Upload
brilliant-zanuar-ichsan
View
414
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 1/11
INSULIN
Oleh:
B. Zanuar Ichsan
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 2/11
INSULIN
Pankreas
Kelenjar pankreas terdiri dari 2 tipe jaringan mayor yaitu acini dan pulau langerhans.
Acini mensekresi getah digestif ke duodenum, sedang langerhans mensekresi insulin dan
glukagon secara langsung ke aliran darah, sehingga mereka termasuk dalam kelenjar
endokrin. Pankreas manusia memiliki 1-2 juta pulau langerhans, masing-masing diatur di
sekeliling kapiler kecil dimana hormon disekresikan. Pulau langerhans dapat dibedakan
dengan teknik pewarnaan diferensial menjadi 3 tipe yaitu tipe A, B dan D (kadang disebut
alfa, beta, delta). Sel-sel B yang merupakan 60% dari sel-sel langerhans terletak di tengah
pulau dan mensekresi insulin. Sel A mensekersi glukagon dan sel D mensekresi somatostatin.
Tipe sel lainnya yang disebut dengan sel PP menskresikan substansi yang disebut dengan
polipeptida pankreas. Peranan fisiologis polipeptida pankreas belum teridentifikasi dengan
pasti.
Gbr 1. Pankreas
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 3/11
Insulin
Insulin merupakan protein, yang pertama kali dikristalisasikan dan protein pertama
yang dideterminasikan struktur primernya. Insulin masih merupakan satu-satunya terapi
diabetes mellitus onset juvenil, yang merupakan penyakit karena kerusakan sel-sel B
pankreas.
Kimiawi. Terdiri dari 2 rantai yaitu rantai A yang terdiri dari 21 asam amino dan
rantai B terdiri dari 30 asam amino, dihubungkan oleh 2 jambatan disulfida (A7-B7 dan A20-
B19). Jembatan disulfida lainnya menghubungkan 6-11 pada rantai A. Insulin manusia dan
babi hanya berbeda pada satu residu (B30), dan insulin sapi berbeda dengan manusia pada A8
dan A10. Struktur primer molekul insulin diawetkan dengan relatif baik melalui evolusi.
Insulin dapat berada sebagai sebuah monomer (berat molekul 6 kDa), yang merupakan
pentuk predominan dalam sirkulasi. Ia dapat membentuk dimer dengan berat molekul 12
kDa, dan 3 dimer yang dapat beragregasi dengan adanya 2 atom zink membentuk hexamer
dengan berat molekul 36 kDa.
Gbr 2. Struktur insulin babi
Biosintesis Insulin
Insulin dibentuk dari prekursor yang disebut proinsulin (berat molekul 9 kDa).
Proinsulin berasal dari prekursor yang lebih besar, preproinsulin, yang disintesis di retikulum
endoplasma kasar. Proinsulin merupakan rantai kontinyu yang berawal dari N-terminal end
dari rantai B dan berakhir di C-terminal dari rantai A. Di aparatus golgi dan granula
penyimpanan, suatu enzim pengubah memotong proinsulin untuk menghasilkan insulin.
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 4/11
Pankreas manusia dewasa mengandung sekitar 5 mg insulin cadangan. Pada manusia, gen
yang mengkode insulin terletak di lengan pendek kromosom 11.
Sekresi insulin
Sintesis dan sekresi insulin dirangsang oleh glukosa, yang menstimulasi sel B untuk
mengambil kalsium ekstraseluler (Ca2+
). Kation muncul untuk memacu mekanisme
kontraktil, dimana mikrotubulus berperan dalam pergerakan granula yang mengandung
insulin ke arah membran sel, dimana granula bergabung dan isi granula dilepaskan ke ruang
ekstraseluler melalui eksositosis. Sekresi insulin sebagai respon terhadap peningkatan
mendadak glukosa darah dalam mode bifasik : ada pelepasan segera dari insulin cadangan,
berlangsung kurang dari 1 menit, diikuti oleh pelepasan yang terus menerus dari insulin
cadangan dan yang baru disintesis, namun tidak semuanya membentuk pola pelepasan
bifasik. Karbohidrat, sebagian besar asam amino dan sedikit lebih luas yaitu asam lemak dan
keton, semuanya merangsang pelepasan insulin. Glukagon yang disintesis di sel A
merangsang pelepasan insulin melalui aksi langsung pada sel B. Pelepasan insulin juga
dipengaruhi oleh sistem syaraf dan neurotransmitter. Asetilkolin merangsang pelepasan
insulin sebagaimana adrenalin, bekerja pada reseptor beta. Sebaliknya stimulasi reseptor alfa
menyebabkan hambatan pelepasan insulin. Stimulasi area hipotalamus yang berbeda pada
binatang percobaan memiliki efek yang berbeda terhadap pelepasan insulin. Sebagai contoh,
stimulasi listrik regio ventrolateral merangsang pelepasan insulin, sementara rangsangan
listrik di regio ventromedial menghambat pelepasan sekresi insulin. Sekresi insulin basal juga
dipengaruhi oleh neurotransmitter. Telah ditemukan bahwa obat yang menghambat reseptor
alfa adrenergik dapat meningkatkan insulin basal, sementara obat yang menghambat reseptor
beta akan menurunkan insulin basal.
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 5/11
Gbr 3. Kontrol sekresi insulin
Metabolisme Insulin
Insulin bersirkulasi sebagai monomer, tidak terikat protein plasma. Difilter oleh
glomerolus namun hampir seluruhnya direabsorbsi kembali di tubulus proksimal, dan
didegradasi oleh ginjal. Hepar membuang sekitar setengah insulin portal hepatik yang
melewatinya. Waktu paruh insulin dalam plasma sekitar 5 menit. Proinsulin, yang juga
dilepas bersama insulin, memiliki waktu paruh yang lebih lama (sekitar 20 menit). Proinsulin
tidak dipecah menjadi insulin di dalam plasma. Meskipun hepar dan ginjal merupakan tempat
mayor degradasi insulin, sebenarnya semua jaringan tubuh dapat memecah hormon tersebut.
Insulin dapat didegradasi ekstraseluler dan juga intraseluler, setelah terikat ke reseptornya
dan diinternalisasi ke dalam sel.
Mekanisme Aksi Insulin
Aksi insulin dimediasi oleh reseptor spesifik yang terletak di membran plasma sel.
Reseptor insulin terdiri dari 2 subunit alfa dan 2 subunit beta yang saling berhubungan
kovalen melalui jembatan disulfida. Subunit alfa berada di ekstraseluler, dan memiliki
insulin-binding sites. Subunit beta merentangkan membran dan mentranduksikan sinyal
intraseluler untuk pengikatan insulin ke subunit alfa. Ketika insulin terikat pada reseptornya,
interaksi ini ditransmisikan ke domain intraseluler ke subunit beta. Subunit ini menjadi ter-
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 6/11
autofosforilasi, mengaktifkan protein fosfokinasenya sendiri, sehingga menghasilkan cascade
reaksi fosforilasi dan defosforilasi intraseluler melalui aksi yangmana insulin diekspresikan.
Hubungan antara reseptor insulin dan sisa cascade fosforilasi dapat berupa protein
yang disebut substrat reseptor insulin (IRS-1). IRS-1 adalah protein intraseluler yang
difosforilasi tirosin, dan ini mengubah kemampuan IRS-1 mengikat set protein sinyal lainnya
yang mengandung domain sinyal, yaitu domain SH2. IRS-1 dianggap sebagai semacam
protein penghubung untuk protein sinyal yang mengandung SH2. Aksi penting insulin berupa
konversi glukosa menjadi glikogen dan reaksi ini dikontrol oleh enzim glikogen sintetase
yang inaktif pada keadaan terfosforilasi, dan aktif dengan defosforilasi. Sebaliknya fosforilasi
hepatik diaktivasi oleh fosforilasi. Fosforilasi hepatik mengaktifkan glikogenolisis. Insulin
beraksi pada metabolisme glikogen melalui inhibisi fosforilasi kedua enzim ini, mungkin
melalui mekanisme yang melibatkan domain SH2.
Aksi reseptor dan transporter glukosa. Saat reseptor mengikat insulin, reseptor ter-
autofosforilasi melalui Mg2+ /reaksi ATP-dependent, dan kompleks tersebut merangsang
uptake glukosa seluler (aksi fisiologis utama insulin). Glukosa dibawa masuk ke sel oleh
transporter glukosa melali proses difusi terfasilitasi. Transporter tersebut mentransfer glukosa
dan gula lainnya menyebrangi membran sel dan menurunkan gradien konsentrasi kimiawi.
Transporter glukosa bervarisasi dalam struktur dan kebutuhan ionik dari jaringan ke jaringan.
Gbr 4. Struktur reseptor insulin
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 7/11
Gbr 5. Dinamika reseptor insulin
Setelah reseptor mengikat insulin, kompleks reseptor-hormon meninggalkan membran
melalui endositosis dan memasuki sel. Setelah mengikat reseptor, kompleks tersebut
membentuk kapsul dalam lubang terselubung, yang dibentuk melalui invaginasi dan fusi
permukaan sel. Suatu aat lubang tersebut escara progresif terbuka dan membentuk endosom
di dalam sel. Endosom melepaskan reseptor dan insulin, reseptor kemudian dikembalikan
ulang ke membran sel sedangkan insulin didegradasi. Proses internalisasi reseptor dapat
memberikan sarana meregulasi efek insulin dengan membatasi jumlah reseptor yang tersedia
untuk mengikat hormon. Ini secara efektif men-downregulasi reseptor insulin.
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 8/11
Efek Insulin
Saat glukosa memasuki sirkulasi, contohnya melalui makanan, insulin dilepas segera
dari pulau langerhans pankreas . Insulin menyingkirkan glukosa dari sirkulasi dan
mempromosikan konversinya menjadi glikogen dan lipid. Insulin mendukung konversinya
menjadi glikogen dan lipid, serta uptake asam amino ke hepar dan otot lurik, dimana mereka
akan diubah menjadi protein. Dengan demikian insulin merupakan hormon anabolik.
Hepar. Hepar merupaan organ utama dimana glukoneogenesis dan ketogenesis
terjadi. Produksi lipid dan protein juga terjadi di hepar. Ketika insulin terikat oleh reseptorinsulin hepar, sejumlah enzim yang terlibat dalam pembentukan glikogen akan terstimulasi,
meliputi enzim glikogen sintetase yang mengkatalisis pembentukan glikogen. Glikogen
dalam hepar merupakan sumber utama karbohidrat cadangan. Glikogen juga disimpan dalam
jumlah kecil di otot lurik dan sel lainnya yang memerlukan perubahan cadangan energi yang
cepat. Di dalam sel glukosa juga diubah menjadi glukosa-6-fosfat (G6P), yang tidak mungkin
meninggalkan sel, karena membran plasma impermiabel terhadap ester asam fosforik. Hal ini
menimbulkan gradien konsentrasi dan lebih banyak glukosa yang masuk ke dalam sel.
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 9/11
Jaringan Lemak. Sekitar 90% glukosa cadangan disimpan dalam bentuk lipid. Maka
dari itu jaringan adiposa merupakan bagian yang penting dari aksi insulin. Insulin dibutuhkan
dalam aktivasi enzim lipoprotein lipase. Jika tidak ada insulin, lipoprotein terakumulasi
dalam sirkulasi. Insulin juga berlawanan dengan aksi glukasgon yang mendukung produksi
badan keton. Badan keton, aseton, asam asetoasetik dan asam beta-hidroksibutirik adalah
sumber energi untuk otot dan otak, khususnya selama puasa. Mereka berasal dari lipid, dan
diproduksi dalam keadaan kekurangan insulin. Badan keton menghambat oksidasi glukosa
dan asam lemak yang berakibat penggunaan lebih kepada badan keton sebagai sumber energi.
Saat tingkat produksinya melebihi penggunaannnya disebut sebagai ketoasidosis.
Otot. Insulin merangsang uptake asam amino ke otot lurik , dan meningkatkan
inkorporasi asam amino menjadi protein. Kedua aksi ini tidak berhubungan aksi insulin
dalam proses transport glukosa ke dalam sel.
Aksi insulin lainnya meliputi peranannya terhadap faktor pertumbuhan dalam kelejar
mammae, yang menjadi sangat sensitif terhadap insulin saat hamil dan menyusui. Meskipun
otak tidak membutuhkan inslulin, ada reseptor insulin di area otak tertentu, meliputi
hipotalamus yang mengandung pusat kenyang. Insulin merangsang ATPase membran dlam
limfosit dan uptake asam amino oleh timosit, meskipun signifikansi fisiologis dari hal
tersebut belum diketahui pasti.
Kekurangan insulin mengakibatkan keadaan yang sangat katabolik, kadang disebut
sindrom insulopenik. Tanpa insulin, glukosa tidak di-uptake oleh jaringan dan berakibat pada
keadaan hiperglikemia. Respon sel saat kekurangan sumber energi adalah berupa
glikogenolisis, glukoneogenesis dan lipolisis yang menghasilkan glukosa sebagai energi. Hal
ini akan memperburuk hiperglikemia dan menibulkan asidosis melalui peningkatan produksi
bdana keton. Pemecahan protein tubuh dan lemak menghasilkan penurunan berat badan yang
disebut wasting, dan asidosis mengakibatkan vasodilatasi dan hipotermia. Pasien menjadi
hiperventilasi untuk menurunkan asidosis melalui pembentukan karbon dioksida. Keadaan
anabolik yang menurun dan hiperglikemia menyebabkan kelelahan (fatigue).
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 10/11
Glukosa diekskresikan dalam urin, dalam bentuk diuresis yang dapat menimbulkanhilangnya garam dan cairan tubuh. Pasien menjadi dehidrasi, secara konstan haus dan minum
sejumlah besar air (polidipsi). Pasien akhirnya akan jatuh koma, etologinya belum
sepenuhnya diketahui, namun mungkin merupakan hasil kombinasi dari hiperketonemia,
meliputi dehidrasi, hiperosmolaritas karena hiperglikemia dan permasalhan mikrosirkulasi
serebral.
Patofisiologi Pankreas
Produksi insulin abnormal atau respon abnormal seluler terhadap insulin dapat
mengakibatkan gejala-gejala tersebut di atas.
Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) (DM tipe I) sering muncul pada
remaja (juvenil) dan dewasa di bawah usia 40 tahun, dan lebih prevalen dalam populasi kulit
putih. Ada disposisi genetik IDDM, dan penyakit tersebut autoimun karena telah terdeteksi
adanya autoantibodi terhadap pulau langerhans pankreas dalam sirkulasi pasien, dan penyakit
tersebut berkaitan dengan profil antigen leukosit manusia (HLA). Teori lainnya menyatakan
bahwa penyakit tersebut diakibatkan oleh infeksi virus yang menyebabkan perombakan sel B.
5/11/2018 Insulin - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 11/11
IDDM disebabkan oleh kerusakan sel B adn pasien tersebut sangat tergantung insulin dalam
hidupnya.
Non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) juga disebut DM tipe 2,
merupakan diabetes onset dewasa. Merupakan bentuk diabetes yang paling sering ditemui,
terjadi ada 85% pasien. Pasien datang dengan gejala defisiensi insulin, kadang bersamaan
dengan penurunan responsivitas seluler terhadap hormon. Penyakit ini banyak timbul pada
usia pertengahan, dan terkait genetik meskipun tidak berhubungan dengan profil HLA
tertentu. Obesitas dan gaya hidup tertentu yang berkaitan dengan buruknya nutrisi merupakan
faktor risiko munculnya NIDDM. Pasien diberikan nasihat diet yang baik, jika perlu berikan
insulin dan atau sulfonilurea oral seperti glibenclamid yang memacu pelepasan insulin oleh
pankreas. Obat ini tidak berguna untuk IDDM karena membutuhkan fungsi sel B pankreas.
Hiperinsulinemia timbul akibat pemberian insulin berlebih, dapat menyebabkan
hipoglikemia yang menghasilkan tanda-tanda lapar glukosa otak, meliputi konfusi, konvulsi
dan koma. Tumor yang mensekresi insulin pankreas juga dapat menimbulkan gejala seperti
ini.
Taken from :
Greenstein, B. 2001. Endokrinology at a Glance. Blackwell science. Pp:76-80