İNTERFERONLAR VE ANTİVİRALLER - VHSD | Viral Hepatitle … · efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining optimal dosing in

İNTERFERONLAR VE ANTİVİRALLER

www.vhsd.org

Doç. Dr Selma TOSUN

KRONİK HBV TEDAVİSİ

Temel amaç HBV’yi elimine etmek yada baskılamakPatojenite ve enfektiviteyi azaltmakHepatik nekroinflamasyonu azaltmak

Kısa süreli klinik hedef:Hepatik dekompansasyonu önlemekHBeAg - Anti HBe serokonversiyonuALT normalizasyonuHBV DNA’yı ortadan kaldırmak

Uzun süreli klinik hedef:ALT alevlenmelerini önlemekSiroz ve HCC gelişimini önlemekYaşam süre ve kalitesini arttırmak

KRONİK HBV TEDAVİSİ

ONAY ALMIŞ İLAÇLAR*IFN- α *Tymosin- α 1*Lamivudine *Adefovir*Entecavir*Tenofovir*Telbivudine

İNTERFERONLAR

İnterferonlar doğal proteinlerdir.

Bakteri, virüs, parazit ve tümör hücrelerine karşı cevap olarak immün sistem hücreleri tarafından oluşturulur

Sitokinler olarak bilinen glikoprotein ailesinin içinde yer alırlar. Vücudun diğer hücrelerinde viral replikasyonu inhibe ederek immün cevaba yardımcı olurlar.

İnterferonların keşfiİki Japon virolog 195o’li yıllarda

tesadüfen bulmuş

İnterferon tipleri:

İnterferon alfa,

İnterferon beta,

İnterferon gama

İFN-alfa: Çoğunlukla monositler ve transforme

B hücreler tarafından bazı antijen ve virüslerin

uyarısı ile üretilir.

İFN-beta:Fibroblastlardan salgılanır.

İFN-gama :Antijenlerin uyarısı ile T

lenfositlerinden salgılanır. İmmünmodülatör

etkisi daha fazla, anti viral etkisi ise diğer iki

interferona göre daha azdır.

İFN’lar hemen hemen tüm hücrelerden salınır

Uyaranlar: viral enfeksiyon, çift zincirli RNA, bakteri, protozoa, mikoplazma, polianyonlar,düşük molekül ağırlıklı organik bileşikler, bazı sitokinler, interlökin 1, interlökin 2 ve tümör nekroz faktör gibi büyüme faktörleri

İNTERFERONLARIN ETKİ MEKANİZMALARI

– Antiviral etki

• Virusun hücre içine girişini ve viral RNA ile protein

sentezini inhibe eder

– İmmünomodülatör etki

• Hücre yüzeyindeki major histokompatibilite

antijenlerinin ekspresyonunu artırır

• Doğal öldürücü hücre aktivitesini artırır

– Antiproliferatif etki

• Normal hücrede dönüşümlü, neoplazik hücrede

dönüşümsüz sitostaz yapar. Onkojen virusların

transforme edici etkisini inhibe eder

Interferonalfa

IFN aktivitesi

Antiviral etki

Immünomodulator etki

T helper hücre

Natural killer

hücre

Sitotoksik T

hücre

Antijen sunucu

hücre

B hücresi

İFN’ların diğer klinik kullanımları

Kronik hepatit tedavisinin yanı sıra;

Hairy cell lösemi,

KML(kronik myeloid lösemi),

AIDS,

Kaposi sarkomu,

Juvenil laringeal papillamatoz,

Kondiloma accuminata tedavisinde de kullanılır

İFN’ların Farmakokinetik Özellikleri (1)

İFN-alfa’nın kas içi veya deri altı enjeksiyondan sonra

%80’den fazlası emilir.

Plazma düzeyleri ve doz ilişkilidir, 4-8 saat içinde pik yapar, 18-30 saat sonra bazal değere döner.


İFN sistemik olarak verildikten sonra solunum sistemi, beyin omurilik sıvısı, göz ve beyin dokusunda düşük düzeyde bulunur.

İV verilirlerse hızla atılır.

Lökosit ve rekombinant İFN-alfa türleri yaklaşık 2-4 saatlik plazma yarılanma ömrüne sahiptir. İFN, çeşitli vücut sıvılarında inaktivasyon, hücresel uptake, özellikle böbrek, karaciğer, kalp, iskelet kası ve akciğer gibi organlar tarafından metabolize edilerek atılır. Az miktarda biyolojik olarak aktif interferon idrarla atılır.


Hepatik sitokrom P450 ile etkileşen çeşitli ilaçlarla İFN ve metabolitleri etkileşir ve metabolizması azalır.

İFN tedavisi sırasında teofilin gibi ilaçların plazma düzeyleri ve yarılanma ömrü belirgin olarak artar.

İFN’lar nörotoksik, hematotoksik veya kardiotoksik ilaçların yan etkilerini potansiyalize edebilir.

İFN Yan Etkileri (1)

İFN tedavisi sırasında yan etkiler sık görülür. Hastaların çoğunda İFN enjeksiyonunu takiben ateş,kırgınlık ve kas ağrıları gibi grip benzeri semptomlar ortaya çıkar. Bu yan etkiler 4-12 saat kadar sürmektedir. Grip benzeri yan etkiler tedavinin ilk birkaç haftasından sonra azalır ve kaybolur.


1) Sistemik yan etkiler

2)Otoimmün yan etkiler

3)Hematolojik yan etkiler

4)İmmünolojik yan etkiler

5) Nörolojik yan etkiler

6)Psikiyatrik yan etkiler


1) Sistemik yan etkiler: Ateş, halsizlik, yorgunluk, kas ağrısı, artralji, iştahsızlık, kilo kaybı, kusma, ishal, karın ağrısı, saç dökülmesi, hipersensitivite2)Otoimmün yan etkiler: Otoantikor oluşumu, hipertiroidi, hipotiroidi, diyabet, hemolitik anemi, trombositopenik purpura, artrit, vaskülit3)Hematolojik yan etkiler: Trombositopeni, nötropeni, anemi 4)İmmünolojik yan etkiler: Enfeksiyonlara duyarlılıkta artış


5) Nörolojik yan etkiler: Konsantrasyon güçlüğü, delirium, uyku bozukluğu, oryantasyon bozukluğu, koma, kulak çınlaması, işitmede azalma, baş dönmesi6)Psikiyatrik yan etkiler: Anksiyete, irritabilite, depresyon, libido azalması, intihara eğilim, uyku bozukluğu, konsantrasyon güçlüğü, deliriyum, psikoz. Bazen doz azaltılmasını/tedavinin kesilmesini gerektirebilecek kadar depresyon gelişebilir. İntihar girişimi, akut psikoz, delirium ve paronaya gibi durumlarda tedavi sonlandırılmalıdır


Tedavi sırasında;

Trombosit sayısı 50 000/mm³ altına inerse veya granülosit sayısı 750/ mm³ altına inerse

İFN dozu yarıya indirilir

Trombosit sayısı 30 000/ mm³ altına inerse veya granülosit sayısı 500/ mm³ altına inerse

İFN tedavisi kesilir


İki hafta takip----- düzelme olursa orijinal doza dönüş-----yan etki ciddi ise ve/veya düzelme yoksa tedavinin sonlandırılması

İFN kullanırken alkalen fosfataz, BUN ve kreatinin yükselmesi gözlemlenebilir.

İFN Kontrendikasyonları

Ciddi kalp hastalığı,

Renal yetmezlik,

Dekompanse siroz,

İntihar eğilimi olan hastalar,

Ciddi lökopeni veya trombositopeni,

Gebelik veya laktasyon,

Otoimmün hepatit,

Ülseratif kolit, Crohn hastalığı,

Kadınlar için kontrasepsiyonu reddetme

Klasik IFN tedavisinin kısıtlamaları

• SC enjeksiyondan sonra hızlı emilim

• Kısa yarılanma ömrü (3–8 saat)

• Vücutta her yere yayılım

• Böbrek tarafından hızlı süzülme

• Sınırlı etkinlik

• Sık dozlama gereği

• Tepe-vadi farklılıklarının (dalgalanma) belirgin olması----yan etkiler

Caliceti P. Digestive Liver Disease. 36 (Suppl.3): S334-S339,2004.

Pegilasyon Nedir ?

Pegilasyon, bir molekülün Poli Etilen Glikol (PEG)

molekülü ile bağlanmasıdır.

Rekombinant interferon moleküllerinin PEG

molekülü ile bağlanması sonucunda Pegile

interferon oluşur.

Pegilasyon, bazı küçük moleküllerin, makromoleküllerin ve özellikle protein peptid gibi biyoteknolojik ürünlerin terapötik etkinliğini artırmak için yapılan işlemdir.

PEG’ler suda çözünebilen, inert, toksik ve immunojenik olmayan güvenli polimerlerdir.

PegIFN

IFN

Pegilasyon işleminin tedaviye sağladığı yararlar

1) Plazma yarı ömrünü artırmak, ilacın kan dolaşımında daha uzun sürede kalmasını sağlamak ve buna bağlı olarak renal, selüler, immuno klirensin ve proteolizisin azalması

2)Plazma konsantrasyonunda daha az dalgalanma

3)Toksisitenin azalması

4)İmmunojenite ve antijenitenin azalması

5)Enzimatik parçalanmayı önlemek

6)Potensin artması

7)Fiziksel ve termal stabilitenin artması

8)İn vivo aktivitenin artması

9)Hasta uyumu ve yaşam kalitesinin artması

10)Yan etkilerin azalması

IFN Farmakokinetiği

Zaman

Se

rum

IF

N

Le

ve

ls

(IU

/mL

)

1. hafta

Kozlowski et al. BioDrugs. 2001; Perry and Jarvis. Drugs. 2001. Glue et al. Clin Pharmacol Ther. 2000.

Yüksek doz

klasik IFNPEGIFN®

Klasik IFN

Peg-İFN’ların etki mekanizması

Standart İFN’ler ile aynıdır.

Standart İFN 1-8 saatte tepe düzeyi

hızla vücuttan uzaklaştırılma 24 saat sonra vücutta İFN saptanmaz

Ancak viremi 24-48 saat sonra tekrarlar.

Kan düzeylerindeki değişme antiviral etkiyi azaltabilir.

Standart İFN tedavisinde İFN tepe düzeye ulaştığı zaman yan etkilerde artış.

Standart İFN-alfa 2a’nın yarılanma ömrü 6-9 saat Peg-İFN-alfa2a’nın yarılanma ömrü 72-96 saattir

Standart İFN-alfa 2b’nin yarılanma ömrü 7-9 saat

Peg-İFN-alfa 2b’nin yarılanma ömrü 40 saattir.

Bu da Peg-İFN’ların haftada tek doz kullanılmasına olanak vermektedir

Konsensus IFN

– FDA onayı 1998

PEG IFN -2b

– FDA onayı 2001

PEG IFN -2a

– FDA onayı 2003 (HCV)

– FDA onayı 2005 (HBV)

Klasik interferonİnterferon alfa 2 a: Roferon

Roferon A 3 MIU4.5 MIU6 MIU9 MIU18 MIU

Haftada üç kez 4.5-9 MIU SC/IMİnterferon alfa 2 b: İntron A

İntron A 10 MU flakonİntron A Pen 18 MIU

30 MIU60 MIU

En düşük doz 3 MIU olmak üzere haftada üç kez SC/IM

PEGIFN alfa 2 a

Pegasys

135 mcg, 180 mcg (kullanıma hazır)

SC yolla

Hemodiyaliz hastalarında 135 mcg,

diğer hastalarda 180 mcg

PEGIFN alfa 2 b

Pegintron flakon

50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg, 150 mcg

Pegintron Redipen

50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg, 150 mcg

SC yolla

1.5 mcg/kg/hafta

Bazı çalışmalarda da kiloya ayarlı dozun daha etkili olduğu iddia edilmekte; sabit doz verilmesinin şişmanlarda yetersiz yanıta yol açarken zayıflarda da yan etkilerin fazla olmasına yol açtığı bildirilmektedir.

Bazı yayınlarda ise bunun önemli olmadığı belirtilmektedir.

PEG IFN atılımı

Peg-İFN alfa 2a karaciğerde metabolize edilir,

Peg-İFN alfa 2b başlıca böbrek yolu ile atılır.

40 KD Peg- İFN-alfa 2a kan ve interstisyel sıvıda dağılım gösterirken ,

12 KD Peg-İFN-alfa 2b daha geniş bir dağılım gösterir.

PEG IFN Yan Etkileri (1)

Peg-İFN tedavisinin yan etkileri klasik İFN ile aynıdır.

Başlangıçta uygulama sonrası;

halsizlik, kas ağrısı, artralji, iştahsızlık, üşüme, titreme ve ateş gibi grip benzeri semptomlar görülebilir. Bu belirtiler genellikle 1-2 gün sürer, nadiren 2 haftadan uzun devam eder.


Asetaminofen veya nonsteroid anti enflamatuar kullanımı semptomların hafifletilmesinde yararlıdır.

Hastalar bol sıvı almalı ve kafein gibi diüretik etkisi bulunan maddelerden sakınmalıdır.


Peg-İFN tedavisi verilen olgular yan etkiler açısından klinik ve laboratuar olarak izlenmelidir.

Tedavi sırasında nötropeni veya trombositopeni gelişebilir.

İlk ay her hafta daha sonra ise ayda bir, kan

sayımı yapılmalıdır.


Nötrofil sayısı 750/mm³’ün altına düşerse interferon dozu yarıya düşülmelidir.

Doz azaltımı ile genellikle nötropeni düzelir.

Eğer nötrofil sayısı 500/mm³ olursa

tedavi kesilmelidir

Trombositopeni de Peg-İFN’nun dozunun azaltılması ile düzelebilir, eğer trombosit sayısı <50 000/mm³ olursa tedavi kesilmelidir

Santral Sinir Sistemi

Halsizlik

Depresyon

Kognitif fonk bozulma

Gastrointestinal Sistem

Bulantı, Kusma

Vasküler Sistem

Hipotermi

Deri,mükoz membran

Konjonktivalarda

kızarıklık

İmmün Sistem

T hc ve makrofaj fonk.

bozulma

Kardiyovask. Sistem

Dispne

Taşikardi, palpitasyon

Kan basıncı artımı

MI riski

Genital Sistem

Menstrüsyon

bozuklukları

Libido kaybı

Anemi• RBV Doza bağlı hemolitik anemi

• IFN Kİ baskılaması

• PEG-IFN+RBV % 50 Hb değişir

• ANEMİ ? “The National Anemia Council ”

– Hb<11 g/dl ya da Htc<%33 g/dl

– WHO K<12 E<13 g/dl

– AMA ≤10 ≤12 g/dl

– Hb >3 g/dl düşme ve Anemi bulguları !

Konsensus yok!

Anemi

• HCV tedavisi sırasında Hb düzeyinde düşme

– Bazal değerinden 2-3 g/dl düşer

– Tedavinin 1-2. hf başlar

– En düşük seviyeye 4-8. hf ulaşır

– Tedavi sonrası 4-8. hf normal seviyesine ulaşır

• Hb 2 hf ara ile kontrolü !

IFN-Tiroid Hastalıkları

• Tedavinin sonlanımına neden olabiliyor

• % 15 Tiroid Hastalıkları

• % 40 Tiroid Antikorları görülüyor

• Fark Edilmesi ve Erken tanınması önemli Hipotiroidi Halsizlik, saç dökülmesi, myalji

Tirotoksikoz Kardiyak aritmi riski

Tiroiditler YÖNETİM

Anormal tiroid fonksiyonları

Hipertiroidizm

TR Ab ve Tiroid sint. I-

123 up-take

Graves’ için

konsültasyon

Standart ted

Anti-tiroid ilaçlar

Radyoaktif I Cerrahi

IFN STOP

Destrüktif tiroidit

için konsültasyon

1. Beta bloker

2. IFN STOP

Hipotiroidizm

1. Tiroid hormon

replasmanı

2. IFN devam

3. Tiroid

fonksiyonlarını 2

ayda bir izle

Hangi IFN daha iyi ?Di Bisceglie ve arkadaşları, HCV genotip 1 ile infekte olan ve başlangıç viral yükleri yüksek (>800 000 IU/mL) olan 380 hastada 12 hafta süreyle uygulanan PEG-IFN alfa-2a +RBV ile PEG-IFN alfa-2b +RBV tedavilerine virolojik yanıtı değerlendirmiş

Di Bisceglie AM, Ghalib RH, Hamzeh FM, Rustgi VK. Early virologic response after peginterferon alfa-2a plus ribavirin or peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2007; 14 (10): 721–729.

PEG-IFN alfa + ribavirin ile tedavi edildiklerinde önemli bir yüzdesinde erken viral yanıt elde edildiğini ve aynı ribavirin dozu (1000–1200 mg/gün) ile kombine edildiğinde tedavinin ilk 12 haftası boyunca her iki PEG-IFN’nin da karşılaştırılabilir anti-HCV etkinliği sağladığını bildirmişler.

IDEAL çalışmasıIndivudialized Dosing Efficacy vs Flat Dosing to Assess OptimaL Peginterferon Therapy (IDEAL)

2003 de ABD’de başladı

FDA gözlemci

3070 HCV Genotip 1 hasta

Peg IFN alfa 2a (Pegasys) standart doz

Peg IFN alfa 2b (Pegintron) kiloya ayarlı doz

1 yıl kullanım, belli aralarla izlem ----2008 ‘de bitti

IDEAL çalışması

HCV genotype 1, naiv 3070 hasta (1:1:1) olarak randomize edilmiş ve 48 hafta Peg IFN +Ribavirin verilmiş,24 hafta daha takip edilmiş

PEG2b 1.5 mcg/kg/hafta + ribavirin 800-1400 mg/gün

PEG2b 1.0 mcg/kg/ hafta + ribavirin 800-1400 mg/gün

PEG2a 180 mcg/ hafta + ribavirin 1000-1200 mg/gün

M. Sulkowski, E. Lawitz, M.L. Shiffman,et al.FINAL RESULTS OF THE IDEAL (INDIVIDUALIZED DOSING EFFICACY VERSUS FLAT DOSING TO ASSESS OPTIMAL PEGYLATED INTERFERON THERAPY) PHASE IIIB STUDY. 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the LiverApril 23-27, 2008, Milan, Italy.

J. McHutchison and M. Sulkowski. Scientific rationale and study design of the individualized dosing

efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining

optimal dosing in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Journal of Viral Hepatitis, 2008

Conclusions: SVR rates were not significantly different between all three treatment regimens. Safety/tolerability was similar. While end-of-treatmentresponses were higher with PEG2a, relapse was less frequent with PEG2b.

HBeAg pozitif olgularda

Peg IFN tedavisiyle HBeAg kaybı %23-30

Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %27-44

• Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365(9454): 123-129.

• Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): 2682-2695.

• Zhao H, Si CW, Wei L et al. A multicenter, randomized, open-label study of peginterferon alfa-2b vs interferon alfa-2b for the treatment of Chinese patients with HBeAg+ve chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(suppl 2): S20-S2I.

HBeAg negatif olgularda

HBV DNA’nın <20.000 kopya/ml olma oranı

Peg IFN tedavisiyle %81

Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %92

Tedavi bittikten sonra ilaç kesilmesini takiben 6. ayda bu oranlar % 43 ve %44 e iniyor.

Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two

İn combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351

(I2):I206-I2I7.

Peg IFN ile HBeAg serokonversiyonunun genotip ile ilişkisi

HBeAg kaybı

HBeAg serokonversiyonu

DNA<20.000 kopya/ml+ALT normalleşmesi

A B C D

HBV genotype

Peg IFN ile tedavi sonrası 6. ayda HBsAg kaybı

Peg IFN tedavisi ile HBeAg pozitif olgularda

HBsAg kaybı %3-5

HBsAg serokonversiyonu Caucasians (Kafkas

ırkında)%17, Asyalılarda %2.

A B C D

HBV genotype

Buster EH, Schalm SW, Janssen HL. Peginterferon for the treatment of chronic hepatitis B in the era of

nucleos(t)ide analogues. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1093-108. Review.

Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination

with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365(9454):

123-129.

Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for

HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): 2682-2695.

Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in

combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351 (I2): I206-I2I7.

Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE et al. Treatment with peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive

chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;101(2): 297-303.

Hadziyannis S, Lau GKK, Marcellin P et al. Sustained HBsAg seroconversion in patients with chronic

hepatitis B treated with peginterferon alpha-2a (40kDa) (Pegasys®). J Hepatol 2005; 42(suppl 2): Sl78.

Sonuç olarak genotip d de Peg IFN kullanımı ile HBeAg negatif olgularda yanıt oldukça düşük ayrıca HBeAg negatif olgularda HBsAg kaybı çok düşük.

Bu nedenle ülkemizdeki kronik HBV olgularının tedavisinde seçili az sayıda vaka dışında yanıt alma ve HBsAg kaybı olasılığı oldukça düşük

LAMIVUDINE

*Bir sitozin nükleozid analoğudur.

*Hücre içinde b-L-3TC-triphosphate’ a

dönüşür.

*Bu metabolit, deoxycitosine triphosphate

ile yarışarak DNA’ya inkorpore olur ve

dideoksinükleozid transkriptazı inhibe

eder.

*DNA zincir oluşumu bozulur.

Lamivudine

*HBV-DNA kaybı, ALT normalleşmesi,

HBeAg-Anti HBe serokonversiyonu ve

histolojik düzelme bakımından etkili

olduğu gösterilmiştir.

*Genelde iyi tolere edilebilir.

*Böbrek yetmezliği olanlarda doz

ayarlaması gerekmektedir.

Lamivudine

*cccDNA oluşmuş hepatositleri öldürmeye

yönlenmiş endojen antiviral savunmanın güçlü

olduğu hastalar, lamivudin tedavisine daha iyi

yanıt vermektedirler.

*HBeAg-Anti HBe serokonversiyon oranı:

ALT normalin 5 katından fazla ise %65

ALT normalin 2-5 katı arasında ise %25

ALT normalin 2 katından az ise %5

LamivudineTedavinin 9-10. aylarında YMDD (trosine-methionine-aspartate-aspartate)mutasyonları oluşur ve ilaca olandirençten sorumludur.Sekans analizleri ile genotipik direnç olduğu tanımlanmıştır.Tedavi süresinin uzaması ile kalıcı yanıt artışından daha fazlaoranda YMDD mutasyon artışı görülmektedir.1.yılda %15 - 2.yılda %35 - 3.yılda %50 - 4.yılda %755.yıl > % 100 ?YMDD mutasyonu sonrasında veya yanıt alınan olgulardatedavinin kesilmesi hepatit alevlenmelerine neden olupdekompansasyona gidebilir.

ADEFOVIR DIPIVOXIL

9-2[(bis[pivaloyloxy)methyl]phosphonyl]methoxyethyl] adenine; GS 840; bis(POM)-PMEA

Eylül 2002’de (kronik HBV’de kullanılmak üzere) FDA onayı almıştırAdenozin monofosfat’ın asiklik bir nükleotid analoğu olanadefovir’in diester prodrug formudur.Adefovir hücresel kinazlar tarafından fosforillendikten sonraAdefovir difosfat halinde viral DNA’ya inkorpore olur. BöyleceHBV-DNA polimerazı (reverse transcriptase) doğal substratıdeoxyadenosine triphosphate ile yarışarak inhibe eder.

Klinik çalışmalarda HBV-DNA’yı 12-15 aylık tedavi ile %

80’lere varan oranda baskılayabilmiştir.

Lamivudin-rezistan suşlara da in vitro ve in vivo

etkilidir.

Ancak 4 yıllık kullanım sonucunda %29 oranında direnç

(181-236)gelişmektedir. Bu nedenle primer tedavide

kullanımı hemen hemen hiç kalmamıştır

ENTECAVIR

Siklopentil guanozin nükleozid analoğudur.Mart 2005’te Kronik HBV tedavisi için FDA onayıalmıştır.

Viral DNA polimeraza selektif aktivite gösterir.Woodchuck hepatitinde cccDNA düzeyini ölçülemezdüzeylere indirmiştir.Oral alınabilir, yarı ömrü 110 saatten uzundur.Lamivudine göre 100-300 kat etkilidir.

ENTECAVIR

İntraselüler yüksek konsantrasyonlara ulaşarak hem wild virüse hem de lamivudin-rezistan virüse etkilidir.

Lamivudin-rezistan suşlara etki için 20-30 kat daha yüksek konsantrasyon gereklidir.

ENTECAVIR

Nükleozid naive hastalarda 0.5 mg/gün, Lamivudine rezistan suşlarda 1 mg/gün olarak tek dozda kullanılırTüm dokulara yayılım yaparYemeklerden 2 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.FDA gebelik kategorisi C’dirLaktik asidoz ve KC yağlanması yapabilirKontrolsüz kesildiğinde şiddetli HBV alevlenmesine neden olabilir

ENTECAVIR

HBV DNA’yı hızlı ve güçlü baskılar.

En sık görülen yan etkiler (>%10) sırt ağrısı, baş ağrısı,

influenza, nazofarinjit, ateş, ÜSYE

%3 hastada tedavinin devamı ile düzelen ALT

yükseklikleri görülür.

Nükleozid naive hastalarda 4 yılda %1’den az virolojk

breakthrough

Lamivudine dirençli olgularda 4 yılda % 15 virolojik

breakthrough görülür

Direnç gelişimi (S202G) şeklindedir

TENOFOVIR

Asiklik bir nükleozid analoğudur.

Hem wild virüse hem de mutant suşa etkili gibi

görünmektedir.

L-Deoxythimidine

Uzun ömürlüdür. Trifosfat formu aktif

formudur.

HBV-DNA üzerine etkisi doza bağımlıdır.

Yüksek dozlarda dahi toksisite görülmemiştir.

Ümit vaad etmektedir.

TENOFOVIR

• Tenofovir tedavisi sırasında osteopeni riskli hastalarda periyodik olarak kemik yoğunluğu ölçülmelidir

• Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekebilir

TELBIVUDINE

Daha önce başka amaçlarla kullanılmamış yeni bir molekülEkim 2006’da FDA onayıAB ülkelerinde de onaylıHBV-DNA’yı reverse transkriptazın doğal substratı ( sentetiktimidin analoğu) ile yarışarak inhibe eder. DNA zincirininsonlanmasına neden olur.Gebelik kategorisi B

Yeni geliştirilen ilaçlar Lobucavir

Emtricitabine

Clevudine

Penciclovir ve oral formu famciclovir

Ganciclovir

L-Deoxythimidine

Valtorsitabin

Alamifovir

Pradefovir

Remofovir çalışmaları sürüyor

LOBUCAVIR

Guanozin nükleozid analoğudur.

Hem wild hem de YMDD mutant suşu

baskılayabilmektedir

Kronik HBV tedavisinde etkili

bulunmasına karşın potansiyel

proneoplastik etkileri nedeniyle

çalışmalara ara verilmiştir.

EMTRICIDABINE

Nükleotid analoğudur.

WHV’yi in vitro süprese edebilmektedir.

Tedavinin 2. ayında HBV-DNA’yı % 50-87 süprese eder.

HBV replikasyonunun süpresyonunda lamivudin kadar

etkilidir

Lamivudin-rezistan suşlarda çapraz direnç

bildirilmiştir.

CLEVUDINE

Primidin (uracil) nükleozid analoğudur.HBV replikasyonunu güçlü bir şekilde baskılar.Etki mekanizması açıklanamamıştır.Thymidine kinase ve deoxycytidine kinase tarafındanfosforillenir ve trifosfat formu hücreden çok yavaş atılır.WHV replikasyonunu ve intrahepatik WHV core antijeniekspresyonunu doza bağımlı olarak inhibe eder.Sağlıklı gönülllülerde HBV-DNA’y doza bağımlı olarak2.49-2.69 log10 azaltmaktadır.ALT düzeyini de yarı yarıya azaltır.

PENCICLOVIR – FAMCICLOVIR

Famciclovir penciclovir’in oral alınan prodrug formudur.Guanozin nükleozid analoğudur.HBV’ye sınırlı oranda etkilidir.Küçük gruplarda etkili gibi görünüyor.Büyük ölçekli çalışmaların istatistiksel sonuçları anlamsız.Uzun süreli kullanım lamivudin ile çapraz reaksiyon gösterensuşların çıkmasına neden oluyor.Lamivudin ile kombine kullanımının sinerjik etki ile monoterapiyegöre daha etkili olduğu gösterilmiştir.GANCICLOVIRBir aminopürin bileşiği ve HBV polimerazı yarışarak inhibe eder.Antiviral etkisi az kullanım şansı az

KRONİK HCV TEDAVİSİ

İnterferon ile kalıcı virolojik yanıt oranı %10-15’lerdeRibavirin ile kombine edildiğinde bu oran%40’lardaPEG IFN + Ribavirin kombinasyonu ile %60Genotip 2 ve 3’te oran daha yüksekYeni tedavi stratejileri:İnterferon dozajında modifikasyonlar yapmak(günlük kullanım, indüksiyon tedavisi)Yeni antiviral ajanlara yönelmek

RİBAVİRİN (Farmakokinetik)

Oral alındıktan sonra proksimal ince barsaktan emilir.Bioayararlanım (aç karına) %45 (yağlı gıdalar ile) % 76Proteinlere çok az bağlanır.Oral alımdan sonra en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı 1 – 1.5 saattir.Oral alımdan sonra bütün hücrelere hızla ve rahatça taşınır.Hücrelerin içine konsantrasyon farkını gerektiren taşıyıcı ile taşınır.Taşınma iki yönlüdür.

RİBAVİRİN

Hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Ribavirin trifosfat eritrositlerde konsantre olur.

4 günde plato yapar.

Haftalarca yüksek düzeyde kalır

(yarı-ömrü 40 gün).

Yarı ömrü:Eliminasyon yarı-ömrü 0.5 – 1 saat

Terminal yarı-ömrü 27-36 saat

BOS’da plazma konsantrasyonunun %70’i

Ribavirin ve direnç

Direnç sorunu yeterince çalışılmamıştır.

Farklı antivirallere kolayca direnç geliştiren

çeşitli virüslerin ribavirin’e direnç

geliştirmediği görülmektedir.

Bunun muhtemel sebebi ribavirin’in birden

fazla etki mekanizması olmasıdır.

Gebelik ve Ribavirin

FDA gebelik kategorisinde X grubundadır.– İnsanlarda hiç veri yoktur.İnsan dışı primatlarda fetüse zararlı olduğu gösterilememiştir.Çalışılan diğer bütün türlerde kuvvetli teratojeniktir.– Fetüsün ve yavrunun yaşam süresini kısaltır.– Kafatası, damak, göz, çene, iskelet ve GI kanalda malformasyonlar tanımlanmıştır.

Ribavirin kullanan hastanın yatak başında zaman

geçiren sağlık çalışanları ve ziyaretçiler çevresel

olarak ribavirin’e maruz kalmış sayılırlar.

Gebe olan ve olma olasılığı olanlar ilacın

potansiyel yan etkilerine karşı uyarılmalıdır.

İnsan sütüne geçip geçmediğine dair veri yoktur.

Diğer bütün türlerde süte geçtiği gösterilmiştir.

Emziren hayvan ve yavrusuna zararlıdır

HBV ERADİKASYONU İMKANSIZDIR, ÇÜNKÜ;

*Karaciğer dışı rezervuarlar,

*HBV DNA’nın konak hücre genomuna integre olması,

*Reenfeksiyona gerek duymadan, hepatosit

nukleusunda “transkripsiyonel templates” (çoğalmaya

yarayacak DNA kalıpları) havuzunu besleyen hücre içi

dönüşüm yolağı nedeniyle;

Tedavi kesilmesi hızlı rebound ile sonuçlanır.

TEDAVİ YANITLARI ÜLKEMİZDEKİ

GENOTİPLER NEDENİYLE HEM HBV

HEM DE HCV ENFEKSİYONLARI İÇİN

SIKINTILI

BU NEDENLE ;

EN KOLAY, EN UCUZ VE EN

GÜVENİLİR YOL

HBV İÇİN AŞILAMA

&

AYRICA UNİVERSAL

ÖNLEMLERE UYULMASI

TEDAVİ BAŞLANIRKEN ONAM

FORMLARI İHMAL EDİLMEMELİ

HEPATİT B TAŞIYICILAR İŞTEN

ATILMAMALI

İŞE ALINMALARINA ENGEL

OLUNMAMALI

TEŞEKKÜR EDERİ[email protected]

www.vhsd.org

Documents

İNTERFERONLAR VE ANTİVİRALLER - VHSD | Viral Hepatitle … · efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining optimal dosing in