INTERAKSI OBAT-HERBAL

PENDAHULUAN

Penggunaan herbal sebagai obat tradisional dan pengobatan alternatif semakin meningkat dalam 10 tahun terakhir (Back to nature).

Keamanan dan efikasi herbal berkaitan dengan kemungkinan interaksi yang terjadi jika digunakan secara kombinasi dengan obat konvensional.

Interaksi herbal-obat @ berdasarkan aktivitas farmakologi (baik yg telah diketahui maupun yg diperkirakan), studi in vitro dan in vivo (hewan) serta laporan kasus.

Permasalahan dalam memprediksikan interaksi : kurangnya informasi mengenai kandungan herbal, komposisi campuran herbal dan informasi produk.

PENDAHULUAN

Obat bahan alam mengandung campuran beberapa zat kimia.

Kandungan kimia beragam tergantung bagian tanaman yang digunakan.

Tidak semua zat yang aktif secara biologi diketahui.

Kombinasi beberapa obat bahan alam menimbulkan masalah yg lebih kompleks.

Interaksi obat-herbal tidak hanya muncul akibat komposisi produk, tetapi juga akibat proses produksi (pengeringan, metode ekstraksi)

Tidak semua interaksi yang muncul adalah negatif. Efek menguntungkan juga muncul dari interaksi obat-herbal, seperti mengurangi efek samping obat dan meningkatkan efikasi obat

MEKANISME INTERAKSI OBAT-HERBAL

Interaksi dapat terjadi melalui mekanisme farmakokinetik dan farmakodinamik

Interaksi farmakodinamik terjadi apabila produk herbal menghasilkan aktivitas aditif, sinergis atau antagonis terhadap obat konvensional.

Interaksi farmakodinamik berkaitan dengan aktivitas farmakologi dan mempengaruhi sistem organ, reseptor atau enzim.

Ex. Herbal dengan aktivitas antiplatelet digunakan bersama dengan obat antiplatelet/antikoagulan, herbal yg dapat menekan SSP dan obat antidepresan, herbal yg dapat menurunkan glukosa darah dan obat antidiabetik, herbal dengan kafein tinggi dan obat sedatif.

MEKANISME INTERAKSI OBAT-HERBAL

Interaksi farmakokinetik : herbal mempengaruhi absorpsi, distribusi, metabolisme, ikatan protein atau ekskresi obat yang menyebabkan terjadinya perubahan kadar obat atau metabolitnya.

Interaksi melibatkan enzim (metabolisme oksidatif) dan transporter obat.

Enzim yang terlibat : glutation S-transferase, uridin difosfoglukuronil transferase (UGTs), sitokrom P-450 (CYP).

Transporter obat : P-glikoprotein.

Proses detoksifikasi hati

Fase I dan Fase II

Fase I

Enzim P-450

Netralisasi secara langsung atau konversi ke bentuk intermediet yang dapat diproses di fase II

Fase II

Konjugasi, produk dapat diekskresikan melalui urin atau empedu

Glutation S-Transferase (GST), sulfat, asetat, sistein, asam glukoronat

METABOLISME OBAT

CYP (Sitokrom P-450)

@ enzim monooksigenase

Dijumpai di sel intestinal dan hati

Fungsi : katalis proses metabolik Fase I, meliputi oksidasi, hidroksilasi, S- dan O-demetilasi, deaminasi oksidatif.

CYP isoenzim yang terlibat secara signifikan dalam reaksi farmakokinetik : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 dan CYP3A4.

>50% obat-obatan sebagai substrat CYP3A4.

Kecenderungan menghambat atau menginduksi aktivitas isoenzim CYP oleh obat atau herbal jika digunakan bersamaan.

CYP 1

Fungsi : Metabolisme obat

Konversi zat aktif menjadi metabolit karsinogen

Dipengaruhi oleh proses pembakaran, terutama hidrokarbon aromatik

Meningkat fungsinya oleh asap rokok, makanan hangus

Ex. CYP1A2

CYP 2

Fungsi : Metabolisme obat dan steroid

Ex. CYP2E1, CYP2D6

CYP 3

Fungsi : Metabolisme obat

Ex. CYP3A4

Ditemukan paling banyak di hati

Paling banyak dipengaruhi oleh obat dan herbal Fungsi meningkat oleh acetaminophen, St. John’s wort

Fungsi menurun oleh ketoconazole, progesterone, grapefruit

The primary pathways of

tamoxifen metabolism in the liver

are catalysed by cytochrome

P450s (CYPs), including

CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9,

CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6

and CYP2D6(Hoskins et al. 2009)

P-glikoprotein

Fungsi : sebagai transporter efluk transmembran yg dapat memompa obat keluar sel (ATP dependent pump).

P-glikoprotein ditemukan pada permukaan sel epitel banyak jaringan, terutama pada organ yang bertanggungjawab dalam proses absorpsi dan eliminasi obat, seperti intestin, hati, otak dan ginjal.

P-glikoprotein

Di IT, molekul obat akan mengalami absorpsi dari lumen ke sistemik melalui dinding IT

P-glikoprotein akan mengeluarkan kembali molekul obat ke dalam lumen, sehingga obat berinteraksi dengan enzim CYP di IT dan dieliminasi.

Sel kanker menggunakan mekanisme ini untuk menolak koemoterapetik

Bakteri menjadi resisten thp antibiotik

Ikatan Protein

Interaksi farmakokinetik dapat terjadi melalui pengusiran molekul obat dari tapak ikatannya dengan protein.

Jika obat memiliki ikatan protein yang tinggi, pengusiran menyebabkan peningkatan aktivitas.

Bukti ilmiah belum ada.

Ekskresi Obat

Terjadi perubahan pada klirens renal

Mekanisme : inhibit tubular uptake

INTERAKSI OBAT-HERBAL

Interaksi farmakokinetik

Penurunan bioavailabilitas obat

↓ Absorpsi (↑ p-glikoprotein)

↑ Metabolisme (↑ CYP 450)

↑ Eliminasi

Peningkatan bioavailabilitas obat

↑ Absorpsi

↓ Metabolisme (↓ CYP 450)

↓ Eliminasi

Interaksi Farmakodinamik

Potensiasi obat melalui aktivitas sinergis

Ex. Obat diuretik dan herba diuretik

Potensiasi obat melalui aktivitas komplementari

↓ sistem P-glikoprotein

Ex. Pare dan insulin atau hipoglikemik oral

Penurunan efektifitas obat melalui aktivitas antagonis

Ex. CNS stimulant dan CNS depressant

Mengurangi efek samping obat

Ex. Milk Thistle and hepatotoxic drugs

INTERAKSI OBAT-HERBAL

Tidak hanya berdasarkan karakteristik farmakodinamik dan farmakokinetik herbal semata.

Faktor lain yg penting : penggunaan bersamaan dengan obat dengan indeks terapi sempit, ex. Digoksin, antiepileptik, antineoplastik, imunosupresan, warfarin.

Resiko meningkat dengan adanya status tertentu dari pasien

BAHAYA INTERAKSI OBAT-HERBAL

POPULASI RAWAN INTERAKSI

• Pasien dengan penyakit CVD • Obat dengan therapeutics window sempit

• Obat antikoagulan

• Pasien geriatri • Penggunaan obat jangka panjang (kronik)

• Pasien diabetik • Berpengaruh pada kontrol glukosa darah

• Pasien depresi

• Khusus pada penggunaan St. John’s Wort

• Pasien HIV

• Protease inhibitor

• Pasien dengan gangguan hati dan ginjal

Hindari penggunaan bersamaan dengan obat resiko tinggi mengalami interaksi

Ex. Warfarin, digoksin, cyclosporin, protease inhibitor

Pengetahuan dasar aktivitas herbal untuk memprediksi interaksi yang potensial

Interval administrasi obat dan herbal 2-3 jam

Jika pasien masih dalam regimen obat, penggunaan herbal dimulai dari dosis yang rendah.

MANAJEMEN INTERAKSI

Indeks terapetik sempit, sehingga banyak berinteraksi dengan obat.

Interaksi farmakodinamik : potensiasi efek warfarin dengaan konsekuensi perdarahan.

Interaksi warfarin-herbal lebih sulit untuk dikarakterisasi karena sedikitnya kasus yang terdokumentasi.

Berdasarkan aktivitas farmakologi : herbal dengan efek menurunkan agregasi platelet, inhibit PAF, atau

mengandung senyawa salisilat, dapat meningkatkan resiko perdarahan.

Herbal yang mengandung vitamin K dapat mengantagonis warfarin

Warfarin-Herbal

INTERAKSI OBAT-HERBAL

Laporan kasus 1: Wanita (44 thn) mendapatkan terapi warfarin (kronik, monitoring). Respon terhadap warfarin menurun (berdskn rasio normal internasional, INR : 2.5-3.5 ke 1.14-1.37) setelah mengkonsumsi teh hijau dlm jumlah besar setiap hari selama seminggu. Satu minggu setelah penghentian konsumsi teh hijau, INR kembali normal (2.5)

Analisa : Daun teh hijau mengandung vitamin K dgn kadar tinggi (1428 µg/100 g daun) dibandingkan dengan teh hitam (262 µg/100 g daun).

Laporan kasus (publikasi) : potensiasi efek warfarin (analisa INR) oleh garlic, ginger, ginseng, ginkgo, pepaya.

Warfarin-Herbal

Warfarin: campuran 2 stereoisomer R- dan S-warfarin.

Aktivitas antikoagulan dikaitkan dengan S- enansiomer.

Proses metabolisme : enzim CYP2C9 bertaanggungjawab dalam metabolisme S-warfarin, CYP1A2 dan CYP3A4 untuk R-warfarin.

Obat atau herbal yang memodulasi aktivitas enzim CYP2C9 dapat mempengaruhi konsentrasi plasma warfarin dan respon antikoagulan.

Laporan kasus 2: ginkgo potensiasi efek warfarin. In vitro : ginkgo inhibit CYP2C9 (He N and Edeki T 2004)

Laporan kasus 2: ginseng meningkatkan resiko komplikasi trombotik Studi klinik : INR volunter sehat tidak dipengaruhi oleh ginseng

In vitro : ginseng inhibit CYP2C9 dan CYP3A4 (He N and Edeki T 2004)

Warfarin-Herbal

Survey : pasien diabetes 1.6x lebih sering menggunakan herbal dibandingkan dengan seseorang tanpa diabetes.

Herbal dengan efek menurunkan kadar glukosa darah, dapat berinteraksi dengan OAD sehingga mengganggu manajemen terapi pasien diabetes.

Laporan kasus : tidak ada

Bukti interaksi berdasarkan studi preliminari : In vitro : herbal menurunkan kadar glukosa darah dan meningkatkan

sensitivitas insulin.

Herbal- Obat Antidiabetes