibidores da fibrinólise
em indivíduos obesos indicam a presença do componente trombótico da SM (Zulet et al. 2007).
Sabe-se que a hiperlipidemia é a principal causa de aterosclerose que, por sua vez, está
intimamente relacionada com a doença coronária e outras DCV. O ateroma ou placa
aterosclerótica consiste numa lesão focal aumentada, que se inicia na íntima de artérias de
grande calibre. A progressão desta lesão é também induzida pelas adipocinas responsáveis
pelo estado pró-inflamatório e pelo stress oxidativo que conferem. Esta degeneração inclui
acumulação de lípidos e hidratos de carbono complexos e é acompanhada por uma deposição
de tecido fibroso e cálcio. Estas placas diminuem progressivamente o lúmen arterial, reduzem
a sua elasticidade, podem originar trombos e, consequentemente, ocluir a circulação arterial
ou venosa (Jain et al. 2007). Estes trombos são os responsáveis pela maioria dos eventos
cardiovasculares isquémicos (Winter et al. 2008).
A gordura pericardíaca está relacionada com o aumento do tecido adiposo abdominal e
com o aumento do risco de DCV. Contudo, a gordura intra-torácica e pericardíaca está
associada à calcificação vascular, o que sugere que esta exerça efeito tóxico na vasculatura
(Rosito et al. 2008).
As citocinas inflamatórias assumem um papel importante na iniciação, progressão e
ruptura da placa aterosclerótica, podendo fornecer informação adicional acerca do risco de
desenvolvimento e prognóstico de DCV. A obesidade abdominal está também associada ao
27
aumento dos níveis do inibidor do activador do plasminogénio-1 (PAI-1), à HTA, ao aumento
do fibrinogénio, da viscosidade sanguínea e da PCR (Ingelsson et al. 2007).
A SM está associada à elevação das concentrações de PAI-1, enzima-chave envolvida no
sistema fibrinolítico. Neste sistema, o PAI-1 inibe a activação de plasminogénio e por sua vez da
plasmina, diminuindo a degradação da fibrina, funcionando como potente factor aterogénico. A síntese
de PAI-1 é aumentada pelas citoquinas, como a IL-6 e o TNF-α, e hormonas, como a insulina. O
tecido adiposo, sobretudo o visceral, também segrega PAI-1. O aumento na trombogenicidade
relaciona-se também com o aumento no factor VII e fibrinogénio na hiperinsulinémia (Frankel et al.
2008). O risco aumentado de DCV associado à SM pode ser parcialmente explicado pelos
desvios pró-trombóticos no sistema hemostático. Indivíduos com IR, dislipidemia e obesidade
são caracterizados por terem elevados níveis de fibrinogénio plasmático, de actividade de
factor VII e de concentração de PAI-1, o principal inibidor da fibrinólise endógena. Estas
anormalidades hemostáticas podem ser corrigidas com tratamento dietético adequado (Frankel
et al. 2008, Winter et al. 2008).
Obesidade, doença cardiovascular e dislipidemia
A obesidade está também associada a diversas alterações nos diferentes lípidos
séricos. O aumento do IMC está intimamente relacionado com a expressão aterogénica do
perfil lipídico: um aumento do IMC de 20 para 30 kg/m2 determina um acréscimo de 10 a 20
mg/dL no colesterol das LDL, de 60 a 100 mg/dL nos TG e uma redução de 7 a 15 mg/dL no
colesterol das HDL (Jain et al. 2007).
Está bem estabelecida a relação causal entre os níveis elevados de lípidos plasmáticos
e o desenvolvimento de placas de ateroma, bem como entre os níveis de colesterol
plasmáticos e o risco de desenvolver doença coronária (Jain et al. 2007).
A gordura visceral, caracterizada pela presença de adipócitos de maiores dimensões,
com uma maior susceptibilidade à acção de enzimas lipolíticas, origina um aumento de ácidos
28
gordos livres e verifica-se um acréscimo da gliconeogénese e da produção de lípidos a nível
hepático; diminuição da sensibilidade à insulina, tanto nas células musculares como no
fígado, resultando num decréscimo do aporte de glicose ás células hepáticas; diminuição da
produção pancreática de insulina; e ainda no aumento das LDL resultantes da oxidação
lipídica (Jain et al. 2007, Palma 2002).
As partículas LDL são constituídas por colesterol 40-50% (70% do qual está
esterificado), 5-15% TG e 20-25% de fosfolípidos. A apoproteina (Apo) característica, quase
exclusiva, é a Apo B100. Esta é segregada pelo fígado e a sua elevação plasmática está
associada com o risco aumentado de DCV. As LDL são caracterizadas por heterogenecidade
na densidade, tamanho e composição. Estas LDL pequenas e densas são mais susceptíveis à
oxidação e são menos rapidamente depuradas, o que as torna aterogénicas. A associação de IR
e diâmetro de partículas LDL não se relaciona directamente com os níveis de insulinémia mas
com alterações do metabolismo lipídico ( Jain et al. 2007, Palma 2002).
Vários estudos têm demonstrado que doentes com IR têm caracteristicamente
partículas LDL pequenas e densas (tipo B), as quais estão deplectadas de esteres de colesterol
e enriquecidas de Apo B. Este fenótipo de LDL tipo B também é denominado de lipoproteína
aterogénica e pode fazer parte integrante dos componentes da SM (Jain et al. 2007, Palma
2002).
A hiperinsulinémia e a obesidade abdominal que tipicamente acompanham a IR
contribuem para a excessiva produção hepática de VLDL. Estas são constituídas por um
núcleo lipídico (80-95% TG e 2-7% colesterol) rodeado por fosfolípidos, colesterol livre e
apoproteínas (B100, CI, CII, CIII e Apo E) (Jain et al. 2007, Palma 2002).
As HDL são constituídas por 5-10% TG, 15-25% colesterol, 20-30% fosfolípidos e
por uma variedade de apoproteínas (Apo AI, II, IV, Apo CI, II, III e Apo E) (Palma 2002).
29
Apesar dos mecanismos que regulam o metabolismo das HDL não serem
completamente conhecidos, a diminuição do potencial aterogénico que lhes está associado é
incontestável (Jain et al. 2007).
Um estudo realizado por Knopp et al (2008) refere que o aumento do colesterol HDL
está associado ao aumento da apoA, traduzindo-se num estado anti-aterosclerótico. Este efeito
surge pela capacidade do colesterol HDL em aumentar a protecção antioxidante contra o
colesterol LDL, ter um papel anti-inflamatório na parede arterial e induzir o transporte reverso
do colesterol.
Estes últimos são ilustrados pela inibição da expressão de moléculas de adesão, da
produção de IL-6 e da exposição das células endoteliais ao TNF-α. A actividade anti-
aterogénica deve-se aos seus efeitos anti-oxidantes, anti-apoptóticos, vasodilatadores e anti-
inflamatórios. Pode, pois, afirmar-se que níveis baixos de colesterol HDL têm uma relação
inversa com o risco de desenvolver DCV. Diversos estudos demonstraram que a redução de
1% na concentração plasmática de colesterol HDL está associada ao aumento de 2-3% no
risco de desenvolver doença coronária (Bruckert et al. 2007).
Em suma, a dislipoproteinemia associada á obesidade é caracterizada por uma
elevação da apolipoproteína B100 (ApoB), reflectindo a acumulação de colesterol LDL, e por
uma diminuição dos níveis de apolipoproteína A1 (apoA), interpretada por baixas
concentrações de HDL. Resulta de uma secreção aumentada de VLDL, a nível hepático, de
uma diminuição do catabolismo de LDL e de uma aceleração do catabolismo de HDL.
Verifica-se, então, um aumento do colesterol total, do colesterol LDL, do colesterol VLDL e
dos TG; e, uma diminuição do colesterol HDL (Iqbal et al. 2008, Knopp et al. 2008). O
aumento da relação apoB/apoA está associada de forma positiva a eventos do foro
cardiovascular (Bruckert et al. 2007).
30
Uma perda de peso referente a 5-10% do peso total pode culminar numa redução de
15% no colesterol LDL, de 20-30% nos TG e num aumento de 8-10% no colesterol HDL,
(Perez et al. 2007) o que trará benefícios a nível cardiovascular, já que a diminuição de 1%
dos níveis de colesterol diminui em 2% o risco de desenvolvimento de doença coronária
(Anantharamaiah et al. 2007).
Obesidade, doença cardiovascular e hiperúricemia
A hiperúricemia (HU) é comum em indivíduos com DCV que têm muitas
características da SM. A HU ocorre por diminuição na excreção renal de urato, induzido pela
hiperinsulinémia. Sendo uma desordem metabólica, a HU é influenciada por factores que
incluem o abuso de álcool, aliado à obesidade e dislipidemia (Lippi et al. 2008).
O ácido úrico é o maior antioxidante no plasma humano, com um papel importante
durante o stress metabólico. No entanto, estudos recentes descrevem que compostos
antioxidantes se podem tornar pró-oxidantes, em determinadas situações, particularmente
quando estão acima dos níveis fisiológicos (Ioachimescu et al. 2008, Lippi et al. 2008).
Indivíduos com obesidade abdominal tendem a ter níveis elevados de ácido úrico. De
forma semelhante, indivíduos com doença coronária têm níveis séricos de ácido úrico
modestamente mais elevados quando comparados a indivíduos saudáveis (Lippi et al. 2008).
Existem evidências que sugerem que a HU é um factor de risco de doença coronária,
tendo como base patofisiológica o stress oxidativo. O ácido úrico terá efeitos lesivos no
sistema cardiovascular, aumentando endotoxinas que estimulam a produção de TNF-α e por
isso activando uma resposta inflamatória, promovendo a oxidação das LDL, importante na
progressão da aterosclerose, bem como a activação e adesão plaquetar e a libertação de
radicais livres que contribuem para a inflamação local e para a progressão da placa (Lippi et
al. 2008).
31
Um estudo de Ioachimescu et al. (2008) demonstra que em doentes com alto risco de
DCV, o nível sérico de ácido úrico foi um preditor independente de mortalidade.
Poder-se-ia assim dizer que indivíduos com níveis superiores de ácido úrico têm maior
probabilidade de desenvolver doença coronária. No entanto, considerar o ácido úrico como
factor de risco cardiovascular, ou simplesmente, como um reforço nos típicos factores de
risco, é uma questão ainda controversa (Strazzullo et al. 2007, Ioachimescu et al. 2008, Lippi
et al. 2008).
Conclusão
A obesidade, bem como outros distúrbios relacionados, incluindo, insulinoresistência e
diabetes tipo 2, HTA, aterosclerose, dislipidemia e hiperúricemia, estão associados a um
estado de inflamação crónica ligeira, evidenciada por níveis elevados de marcadores
inflamatórios, tais como IL-6, TNF-α, PCR, leptina, PAI-1 e resistina. A adiponectina
correlaciona-se de forma inversa com estes marcadores inflamatórios.
Está bem documentado que os processos inflamatórios têm um papel importante no
desenvolvimento da DCV (aterosclerótica) e os mediadores inflamatórios estão envolvidos no
início, progressão e ruptura da placa de aterosclerose. Assim, os marcadores da inflamação e
disfunção endotelial podem fornecer informação adicional acerca do risco de DCV e podem
tornar-se novos alvos terapêuticos.
Os indivíduos obesos apresentam um estado pró-inflamatório e pró-coagulante, que
pode contribuir para eventos coronários. A redução da circunferência abdominal conduz a
uma diminuição do risco de mortalidade.
O risco de desenvolver doença coronária em indivíduos obesos está relacionado com a
obesidade, sendo que uma perda ponderal significativa diminui para cerca de metade este
32
risco. Esta diminuição do risco cardiovascular deve-se principalmente à diminuição da
prevalência das comorbilidades associadas, bem como à melhoria do estado inflamatório.
Espera-se que, no futuro, o conhecimento mais aprofundado das ligações entre
genética, inflamação, ambiente e obesidade permita criar novas estratégias de prevenção e
tratamento desta epidemia e do risco de DCV que lhe está associado.
33
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Lista de Abreviaturas
• AG - Ácidos gordos
• AGL - Ácidos gordos livres
• Apo – Apoproteína
• Apo B – Apoproteína B
• AR-β3 - Genes do receptor adrenérgico β-3
• ASP - Proteína estimuladora da acetilação
• ATPIII - Adult Treatment Panel III
• AVC - Acidente vascular cerebral
• DCV - Doença cardiovascular
• DM - Diabetes Mellitus
• DS - Densidade somática
• EGIR - European Group for the Study of Insulin Resistance
• GLUT4 - Transportadores da glicose insulino-dependente-4
• Hb A1c - Hemoglogina gicosilada
• HDL - Lipoproteínas de alta densidade
• HTA – Hipertensão arterial
• HU – Hiperuricemia
• IG - Intolerância à glicose
• IL- Interleucina
• IMC - Índice de massa corporal
• IR - Insulino-resistência
• IRS - Substrato do receptor de insulina
45
• LDL - Lipoproteina de baixa densidade
• LPL - Lipoproteína lipase
• MA- Microalbuminúria
• NCEP - National Cholesterol Education Program
• NHANES III - Third National Health and Nutrition Examination Survey
• OMS - Organização Mundial de Saúde
• PAI-I - Inibidor do activador do plasminogénio-1
• PCB - Prega cutânea bicipital
• PCR - Proteína C-reactiva
• PCSE - Prega cutânea subescapular
• PCSI - Prega cutânea supra-ilíaca
• PCT - Prega cutânea tricipital
• SI - Sensibilidade à insulina
• SM - Síndroma Metabólica
• SNS - Sistema nervoso simpático
• TA - Tensão arterial
• TAD - Tensão arterial diastólica
• TAS - Tensão arterial sistólica
• TG - Triglicerídeos
• TNF-α - Factor de necrose tumoral-α
• VLDL - Lipoproteínas de muito baixa densidade
