Matakuliah : Interaksi ObatDosen : Subehan, S.Si., M.Pharm, Sc., Ph.D., Apt.Jenis Tugas : Makalah Kelompok

DRUG INTERACTIONS WITH BEVERAGES

KELOMPOK IIIIANDI IRNA SARI ACHMAD HIMAWANKASMAWATHYNURMAYANTI MAHMUDSHERWIN ARMANDAARDIANFEBRIANA VALENTINI MSTEFANI S PUMPUN

MARIA ANJELINA M LENGUMUKHTASYAM ZUCHRULLAHPUTU SUWANDIPRAGENTI RITNA MANAYARIFANI FAUZIRANGGA MEIDINATO AASRIL DAMIYANTO HASNIAR PASCAYANTRI

KELAS: APOTEKER A

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKERFAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDINMAKASSAR

2012

BAB I

TINJAUAN UMUM INTERAKSI OBAT

Interaksi obat terjadi ketika efek dari suatu obat diubah dengan

adanya kehadiran obat lain, obat herbal, makanan, minuman, atau oleh

bahan kimia lain yang berasal dari lingkungan. Definisi-definisi lain yang

lebih beragam dan kurang formal yang biasa digunakan oleh pasien

seperti “… ketika obat berkelahi satu sama lain…”,atau “ketika obat

bertemu di dalam perut…”,atau “ ketika obat yang satu bertengkar dengan

oabt yang lain

Hasil yang diperoleh dapat membahayakan jika interaksi yang

terjadi menyebabkan peningkatan toksisitas obat. Misalnya, disadari

adanya suatu peningkatan resiko terjadinya kerusakan otot yang hebat

jika pasien yang mengkonsumsi obat-obat statin mulai mengkonsumsi

antifungi golongan azole. Pasien yang mengkonsumsi antidepresan

golongan inhibitor monoamin oksidase (MAOI) dapat mengalami krisis

hipertensif yang akut dan berpotensial mengancam nyawa jika mereka

mengkonsumsi makanan yang kaya akan tyramine seperti keju.

Penurunan efikasi karena efikasi kadang-kadang juga dapat

berbahaya seperti pada peningkatan toksisitas: pasien yang

mengkonsumsi warfarin yang diberikan rifampicin membutuhkan dosis

warfarin yang lebih tinggi ntuk menjaga efek antikoagulan warfarin yang

memadai, sementara pasien yang mengkonsumsi tetrasiklin atau quinolon

harus menghindari antasida atau makanan yang mengandung susu (atau

setidaknya memisahkan waktu konsumsinya) karena efek antibakterinya

dapat direduksi atau bahkan dihilangkan jika terjadi pencampuran di

dalam lambung.

Efek yang tidak dikehendaki dan tidak terlihat dari interaksi obat

adalah efek yang merugikan dan tidak diinginkan, tetapi terdapat pyla

interaksi obat yang dapat menguntungkan dan bernilai, misalnya

peresepan yang disengaja antara obat antihipertensi dan diuretika,

dengan tujuan untuk memperoleh efek antihipertensif yang mungkin tidak

diperoleh dengan salah satu obat saja. Mekanisme dari kedua tipe

interaksi tersebut, dengan efek yang merugikan atau menguntungkan,

umumnya sangat mirip.

BAB II

INTERAKSI OBAT DENGAN BEBERAPA PRODUK MINUMAN

II.1. Pengaruh konsumsi cairan pada waktu pengosongan lambung

Meminim cairan tidak secara siginifikan mengurangi waktu

pengosongan lambung, utamanya karena cairan membutuhkan proses

fisiologi yang minimal sebelum masuk ke usus halus. Studi yang lebih

baru menunjukkan, bagaimanapun juga, bahwa cairan tetap menurunkan

waktu pengusungan lambung sebagai suatu fungsi kandungan kalorinya.

Teori ini didukung oleh data yang diperoleh dari beberapa laboratorium

yang menyelidiki penggunaan minuman yang asam seperti Coca-Cola®

dan jus grapefurit yang dapat menurunkan pH lambung dan meningkatkan

disolusi dari asam lemah (misalnya itrakonazol dan ketokonazol). Sebagai

tambahan, waktu tinggal yang lebih lama di lambung dapat menolong

pada pelarutan obat yang lipofilik yang sukar larut seperti itrakonazol.

Gambar 1 menunjukkan keuntungan pada penundaan pengosongan

lambung pada CMAX dan AUC dari itrakonazol secara dramatis ditingkatkan

dengan menurunkan laju pengosongan lambung setelah meminum Coca-

Cola®. Pada nilai pH yang seharusnya meningkatkan disolusi obat dan

absorbsi (misalnya 1-3), laju absorbsi obat ini, seperti yang digambarkan

oleh nilai Tmax-nya, tidak diubah oleh minuman yang asam. Untuk lebih

menekankan poin ini, Carver dan rekannya menurunkan pH lambung

dengan menggunakan asam glutamat dan menunjukkan bahwa Tmax

itrakonazol tidak berubah. Jadi, kandungan kalori dari cairan mungkin

faktor yang menentukan dari penurunan laju pengosongan lambung.

Gambar 1. Pengaruh pemberian air atau Coca-Cola® pada kadar itrakonazol dalam darah

Volume cairan juga memainkan peranan dalam laju absorbsi. Hal ini

ditunjukkan pada studi dengan beberapa antibiotik yang diminum dengan

sejumlah kecil air (misal 20-25 ml) dan sejumlah besar air (misalnya 250-

500 ml). Perbedaan dramatis teramati pada profil konsentrasi obat vs

waktu untuk obat-obat ini pada dasarnya sebagai suatu fungsi dari volume

cairan yang diminum (Gambar 2). Sehingga, pasien yang meminum obat

dengan air yang banyak dibanding yang sedikit dapat menunjukkan onset,

durasi dan intesitas dari aksi obat yang berbeda. Tidak semua obat akan

menunjukkan perubahan yang substansial pada disposisinya sebagai

suatu fungsi dari tipe dan volume cairan yang diminum, tetapi adalah

bijaksana untuk menginstruksikan pasien untuk konsisten dengan cara

minum obat mereka.

Gambar 2. Pengaruh jumlah air yang diminum saat meminum Eritromisin terhadap kadar serum Eritromisin

Seperti yang disebutkan sebelumnya, pH dari lambung dapat

memainkan peran pada absorbsi obat. Secara umum, obat basa lemah

seperti antihistamin dan dekongestan nasal, larut lebih cepat pada

lingkungan pH yang rendah di lambung karena profil ionisasinya.

Kebalikannya, obat asam lemah, seperti kebanyakan obat antiinflamasi

nonsteroid (AINS), sangat sukar larut di lambung karena molekul asam

cenderung tetap terion pada lingkungan yang asam. Salah satu tahap

yang fundamental pada absorbsi adalah tahap disolusi (atau solvasi) dari

molekul obat ke dalamcairan lambung dari sediaan yang diberikan. Jika

obat sukar larut dalam lambung, sebagai hasilnya, disolusi dari molekul

obat lambat dan laju absorbsi obat akan berkurang. Namun ironisnya,

obat yang larut dalam bentuk tidak anion cenderung untuk sukar

diabsorbsi. Obat harus terdeionisasi untuk melintasi membran biologis

yang lipofilik, kecuali, ada suatu mekanisme transpor aktif spesifik yang

memfasilitasi pergerakan obat melintasi membran. Idealnya, suatu

molekul harus terionisasi untuk dapat terdisolusi dan kemudian tidak terion

untuk dapat diabsorbsi. Pada kenyataanya, bahkan molekul obat yang

terion diabsorbsi dengan baik di usus halus karena luas permukaanya

yang sangat luas dan lamanya waktu transit.

II.2. Interaksi Obat dengan Susu

Susu merupakan minuman kesehatan yang banyak mengandung

protein dan mineral yang sangat dibutuhkan oleh tubuh. Penggunaan obat

dengan menggunakan susu tentunya akan menyebabkan interaksi antara

obat dengan susu. Interaksi obat dengan susu dapat menjadi merugikan

(misalkan interaksi antara tetrasiklin dan susu yang menyebabkan

absorbsi tetrasiklin menurun) ataupun menguntungkan. Berikut adalah

contoh interaksi obat-obat dengan susu:

1. Ketoprofen.

Interaksi terjadi pada tahap absorpsi dimana Ketoprofen berinteraksi

dengan susu sehingga ketoprofen berkurang absorpsinya pada dosis

tunggal oral 50 mg.

Mekanisme : memperlambat pengosongan lambung, oleh karena itu

seringkali mempengaruhi kecepatan tetapi tidak mengingkatkan

absorpsi dari ketoprofen

2. Nabumetone.

Absorpsi dosis tunggal dari nabumetone meningkat dengan adanya

susu, hal ini ditunjukkan dengan peningkatan sekitar 50% pada tingkat

maksimum dan 40% meningkat pada AUC0-24.

Mekanisme : memperlambat pengosongan lambung, oleh karena itu

seringkali mempengaruhi kecepatan tetapi tidak mengingkatkan

absorpsi dari nabumetone

3. Morfin

Pada 20 pasien dengan sakit kronik yang diberikan morfin HCl oral 50

mg dalam 200 ml air baik pada saat puasa atau setelah sarapan tinggi

lemak (termasuk susu) tingkat morfin dalam darah dan waktu yang

dibutuhkan untuk mencapai tingkat ini tidak berubah signifikan. Tetapi

AUC meningkat sebesar 34% dan kadar morfin dipertahankan pada

level tinggi selama 4 sampai 10 jam setelah pemberian morfin. Efek ini

tidak dapat dipahami.

4. Albendazole

Dalam studi lain secara acak, 21 anak dirawat karena giardiasis diberi

albendazole dosis tunggal 400 mg, baik sendiri, atau dengan

praziquantel dosis tunggal 20-mg/kg. Ditemukan bahwa

farmakokinetik Albendazole tidak dipengaruhi siginfikan oleh

praziquantel ketika obat diberikan dengan 200 ml susu, satu jam

setelah sarapan.

5. Atovaquinone

Tablet Atovaquinone/proguanil digunakan untuk pengobatan atau

profilaksis pada malaria. Untuk meningkatkan absorpsi harus

dikonsumsi bersama dengan meminum susu atau makanan

6. Flecainide

Bayi premature dirawat karena refractory atrio-ventricular takikardia

dengan flecainide dosis tinggi (40 mg/kg sehari atau 25 mg setiap 6

jam) meningkatkan toksisitas flecainide (terlihat sebagai takikardi

ventrikel) ketika susu diganti dengan dextrose 5%. Tingkat serum

flecainide meningkat dua kali lipat. Mungkin karena itu perlu dikurangi

dosis flecainide jika asupan susu berkurang atau berhenti.

7. Penicillin

Tingkat puncak dan AUC dari phenoxymethylpenicillin oral dan

benzilpenicilin oral berkurang 40-60% pada bayi dan anak-anak ketika

diberikan bersama susu. Dianjurkan phenoxymethylpenicillin diberikan

1 jam sebelum makan atau pada saat perut kosong untuk

mengoptimalkan absorpsi.

8. Ciprofloxacin

Sebuah penelitian pada 7 orang sehat ditemukan bahwa 300 ml susu

dapat mengurangi tingkat plasma dari ciprofloxacin dosis tunggal 500

mg masing-masing 36% dan 47% dan mengurangi AUC masing-

masing 33% dan 36%.

9. Enoxacin

400 mg enoxacin diberikan dengan air, susu, sarapan atau sarapan

dengan susu. Tingkat penyerapan enoxacin tidak terpengaruh oleh

salah satu dari tiga perlakuan, dan tidak ada perubahan statistic yang

signifikan yang ditemukan pada konsentrasi puncak plasma enoxacin

atau waktu terhadap puncak.

10. Gatifloxacin

Pada sebuah studi 200 ml susu telah mengurangi AUC dari

gatifloxacin 200 mg sekitar 15%.

11. Norfloxacin

Sebuah studi menemukan bahwa 300 ml susu telah mengurangi

absorpsi dan tingkat puncak plasma dari 200 mg norfloxacin dosis

tunggal kira-kira 50%.

12. Tetrasikline

Susu dapat mengurangi absorpsi dari tetrasikline hingga 80%

sehingga efek kemampuan mengikat yang kuat terhadap ion kaslium

dari susu sehingga terbentuk khelat kalsium sehingga sedikit

diabsorbsi dari jalur gastroinitestinal.

13. Estramustine

Sebuah studi secara acak pada 6 pasien dengan kanker prostat

menunjukkan bahwa absorpsi dari dosis tunggak dinatrium

estramustine 140 mg telah berkurang 59% ketika diberikan dengan

200 ml susu.

Mekanisme : terbentuk kompleks antara estramustine dengan ion

kalsium susu yang sedikit larut.

14. Mercaptopurine

Sebuah studi pada 17 anak dengan leukemia limpoblastik akut

menunjukkan bahwa absorpsi mercaptopurine 5 mg/m2 telah

berkurang jika diberikan 15 menit setelah pemberian sarapan 250 ml

susu dan 50 g biscuit.

Mekanisme : tidak diketahui tetapi diduga memperlambat

pengosongan lambung

II.3. Interaki Obat dengan Teh Hijau

Teh hijau merupakan hasil olahan pucuk daun teh tanpa melalui

proses fermentasi. Teh hijau dibuat melaui inaktivasi enzim polifenol

oksidasenya di dalam daun teh segar. Metode inaktivasi enzim polifenol

oksidase teh hijau dapat dilakukan melalui pemanasan (udara panas) dan

penguapan (steam/uap air). Kedua metode itu berguna untuk mencegah

terjadinya oksidasi enzimatis katekin.

Perbedaan utama yang cukup berarti dari ketiga proses

pengolahan teh terletak pada kandungan katekinnya. Kandungan katekin

tertinggi ada pada teh hijau, disusul teh oolong, dan teh hitam.

Tabel 1. Kandungan kimia pada teh hijau adalah sebagai berikut :No

.Komponen % Berat Kering

1. Kafein 7,43

2. (-) Epikatekin 1,98

3. (-) Epikatekin gallat 5,20

4. (-) Epigallokatekin 8,42

5. (-) Epigallokatekin gallat 20,29

6. Flavonol 2,23

7. Theanin 4,70

8. Asam glutamate 0,50

9. Asam aspartat 0,50

10. Arginin 0,74

11. Asam amino lain 0,74

12. Gula 6,68

13. Bahan yang dapat mengendapkan alkohol 12,13

14. Kalium (Potassium) 3,96

Kemungkinan interaksi obat dengan the hijau:

1. Adenosin - Teh hijau

Dapat menghambat tindakan adenosin, obat diberikan di rumah sakit

untuk tidak teratur (dan biasanya tidak stabil) irama jantung.

2. Antibiotik, Beta-laktam - Teh hijau

Dapat meningkatkan efektivitas beta-laktam antibiotik dengan

mengurangi resistensi bakteri terhadap pengobatan.

3. Benzodiazepin - Kafein (termasuk kafein dari teh hijau)

Terbukti mengurangi efek penenang dari benzodiazepin (obat yang

biasa digunakan untuk mengobati kecemasan, seperti diazepam dan

lorazepam).

4. Beta-blocker, Propranolol dan Metoprolol - Kafein (termasuk kafein

dari teh hijau) dapat meningkatkan tekanan darah pada orang yang

memakai propanolol dan metoprolol (obat yang digunakan untuk

mengobati tekanan darah tinggi dan penyakit jantung).

5. Kemoterapi - Teh hijau

Obat kemoterapi, secara khusus doxorubicin dan tamoxifen,

meningkatkan efektivitas obat-obat ini dalam tes laboratorium. Namun,

hasil ini belum ditunjukkan dalam studi pada orang. Di sisi lain, ada

laporan dari kedua ekstrak teh hijau dan hitam merangsang gen

dalam sel kanker prostat yang dapat menyebabkan mereka menjadi

kurang sensitif terhadap obat kemoterapi. Dengan adanya interaksi

potensial, orang tidak harus minum teh hitam dan hijau (serta ekstrak

dari teh) saat menerima kemoterapi untuk kanker prostat pada

khususnya.

6. Clozapine (anti-psikotik)

Efek dari pengobatan clozapine dapat dikurangi jika dikonsumsi

kurang dari 40 menit setelah minum teh hijau.

7. Ephedrine

Bila diminum bersama-sama dengan efedrin, teh hijau dapat

menyebabkan agitasi, tremor, insomnia, dan penurunan berat badan.

8. Lithium - Teh hijau

Telah terbukti mengurangi kadar lithium (obat yang digunakan untuk

mengobati manik / depresi).

9. Inhibitor monoamine oksidase (MAOI) - Teh hijau dapat menyebabkan

kenaikan berat pada tekanan darah (yang disebut "krisis hipertensi")

bila diminum bersamaan dengan MAOIs, yang digunakan untuk

mengobati depresi. Contoh MAOIs termasuk phenelzine dan

tranylcypromine.

10. Kontrasepsi Oral

Kontrasepsi oral dapat memperpanjang jumlah waktu tinggal kafein

dalam tubuh dan dapat meningkatkan efek stimulasi tersebut.

11. Fenilpropanolamin

Kombinasi kafein (termasuk kafein dari teh hijau) dan

fenilpropanolamin (bahan yang digunakan dalam banyak over-the-

counter dan resep obat batuk dan pilek dan produk penurunan berat

badan) dapat menyebabkan mania dan kenaikan berat pada tekanan

darah. FDA mengeluarkan penasihat kesehatan masyarakat pada

bulan November 2000 untuk memperingatkan orang-orang dari resiko

pendarahan di otak dari penggunaan obat ini dan telah sangat

mendesak semua produsen obat ini untuk menghapusnya dari pasar.

II.3. Interaksi obat dengan minuman berenergi/tonik

Minuman energi merupakan penemuan yang relatif baru umat

manusia. Meskipun komponen mereka digunakan sebagai invigorative

sejak lama.

Komposisi

1. Kafein.

Semua minuman energi berisi kafein. Ini memiliki efek merangsang:

100 mg kafein merangsang aktivitas mental, 238 mg meningkatkan daya

tahan kardiovaskuler. Untuk mendapatkan efek tersebut, Anda perlu

minum minimal 3 kaleng, namun produsen minuman energi

merekomendasikan minum tidak lebih dari 1-2 kaleng per hari.

2. Taurin

Satu kaleng minuman energi dapat berisi 400-1000 mg taurin rata-

rata. Ini adalah asam amonia yang terakumulasi dalam jaringan otot. Hal

ini dianggap dapat meningkatkan kerja otot jantung. Namun, baru-baru ini

dokter mulai menyatakan bahwa taurin tidak berpengaruh pada manusia.

3. Carnitine.

Ini adalah komponen dari sel manusia, memberikan kontribusi

terhadap oksidasi yang cepat dari asam lemak. Carnitine meningkatkan

metabolisme dan mengurangi kelelahan otot.

4. Guarana dan ginseng

Daun Guarana yang digunakan dalam pengobatan: menyebabkan

keluarnya asam laktat dari jaringan otot, menghilangkan rasa sakit

sementara karena beban fisik, melindungi dari aterosklerosis. Namun,

dokter mempertimbangkan bahwa efek untuk guarana dan ginseng, tidak

dikonfirmasi secara ilmiah.

5. Viitamin B

Diperlukan untuk kerja normal dari sistem saraf dan otak pada

khususnya.

6. Melatonin

Ini adalah zat yang terdapat dalam komposisi teh hijau Amerika

selatan. Ilex Paraguarensis ekstrak membantu untuk mengatasi rasa lapar

dan memberikan kontribusi untuk penurunan berat badan.

Kemungkinan interaksi obat:

Ginseng:

Ginseng dapat meningkatkan efek pengencer darah (antiplatelet

atau obat anti-pembekuan darah), seperti clopidogrel, tiklopidin (Ticlid),

warfarin (Coumadin), heparin, dan aspirin, yang dapat mengakibatkan

pendarahan yang tidak terkontrol atau perdarahan.

Ginseng dapat mempengaruhi irama jantung dan dapat

meningkatkan potensi efek samping dari teofilin (dan obat asma serupa),

albuterol, clonidine, sildenafil sitrat (Viagra).

Panax ginseng dapat berinteraksi dengan insulin dan obat lain

untuk diabetes, seperti metformin (Glucophage), glyburide (Glynase),

glimepiride (Amaryl), dan glipizide (Glucotrol XL).

Ginseng dapat mengganggu metabolisme monoamine oksidase

inhibitor seperti phenelzine sulfat (Nardil), sulfat tranylcypromine (Parnate)

dan isocabaxazid (Marplan). Ini juga diyakini mempengaruhi tingkat

neurotransmiter (zat kimia yang membawa pesan dari sel saraf ke sel lain)

dan dapat berinteraksi dengan obat antipsikotik seperti klorpromazin

(Thorazine) dan fluphenazine (Prolixin).

Ginseng merangsang sistem saraf pusat, sehingga dapat

meningkatkan efek obat resep yang melakukan hal yang sama (seperti

obat untuk perhatian defisit hiperaktif, narkolepsi, dan obesitas. Kombinasi

ini dapat meningkatkan denyut jantung dan tekanan darah.

Ginseng telah ditemukan untuk mengganggu metabolisme obat

diproses oleh enzim yang disebut CYP3A4.

Ginseng telah dilaporkan untuk berinteraksi dengan kafein

menyebabkan rangsangan berlebihan dan insomnia pada beberapa

orang. Ini juga telah dilaporkan meningkatkan efek digoksin, suatu obat

yang digunakan untuk mengobati gagal jantung kongestif, dan untuk

berinteraksi dengan phenelzine, antidepresan. Its interaksi dengan gejala

penyebab phenelzine mulai dari episode manik untuk sakit kepala. Hal ini

juga dapat mengubah efek dari obat coumadin, dan setiap terapi

antikoagulan.

Guarana:

Guarana dapat berinteraksi dengan obat berikut karena kandungan

kafeinnya:

Asetaminofen (kafein yang dikombinasikan dengan analgesik telah

dilaporkan meningkatkan efek analgesik 40%), ibuprofen (percobaan klinis

menunjukkan peningkatan dalam pengurangan rasa sakit 2,6 kali ketika

ibuprofen digunakan dalam kombinasi dengan kafein dibandingkan

dengan ibuprofen saja. Kombinasi ibuprofen dan kafein memiliki efek

analgesik yang lebih besar pada wanita yang menderita dismenorea

primer, amfetamin (efek aditif), obat-obatan antikoagulan / antiplatelet

(efek aditif), benzodiazepin (guarana mungkin menipiskan efek mengantuk

dan kelambatan mental benzodiazepin. Guarana juga dapat mengurangi

efek obat penenang mereka), beta-adrenergik agonis (penggunaan seiring

guarana dapat meningkatkan efek inotropik dari agonis beta), SSP

stimulan (seiring penggunaan stimulan SSP dan kafein dapat

meningkatkan risiko stimulan efek samping). Kafein dapat mempengaruhi

ketersediaan hayati atau metabolisme karbamazepin, simetidin,

ciprofloxacin, clozapine dan theophylline.

Meskipun interaksi untuk guarana cukup terbatas, ada banyak

interaksi teoritis didasarkan pada kandungan kafein dari guarana.

Kafein dikombinasikan dengan analgesik (penghilang nyeri) telah

dilaporkan meningkatkan efek analgesik. Misalnya, dalam pengobatan

migrain, kombinasi dari N-asetil-para-aminofenol asetaminofen (APAP),

aspirin, dan kafein ditemukan sangat efektif. Kafein juga dapat bermanfaat

ketika digunakan bersama dengan ibuprofen atau propyphenazone.

Kafein meningkatkan konsentrasi plasma puncak, tingkat penyerapan dan

bioavailabilitas aspirin. Penambahan kafein terhadap aspirin memiliki

manfaat yang signifikan pada suasana hati dan kinerja. Sebuah kombinasi

aspirin / Butalbital / kafein / kodein dianggap lebih unggul dari

asetaminofen / kodein dalam menghilangkan rasa sakit bedah mulut.

Kafein adalah antagonis adenosin dan menghambat A1-reseptor.

Oleh karena itu tindakan kafein secara langsung dinegasikan oleh

adenosin dan adenosin langsung meniadakan efek kafein.

Konsumsi alkohol dapat meningkatkan konsentrasi serum kafein

dan risiko efek samping kafein.

Ada satu laporan kasus stroke iskemik setelah menelan amfetamin

dan kafein. Perhatian dianjurkan dengan kombinasi ini.

Kafein telah dilaporkan memiliki aktivitas antiplatelet, dan dapat

meningkatkan resiko pendarahan saat digunakan dengan obat yang

meningkatkan risiko perdarahan. Beberapa contoh termasuk aspirin,

antikoagulan ("pengencer darah") seperti warfarin (Coumadin ®) atau

heparin, obat anti-platelet seperti clopidogrel (Plavix ®), dan non-steroid

anti-inflammatory drugs (NSAID) seperti ibuprofen (Motrin ®, Advil ®) atau

naproxen (Naprosyn ®, Aleve ®). Kafein juga terbukti melemahkan respon

hemodinamik terhadap dipyridamole, agen rheologic yang menghambat

agregasi platelet.

Kafein juga dapat mengubah tingkat gula darah. Perhatian

dianjurkan bila menggunakan obat-obat yang juga dapat mengubah gula

darah. Pasien yang menggunakan obat untuk diabetes oral atau insulin

harus dipantau ketat oleh seorang profesional kesehatan yang berkualitas,

termasuk apoteker. Penyesuaian obat mungkin diperlukan.

Kafein dapat berinteraksi dengan benzodiazepin. Ketika lorazepam

dan kafein diberikan dan tes kinerja mental diberikan dan dibandingkan,

efek kafein mengurangi kecemasan dan penurunan kinerja mental yang

disebabkan oleh lorazepam saja. Kafein dengan diazepam (Valium ®)

dapat menghasilkan hasil yang sama dengan efek dari diazepam dalam

menangkal rasa mengantuk. Kafein dalam guarana juga dapat

meniadakan efek hipnotik pentobarbital. Dosis obat penenang mungkin

perlu dipantau.

Penggunaan secara serentak dari guarana dapat meningkatkan

efek inotropik dari beta-adrenergik agonis.

Kafein dapat mengubah efek dari carbamazepine (Tegretol ®) dan

mengurangi bioavailabilitasnya. Konsultasikan dengan profesional

kesehatan yang berkualitas, termasuk apoteker, penyesuaian dosis

mungkin diperlukan.

Simetidin (Tagamet ®) dapat menurunkan klirens kafein dengan

menghambat metabolisme mikrosoma kafein. Perhatian dianjurkan pada

pasien yang memakai simetidin bersama dengan kafein atau guarana.

Antibiotik Ciprofloxacin (Cipro ®) secara signifikan menghambat

eliminasi kafein. Perhatian dianjurkan pada pasien yang memakai

antibiotik tertentu dan kafein.

Kafein yang digunakan dengan antipsikotik clozapine (Clozaril®,

Leponex®) dapat meningkatkan risiko efek samping yang tidak diinginkan,

seperti diskinesis dyskinesia, halusinasi, dan ataksia. Perhatian

dianjurkan.

Seiring penggunaan stimulan sistem saraf pusat dan kafein dapat

meningkatkan risiko efek stimulan yang merugikan.

Kafein dapat mengganggu cara tubuh memproses obat-obatan

tertentu menggunakan enzim "sitokrom P450" hati. Akibatnya, kadar obat

mungkin akan menurun atau meningkat dalam darah, dan mengubah efek

yang dimaksud.

Sejumlah agen mengubah clearance, metabolisme, dan

farmakokinetik kafein bila digunakan secara bersamaan. Misalnya, ketika

kafein digunakan dengan agen steroid dexamethasone (Decadron ®),

pembersihan kafein dapat meningkat. Agen antibakteri seperti enoxacin

secara signifikan dapat menghambat eliminasi kafein. Metabolisme besi

terganggu dan anemia mikrositik dapat terjadi pada bayi dari wanita

menyusui mengkonsumsi kafein. Methoxsalen dan mexiletine dapat

mengurangi clearance kafein. Seiring penggunaan pil KB dan kafein dapat

meningkatkan konsentrasi serum dan kafein meningkatkan risiko efek

samping, seperti pil KB menurunkan tingkat clearance kafein. Disulfiram

penurunan eksresi kafein pada sukarelawan normal. Pemberian Kafein

dalam pra-perawatan pasien yang mengunakan kuinolon (norfloksasin

atau asam pipimidic) dapat mengakibatkan klirens kafein menurun.

Degradasi Kafein mungkin terganggu oleh fenitoin (Dilantin ®), sebuah

obat antikonvulsi.

Kafein dapat meningkatkan diuresis, dan ekskresi kalium. Perhatian

dianjurkan pada pasien yang memakai agen diuretik lain, karena efek

aditif.

Efedrin dalam kombinasi dengan guarana dapat meningkatkan

tekanan darah dan karena itu risiko kejadian stroke dan lainnya.

Sinergisme antara thermogenik efedrin dan kafein dapat meningkatkan

aktivitas efedrin. Secara teoritis, pseudoefedrin (Sudafed ®) akan

diharapkan untuk memiliki efek yang sama pada tekanan darah bila

digunakan dalam kombinasi dengan guarana.

Kafein dapat meningkatkan efektivitas tartrat ergotamine (Cafergot

®) dalam pengobatan sakit kepala migrain. Kafein dapat meningkatkan

penggunaan topikal (pada kulit) hidrokortison dalam pengobatan

dermatitis atopik.

Pada bayi prematur, kafein menunjukkan kesetaraan dengan

teofilin dalam mengubah produksi eritropoietin, hormon yang dibuat di

ginjal. Teofilin juga digunakan sebagai agen bronkodilator, dan diberikan

kepada penderita asma. Kafein dapat menurunkan bersihan tubuh total

dan laju eliminasi teofilin. Perhatian dianjurkan.

Dalam sebuah laporan kasus, esmolol merupakan pengobatan

yang efektif keracunan kafein yang dihasilkan dari usaha bunuh diri

menelan jumlah berlebihan kafein.

Kafein dapat meningkatkan klirens ginjal (ginjal) lithium dan dapat

mengurangi kadar plasma pada pasien stabil. Penghentian mendadak

asupan kafein secara konsisten dapat menyebabkan peningkatan tremor

lithium dan peningkatan kadar litium serum. Pemantauan dosis mungkin

diperlukan.

Meskipun tidak dipelajari dengan baik pada manusia, inhibitor

oksidase kafein dan oxidase (MAOIs) dapat menyebabkan ensefalopati

(penyakit otak degeneratif), iritabilitas neuromuskuler, hipotensi (tekanan

darah rendah), sinus tachycardia (detak jantung meningkat),

rhabdomyolysis (penyakit fatal yang melibatkan penghancuran atau

degenerasi otot rangka) dan hipertermia (suhu tubuh normal tinggi).

Konsultasikan dengan profesional kesehatan yang berkualitas, termasuk

apoteker, untuk memeriksa setiap interaksi.

Kafein mungkin memiliki efek aditif pada parameter kardiovaskular

ketika digunakan bersama dengan nikotin. Konsumsi kafein dan rokok

selama kehamilan beresiko tinggi penghambatan pertumbuhan janin.

Kombinasi fenilpropanolamin dan kafein menyebabkan psikosis

manik pada wanita tanpa riwayat gangguan mental. Perlu dicatat bahwa

fenilpropanolamin dapat meningkatkan kadar puncak yang dicapai oleh

kafein oleh hampir empat kali lipat. Peningkatan aditif dalam tekanan

darah ketika menggunakan kombinasi fenilpropanolamin dan kafein.

Perhatian dianjurkan.

Terbinafine (Lamisil ®) adalah agen antijamur yang dapat

meningkatkan konsentrasi serum dan kafein meningkatkan risiko efek

samping. Perhatian dianjurkan saat menggunakan terbinafine bersamaan

dengan kafein.

Verapamil adalah agen kalsium kanal blocker. Ketika digunakan

dengan kafein, verapamil dapat meningkatkan risiko efek samping.

II.4. Interaksi obat dan minuman berkarbonasi

Itraconazole

Studi pada 8 pasien sehat yang diberikan 100 mg itraconazole

bersama dengan 325 ml air biasa atau coca cola, level serum itraconazole

pada darah meningkat lebih dari dua kali lipat oleh pemberian bersama

coca cola, AUC itraconazole juga meningkat 80 % walau pada 2 orang

pasien tidak terjadi efek ini.

Ketoconazole

Studi pada 9 pasien sehat yang diberikan dosis tunggal 200 mg

ketoconazole setelah pemberian awal 60 mg omeprazole, dengan 240 ml

air biasa atau cola cola classic. Omeprazole mereduksi absorbsi dari

ketoconazole hingga 83 %, sementara dengan pemebrian bersama cola,

hanya tereduksi sebanyak 35%, walaupun pada 2 orang pasien efek yang

ditunjukkan tidak signifikan.

Baik itraconazole maupun ketoconazole bersifat sukar larut,

sehingga harus diubah oleh asam di saluran cerna menjadi bentuk garam

hidroklorida yang mudah larut. Untuk itu, semua obat atau kondisi yang

mengurangi tingkat keasaman saluran cerna, akan mengurangi disolusi

dan absorbsi dari kedua obat tadi. Cola yang asam (menurunkan pH)

akan meningkatkan absorbsi.

II.5. Interaksi obat dengan grapefruit

Pada akhir 1980-an, para peneliti menemukan bahwa jus grapefruit

(semacam jeruk besar serupa dengan jeruk Bali) mengganggu sebuah

enzim yang disebut sebagai CYP3A4. Enzim ini ditemukan pada usus dan

hati orang. Banyak obat yang dipakai oleh manusia diuraikan oleh enzim

ini. Bila kegiatan enzim CYP3A4 ini bertambah cepat, obat tersebut

semakin cepat diuraikan dan dibuang dari tubuh. Bila kegiatan enzim ini

menjadi lebih pelan,tingkat obat dapat meningkat.

Peneliti di Jepang sudah melangkah awal dalam arah ini. Mereka

melakukan penelitian laboratorium dengan sel hati manusia dan obat

tidur midazolam. Obat ini dipilih karena diuraikan oleh CYP3A4.

Minuman berupa jus yang menurut banyak penelitian bisa

menyebabkan interaksi obat adalah jus grapefruit. Kadar beberapa jenis

obat bisa meningkat jika diminum dengan jus ini sehingga bisa terjadi efek

samping. Contohnya adalah obat hipertensi golongan kalsium antagonis,

amiodaron, antivirus, antibiotika klaritromisin, benzodiazepine, dan

beberapa obat sistem saraf pusat lainnya, penurun kolesterol jenis statin

dan siklosporin.

Penelitian lain sudah menemukan bahwa jus grape fruit dapat

mempengaruhi tingkat beberapa obat, termasuk ARV, dalam darah, jadi

adalah masuk akal untuk menghindari jus grapefruit waktu memakai obat.

Menurut para peneliti, jus grapefruit mengandung bahan utama

naringin, yang memberi rasa kecut serta aroma khas. Naringin inilah yang

diduga memblok “transporter" obat yang dinamakan OATP1A2 yang

mengangkut bahan aktif obat dari usus kecil ke pembuluh darah.

“Pemblokiran  transporter ini mengurangi absorpsi obat dan

menetralisasi potensi manfaatnya. Di lain pihak, obat-obat yang kadarnya

meningkat dengan kehadiran jus grapefruit tampaknya memblok sejenis

enzim penting dalam metabolisme obat bernama CYP3A4, yang secara

normal berfungsi memecah obat,” kata peneliti.

Selain grapefruit, peneliti menemukan bahwa jus orange dan jus

apel yang justru lebih banyak diminum ketimbang jus  grapefruit juga

menunjukkan efek yang sama. Kedua jenis jus ini, kata peneliti, memang

mengandung naringin.

Sejauh ini, di antara obat-obat yang terpengaruh konsumsi

grapefruit, jeruk dan jus apel adalah : etoposide,  sejenis obat antikanker;

jenis beta blocker (atenolol, celiprolol, talinolol) yang digunakan untuk

mengobati tekanan darah tinggi dan mencegah serangan jantung dan

beberapa jenis antibiotik (ciprofloxacin, levofloxacin, itraconazole).

Penurunan interaksi obat juga dialami cyclosporine - obat yang digunakan

mencegah penolakan dalam transplantasi organ. Daftar obat-obatan ini

dipekirakan bakal terus bertambah panjang seiring dengan berlanjutnya

penelitian. Eritromisin sebaiknya tidak dikonsumsi bersama dengan jus

buah-buahan atau grape fruit yang dapat menurunkan efektifitas obat.

Berdasarkan hasil penelitian yang diselenggerakan pada Health

Canada International Symposium on Drug, Food and Natural Health

Product interactions February 9, 2006 Gatineau, Quebec. Menunjukkan

adanya interaksi penggunaan obat bersama jus grapefruit terutama

peningkatan nilai AUC.

Kemungkinan interkasi:

1. Amiodaron

Grapefruit juice menghambat metabolisme amiodaron oral dan

menurunkan efeknya pada interval PR dan QTc

Bukti klinis:

Dosis tunggal 17 mg/kg amiodaron oral diberikan pada 11 orang yang

sehat dengan dua kesempatan. Yang pertama dengan air dan yang

satunya dengan grapefruit juice (diambil 300 ml 3 kali pada hari yang

sama). Grapefruit juice sepenuhnya menghambat metabolisme amiodaron

pada metabolisme utamanya N-desethylamiodarone dan ditingakatkan

AUC amiodaron sebanyak 50% begitupula level serum dicapai puncaknya

84%. Efek dari amiodaron pada penurunan interval PR dan QTc

Mekanisme:

Kemungkinan besar grapefruit juice menghambat cytochrome P450

isoenzyme CYP3A4 pada mucosa usus, dengan demikian menghambat

formasi dari N-desethylamiodarone, tapi mungkin tidak kedalam pembuluh

darah. N desethylamiodarone diketahui menjadi aktif, sehingga

kemungkinan dapat menghasilkan penurunan aktifitas. Sebagai

tambahan, konsentrasi amiodarone yang tinggi mungkin meningkat

toksisitas. Dan sebaliknya, pengurangan/reduksi pada perpanjangan QT

berpotensi diuntungkan. Bagaimanapun, pembahasan selanjutnya

diperlukan untuk menegakkan apapun akibat yang diuntungkan. Pada

pabrik US merekomendasikan grapefruit juice tidak boleh digunakan

selama pengobatan dengan amiodarone oral.

2. Antihistamin

Grapefruit juice meningkatkan kadar terfenadin, meningkatkan resiko

perpanjangan interval QT dan torsade de pointes. Grapefrut juice tidak

mengubah farmakokinetika astemizol dan desloratadin. Absorbsi dari

fexofenadin sedikit dikurangi oleh jus grapefruit, jeruk dan ape.

Bukti klinis:

(a) Astemizole

Pada suatu pembahasan pada 12 subyek yang sehat keadaan

farmakokinetik dari astemizole 30 mg harian untuk 4 hari, kemudian

10 mg harian untuk 20 hari berikutnya,tidak dipengaruhi oleh 200 mL

graperuit juice yang diberikan tiap 4 jam.

(b) Desloratadine

Bioavailability dari dosis tunggal desloratadine 5mg tidak

dipengaruhi oleh 240 ml grapefruit juice yang diberikan tiga kali sehari

untuk 2 hari sebelum pemberian desloratadine kemudian 5 menit

sebelum dan 2 jam setelah pemberian dosis tersebut

(c) Fexofenadine

Satu pembahasan pada 12 subyek sehat diberikan 300 mL

grapefruit juice kekutan normal yang mengurangi AUC dari dosis

tunggal 120 mg dari fexofenadine sebanyak 42% ketika diberikan

secara serempak. Akibat nyata pada 300 mL grapefrit juice yang

diberikan pada 10 jam sebelum pemberian fexofenadine 120 mg tidak

banyak pokok materi melibatkan di pembahasan ini. Pada satu

pembahasan 23 subyek sehat AUC dari fexofenadine 60 mg dikurangi

oleh 30% oleh 240 mLgrapefruit juice kekuatan ganda, yang diberikan

tiga kali sehari untuk 2 hari sebelum fexofenadine kemudian 5 menit

sebelum dan 2 jam setelah dosis. Dengan cara yang sama,

pembahasan lain menunjukkan grapefruit juice pada kekuatan normal

mereduksi AUC dari dosis tunggal 120 mg dari fexofenadine sebanyak

67%. Grapefruit juice yang diencerkan (25%) menyebabkan

pengurangan yang lebih kecil pada AUC dari fexofenadine sebanyak

23%. Jus jeruk dan jus apel dengan kekuatan normal dengan cara

yang sama menurunkan AUC dari fexofenadine sebanyak 72% dan

77% berturut-turut. Di pembahasan ini, 300 mL dari jus diberikan

dengan fexofenadine, diikuti oleh 150 mL tiap 30 menit pada volume

total 1.2 liter.

(e) Terfenadine

Terfenadine 60 mg diberikan ke 6 subyek sehat tiap 12 jam untuk

14 hari, secara bersamaan dengan 240 mL grapefruit juice kekuatan

ganda tiap 12 jam untuk 7 hari terakhir. Terfenadine hanya dapat

terdeteksi pada plasma ketika grapefruit juice diberikan. interval rata-

rata QTc ditemukan menunjukkan dari 420 ke 434 millisecond.

Mekanisme:

Tidak sepenuhnya dimengerti, tapi mungkin tampak dari beberapa

komponen grapefruit juice menghambat metabolisme terfenadine untuk

metabolisme aktifnya (oleh cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4),

sehingga itu obat induk terakumulasi , tetapi bukan metabolisme ini, yang

menyebabkan perpanjangan QTc. Interval QTc ditingkatkan dihubungkan

dengan perkembangan dari torsade de pointes dan ventricular

tachycardia, yang berpotensi lifethreatening. Fexofenadine adalah satu

substrate untuk p glycoprotein, dan anion organik mengangkut polypeptide

(OATP), dan berganti fungsi kemungkinan mempengaruhi serapan

fexofenadine. OATP mungkin dihambat oleh grapefruit juice, jus apel dan

jus jeruk, sehingga jus ini mungkin mengurangi level fexofenadine dengan

mencegah absorbsinya.

3. Aprepitant

CYP3A4 inhibitors menghambat sitokrom P450 isoenzyme CYP3A4,

yang memetaboslime aprepitant. Penggunaan yang bersamaan

menyebabkan aprepitant meningkat.

4. Azole

Grapefruit juice mengganngu absorbsi kapsul itraconazole. Grapefruit

juice tidak mempengaruhi batas serapan dari larutan oral itraconazole

Bukti klinis:

Oral solution

Pada satu kasus 20 orang sehat , grapefruit juice menyebabkan

peningkatan AUC Itraconazole 17%sebabkan satu kekecilan 17%. Dalam

kasus ini,grapefruit juice 240 mL diberikan tiga kali sehari untuk 2 hari,

kemudian larutan oral itraconazole 200 mg pada pagi hari dari hari ketiga

pada saat berpuasa, lalu 2 jam lagi kemudian

Mekanisme:

Grapefruit juice adalah penghambat cytochrome P450 isoenzyme

CYP3A4 usus, enzim utama dilibatkan di metabolisme itraconazole.

kemudian diramalkan bahwa hal ini akan menambahkan batas serapan

itraconazole, satu ramalan mengonfirmasikan dengan larutan oral

itraconazole. pembahasan mengenai kapsul itraconazole telah

menemukan taraf penurunan dan tidak ada perubahan. Mekanisme tidak

diketahui, tapi kemungkinan grapefruit juice merusak batas serapan dari

kapsul itraconazole oleh pengaruh p glycoprotein atau dengan

menurunkan pH bagian duodenum.

5. Benzodiazepin

Grapefruit juice dapat meningkatkan bioavailabilitas dari diazepam

oral, midazolam and triazolam.

Bukti klinis:

(a) Diazepam

Sebuah studi dengan 8 subyek diberikan 250 ml grapefruit juice

meningkatkan AUC dan kadar plasma maksimum dari single dose 5 mg

diazepam oral

(b) Midazolam

Grapefruit juice 200 mL diberikan pada 8 subyek, 15 menit kemudian

diberikan 5 mg midazolam i.v (intravena) atau 60 menit kemudian 15 mg

midazolam oral. Farmakokinetik dari midazolam i.v tidak berubah akan

tetapi AUC dari midazolam oral ditingkatkan 52% dan kadar plasma

maksimum 56%. Pada studi lain didapatkan AUC dari midazolam oral

ditingkatkan hingga 65% ketika midazolam diberikan 2 jam setelah

grapefruit juice, akan tetapi ketika midazolam diberikan 26 jam, 50 jam

dan 74 jam setelah grapefruit juice, nilai AUC ditingkatkan 21%, 22% dan

6% berturut-turut. Waktu paruh eliminasi dari midazolam tidak di ubah

oleh grapefruit juice.

(c) Quazepam

Pada sebuah studi yang dilakukan pada 9 subyek diberikan 250 ml

grapefruit juice 3 kali sehari untuk 3 hari meningkatkan nilai AUC dari

single dose 15 mg quazepam dan metabolit aktifnya , 2-oxoquazepam

38% dan 28% berturut-turut, meskipun peningkatannya secara statistik

tidak signifikan. Efek Farmakodinamik dari quazepam seperti sedasi tidak

ditimbulkan oleh grapefruit juice.

(d) Triazolam

Dosis tunggal triazolam 250 microgram diberikan pada 10 orang yang

sehat dengan 250 mL grapefruit juice atau air. AUC triazolam ditingkatkan

50% oleh grapefruit juice, kadar puncak plasma ditingkatkan sampai 30%,

dan kadar puncak plasma dapaty diperpanjang dari 1.5 hours hingga 2.5

hours. Adapun penurunan dari fungsi psikomotorik yang terjadi seperti

keadaan mengantuk lebih dan kelelahans. Pada studi lain interaksi antara

triazolam dan grapefruit juice ditemukan pengaruh grapefruit juice. Nilai

AUC triazolam dan waktu parohnya ditingkatkan 50% dan 6 to

9%,berturut-turut, ketika grapefruit juice diberikan dalam dosis tunggal

(normal) atau double-strength, dan 150% dan 50%, berturut-turut, pada

multiple doses (3 times daily).

Mekanisme

Grapefruit juice menghambat enzim yang memetabolisme

benzodiazepin yaitu cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4. Pada sebuah

studi grapefruit juice ditemukan memiliki pengaruh yang lebih besar pada

bioavailabilitas dan farmakodinamik dari triazolamIn dibandingkan dengan

quazepam. Hal ini diperkirakan karena triazolam dimetabolisme oleh

CYP3A4, sedangkan quazepam dimetabolisme oleh CYP2C9 seperti

halnya CYP3A4.

6. Buspirone

Pada suatu studi 10 subyek sehat diberikan grapefruit juice dengan

kekuatan ganda 200 mL atau air 200 mL tiga kali sehari untuk 2 hari.

Pada hari ketiga, dosis tunggal 10 mg buspirone diberikan dengan grape

fruit juice atau air 30 menit dan 90 menit kemudian. Grape fruit juice

meningkatkan kdar puncak plasma dan AUC dari buspiron 4.3 - lipat dan

9.2 - lipat, berturut-turut. Waktu untuk mencapai puncak buspirone

ditingkatkan dari 45 menit ke 3 jam. Grapefruit juice menghambat enzim

yang memetabolisme buspirone yaitu cytochrome P450 isoenzyme

CYP3A4.

7. Cabergoline

Ketika 5 pasien Parkinson diberikan grape fruit juice (kuantitas tidak

ditetapkan) dengan cabergoline, taraf plasma dari cabergoline

ditingkatkan sekitar 70%. Tidak ada efek samping yang dilaporkan oleh

pasien. Grapefruit juice adalah penghambat cytochrome P450

isoenzyme CYP3A4 , yang dilibatkan pada metabolisme cabergoline.

Oleh sebab itu penggunaan berbarengan dengan grapefruit juice

mereduksi metabolisme dari cabergoline dan meningkatkan

bioavailabilitasnya. Bukti untuk satu interaksi tampak terbatas pada

pembahasan ini. Tidak didapatkan laporan adverseeffects pada pasien

yang menggunakan grapefruit juice dan cabergoline, sehingga keterkaitan

klinis ini tidak Dikaitkan. Pengarang menyarankan tersebut, cabergoline

mempunyai index terapetik yang luas, penggunaan berbarengan tidak

perlu dihindari, dan kemungkinan menjadi bermanfaat .

8. Calcium chanel blocker

Grapefruit juice meningkatkan bioavailabilitas dari felodipine,

manidipine dan nisoldipine dan mengubah penagruh haemodynamic.

Bioavailabilitas dari nicardipine, nifedipine,nimodipine, nitrendipine atau

verapamil juga ditingkatkan , tapi pengaruh haemodinamik kurang,

sedangkan pengaruh bioavailabilitas pada amlodipine dan diltiazem

minimum .

9. Opiod

Jus grapefruit telah dikaitkan dengan sedikit peningkatan dalam

bioavailabilitas metadon oral. Jus jeruk tidak mempengaruhi

bioavailabilitas alfentanil intravena atau transmukosa. Fentanil sampai

batas yang signifikan secara klinis; klirens alfentanil oral mungkin

berkurang.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen

a. Alfentanil

Sebuah studi pada 10 subyek sehat menemukan bahwa jus jeruk

itu tidak berpengaruh pada bioavaibilitas alfentanil intravena. Namun,

klirens

alfentanil oral berkurang sekitar 40% dan tingkat maksimum plasma

dan bioavailabilitas oral meningkat sekitar 40% dan 60%,

masing-masing. Hal ini dianggap karena penghambatan selektif usus

CYP3A oleh jus grapefruite.1 Oleh karena itu alfentanil harus

diberikan secara oral dampaknya akan diharapkan untuk ditingkatkan

dan diperpanjang.

b. Fentanil

Dalam sebuah penelitian pada 12 subyek sehat, jus grapefruit

memiliki efek minimal terhadap puncak kadar plasma atau efek klinis

fentanil transmukosa oral, meskipun sebagian besar dosis ditelan dan

diserap.

c. Metadon

Sebuah studi pada 8 pasien yang memakai metadon menemukan

bahwa 200 ml jus grapefruit diberikan 30 menit sebelumnya dan juga

dengan dosis harian mereka metadon dikaitkan dengan sedikit

peningkatan dalam bioavailabilitas metadon. Itu berarti AUC dan

kadar plasma maksimum meningkat sekitar 17%. Studi pada subyek

sehat menemukan bahwa jus grapefruit menyebabkan peningkatan

bioavailabilitas metadon diikuti metadon oral, tetapi

tidak berpengaruh pada bioavailabilitas metadon intravena.

Peningkatan

tingkat metadon tidak dianggap signifikan secara klinis pada pasien

yang dipelajari. Atas dasar ini bukti penyesuaian dosis metadon

tampaknya tidak mungkin dibutuhkan, dengan adanya jus grapefruit.

10.Pimozide

Penggunaan banyak inhibitor sitokrom P450 isoenzim CYP3A4

dengan pimozide merupakan kontraindikasi karena mereka diharapkan

dapat meningkatkan plasma tingkat pimozide, yang kemungkinan akan

mengakibatkan perpanjangan QT dan terkait aritmia. Produsen khusus

menyebutkan azol antijamur, fluvoxamine, jeruk jus, nefazodone, inhibitor

protease, dan zileuton.

11. Inhibitor protease

Jus grapefruit tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada

farmakokinetik baik amprenavir atau indinavir. Meskipun AUC saquinavir

dua kali lipat dengan jus grapefruit, kenaikan ini tidak dianggap relevan

secara klinis. Jus grapefruit tidak mengubah farmakokinetik indinavir.

Dalam studi dosis tunggal pada 10 subyek sehat yang mengkonsumsi jus

grapefruit (8 oz, sekitar 200 mL) AUC indinavir 400 mg berkurang sebesar

27%, meskipun ini adalah tidak dianggap secara klinis signifikan.

Sebaliknya, pada studi lain di 13 subyek sehat, jus grapefruit atau jus

grapefruit Seville (baik 200 mL) tidak berpengaruh terhadap

farmakokinetika indinavir. Dalam studi ini indinavir 800 mg diberikan setiap

8 jam untuk 4 dosis; dengan air, jus grapefruit, atau jus grapefruit Seville

diberikan dengan 2 dosis. Demikian pula, di 15 subyek HIV-positif, jus

grapefruit (sekitar 150 mL kekuatan ganda) tidak berpengaruh pada

kondisi farmakokinetik indinavir (peningkatan yang tidak bermakna 4,8%

pada AUC terlihat).

12.Ranolazine

Inhibitor CYP3A4 (misalnya verapamil dan diltiazem) menyebabkan

dua sampai tiga kali lipat peningkatan kadar ranolazine, dan ketokonazol,

inhibitor poten CYP3A4 menyebabkan kenaikan yang semakin besar.

Peningkatan kadar ranolazine dapat menyebabkan perpanjangan QT

signifikan secara klinis. Oleh karena itu produsen ranolazine

mengkontraindikasikan penggunaannya dengan obat-obat ini dan obat

lainnya atau inhibitor CYP3A4 sedang. Khususnya jus grapefruit dan

produk mengandung grapefruit, makroliddan protease inhibitor.

13.Penghambat pompa proton

Jus grapefruit memiliki sedikit efek pada AUC lansoprazole atau

omeprazol, tapi mengurangi pembentukan metabolit sulfon, yang tidak

mungkin secara klinis relevan.

Bukti klinis :

a. Lansoprazole

Dalam sebuah penelitian, diacak 21 subyek diberi dosis tunggal 60-

mg lansoprazole dengan 200 mL air atau jus grapefruit yang baru

diperas. AUC dari lansoprazole sedikit meningkat sebesar 18%,

dan pembentukan metabolit sulphone berkurang karena jus

grapefruit. Metabolisme terhadap metabolit hidroksil dipengaruhi

tidak nyata.

b. Omeprazole

Dalam studi dosis tunggal dalam 12 subyek sehat, 300 ml jus

grapefruit tidak berpengaruh signifikan terhadap AUC atau paruh

omeprazol 20 mg: hasil sama pada kedua fenotipe CYP2C19

metabolisme cepat, seperti ditunjukkan oleh tingkat plasma

hydroxyomeprazole. Namun, ada penurunan 20% di AUC

omeprazol sulphone.

Mekanisme :

Dari studi di atas tampak bahwa jus grapefruit mungkin mempunyai

efek penghambatan yang kecil pada metabolisme omeprazol dan

lansoprazole oleh sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 (yang

menghasilkan metabolit sulphone). Hal ini mungkin terjadi karena

inhibisi usus CYP3A4. Jus grapefruit tidak mempengaruhi

metabolisme (hidroksilasi) dari inhibitor pompa proton oleh

CYP2C19. Perubahan kecil dalam farmakokinetik lansoprazole dan

omeprazole adalah tidak relevan secara klinis, sehingga tampak

bahwa mereka dapat dikonsumsi dengan jus grapefruit. Jus buah

lainnya tidak berpengaruh terhadap bioavailabilit lansoprazole atau

omeprazole.

14.Estrogen

Tidak ada bukti klinis yang signifikan antara jus grapefruit dan dosis

tunggal baik estradiol atau etinilestradiol, meskipun kadar kedua obat ini

meningkat dengan pemberian bersama jus grapefruit.

Bukti klinis :

a. Estradiol

Pada wanita diberi dosis 2-mg estradiol tunggal, jus grapafruit

menghasilkan peningkatan kadar 16% AUC estrone, metabolit

estradiol, tetapi tidak mempengaruhi AUC estradiol.

b. Etinilestradiol

Pada 13 perempuan muda yang sehat diberi dosis 50-mikrogram

etinilestradiol tunggal, jus grapefruit meningkatkan tingkat plasma

rata-rata maksimum dan AUC0-8 dari etinilestradiol sebesar 37%

dan 30%, jika dibandingkan dengan minuman kontrol (ramuan teh).

Ada variasi yang luas intersubyek dalam peningkatan, namun

kenaikan 28% rata-rata di AUC0-12 tidak

signifikan. Subyek minum jus jeruk 100 mL atau teh herbal IUD.

Diperkirakan bahwa peningkatan bioavaibilitas mungkin terjadi

karena jus grapefruit menghambat sitokrom P450 isoenzim

CYP3A4, yang memetabolisasikan ethinylestradiol. Jus grapefruit

mungkin dikonsumsi bersamaan dengan kombinasi kontrasepsi

oral (yangbiasanya berisi etinilestradiol) tetapi tampaknya tidak

mungkin bahwa interaksi ini adalah kepentingan praktis karena

bioavailabilitas meningkat masih kurang dari tingkat variabilitas

yang dikenal antara individu. Namun, ini membutuhkan konfirmasi

dalam studi jangka panjang. Para penulis menyarankan diet yang

mungkin menjadi faktor dalam variabilitas antar-individu yang

menyebabkan kadar kontrasepsi steroid meningkat.

15.Propafenone

Bukti terbatas menunjukkan bahwa jus grapefruit dapat menghambat

metabolisme propafenone.

Bukti klinis :

Hasil awal dari studi di 12 subyek sehat diberi dosis tunggal 300-

mg propafenone dengan atau tanpa 250 ml jus grapefruit menunjukkan

bahwa peningkatan propafenone AUC dengan jus grapefruit lebih besar

pada mereka yang lebih rendah aktivitas sitokrom P450 isoenzim

CYP2D6. Disarankan bahwa dengan adanya aktivitas rendah CYP2D6,

proporsi yang lebih besar dari propafenone akan dihilangkan oleh

metabolisme oleh CYP3A4 dan CYP1A2 dan efek dari jus grapefruit

meningkat karena merupakan inhibitor CYP3A4. Signifikansi klinis dari

temuan ini adalah tidak sepenuhnya yakin, perlu studi lebih lanjut.

II.6. Interaksi obat dengan jus jeruk

Kemungkinan interaksi:

1. Ivermectin + Orange juice

Sebuah studi pada 16 subject sehat ditemukan bahwa AUC dan kadar

plasma puncak dosis tunggal ivermectin 150-microgram/kg berkurang

36% dan 39% masing-masing, ketika ivermectin itu diberikan dengan

orange juice (750 mL lebih dari 4 jam), bukan dengan air. Mekanisme

untuk mengurangi bioavailabilitas tidak diketahui, tetapi tampaknya tidak

terkait dengan aktivitas P-glikoprotein. Relevansi klinis dari perubahan ini

tidak pasti.

2. Siprofloksasin + orange juice

Calcium-fortified orange juice secara signifikan mengurangi

penyerapan siprofloksasin tetapi tidak gatifloksasin atau levofloksasin.

Calcium-fortified orange juice menurunkan AUC siprofloksasin 38% dan

tingkat plasma maksimum sebesar 41%, jika dibandingkan dengan air.

AUC dari gatifloksasin berkurang hanya 12% oleh Calcium-fortified orange

juice. Demikian pula, dalam penelitian, jus jeruk, Calcium-fortified orange

juice ditemukan dapat mengurangi bioavailabilitas levofloksasin. Namun,

AUC levofloksasin mengalami penurunan sebesar kurang dari 16%, suatu

jumlah yang jarang membuktikan secara klinis signifikan.

3. Delavirdine (NNRTI) + orange

Pada pasien dengan produksi asam lambung rendah, jus jeruk dan

dapat meningkatkan penyerapan delavirdine, sebesar 50% menjadi 70%

tetapi memiliki efek yang kurang (0 sampai 30%) pada mereka yang

memiliki keasaman lambung normal. Namun, meskipun menggunakan jus

jeruk, AUC dari delavirdine masih sekitar 50% lebih rendah pada pasien

dengan keasaman lambung rendah dibandingkan tidak menggunakan jus

jeruk.

Delavirdine adalah basa lemah yang kurang larut pada pH netral

(perhatikan bahwa NNRTI antasid mengurangi penyerapan). Oleh karena

itu, pada subyek dengan hypoacidity lambung, absorpsi delavirdine

berkurang, dan zat yang menurunkan pH lambung meningkatkan

penyerapan.

4. Aluminium hidroksida + jus lemon / jus jeruk / sitrat

Sebuah studi menunjukkan bahwa sitrat secara nyata meningkatkan

absorpsi aluminium dari usus. Absorpsi meningkat 3 kali lipat jika diminum

dengan jus lemon, 8-10 kali lipat jika diminum dengan jus jeruk, dan 5-50

kali lipat jika diminum dengan sitrat, tetapi alasannya tidak dipahami. Bisa

jadi karena terbentuk kompleks aluminium sitrat yang sangat larut.

DAFTAR PUSTAKA

1. Karen Baxter. Stockley’s Drug Interaction. Eight Edition. Pharmaceutical Press. 2008. London. Chicago. Available as PDF file.

2. McCabe, B.J., Erick H.F., Jonathan J.W. Handbook of Food-Drug Interaction. CRC Press. London. 2003. Avaiable as PDF file

3. George R. B, Curtis A. J, Nancy A.M, and Wendy L. MEDfact Pocket Guide of Drug Interaction. Second Edition. Bone Care International. Nephrology Pharmacy Associates. 2004. Available as PDF file.