11
  INSULIN Oleh: B. Zanuar Ichsan

Insulin

Embed Size (px)

Citation preview

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 1/11

 

 

INSULIN

Oleh:

B. Zanuar Ichsan

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 2/11

 

 

INSULIN

Pankreas

Kelenjar pankreas terdiri dari 2 tipe jaringan mayor yaitu acini dan pulau langerhans.

Acini mensekresi getah digestif ke duodenum, sedang langerhans mensekresi insulin dan

glukagon secara langsung ke aliran darah, sehingga mereka termasuk dalam kelenjar

endokrin. Pankreas manusia memiliki 1-2 juta pulau langerhans, masing-masing diatur di

sekeliling kapiler kecil dimana hormon disekresikan. Pulau langerhans dapat dibedakan

dengan teknik pewarnaan diferensial menjadi 3 tipe yaitu tipe A, B dan D (kadang disebut

alfa, beta, delta). Sel-sel B yang merupakan 60% dari sel-sel langerhans terletak di tengah

pulau dan mensekresi insulin. Sel A mensekersi glukagon dan sel D mensekresi somatostatin.

Tipe sel lainnya yang disebut dengan sel PP menskresikan substansi yang disebut dengan

polipeptida pankreas. Peranan fisiologis polipeptida pankreas belum teridentifikasi dengan

pasti.

Gbr 1. Pankreas

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 3/11

 

 

Insulin

Insulin merupakan protein, yang pertama kali dikristalisasikan dan protein pertama

yang dideterminasikan struktur primernya. Insulin masih merupakan satu-satunya terapi

diabetes mellitus onset juvenil, yang merupakan penyakit karena kerusakan sel-sel B

pankreas.

Kimiawi. Terdiri dari 2 rantai yaitu rantai A yang terdiri dari 21 asam amino dan

rantai B terdiri dari 30 asam amino, dihubungkan oleh 2 jambatan disulfida (A7-B7 dan A20-

B19). Jembatan disulfida lainnya menghubungkan 6-11 pada rantai A. Insulin manusia dan

babi hanya berbeda pada satu residu (B30), dan insulin sapi berbeda dengan manusia pada A8

dan A10. Struktur primer molekul insulin diawetkan dengan relatif baik melalui evolusi.

Insulin dapat berada sebagai sebuah monomer (berat molekul 6 kDa), yang merupakan

pentuk predominan dalam sirkulasi. Ia dapat membentuk dimer dengan berat molekul 12

kDa, dan 3 dimer yang dapat beragregasi dengan adanya 2 atom zink membentuk hexamer

dengan berat molekul 36 kDa.

Gbr 2. Struktur insulin babi

Biosintesis Insulin

Insulin dibentuk dari prekursor yang disebut proinsulin (berat molekul 9 kDa).

Proinsulin berasal dari prekursor yang lebih besar, preproinsulin, yang disintesis di retikulum

endoplasma kasar. Proinsulin merupakan rantai kontinyu yang berawal dari N-terminal end

dari rantai B dan berakhir di C-terminal dari rantai A. Di aparatus golgi dan granula

penyimpanan, suatu enzim pengubah memotong proinsulin untuk menghasilkan insulin.

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 4/11

 

Pankreas manusia dewasa mengandung sekitar 5 mg insulin cadangan. Pada manusia, gen

yang mengkode insulin terletak di lengan pendek kromosom 11.

Sekresi insulin 

Sintesis dan sekresi insulin dirangsang oleh glukosa, yang menstimulasi sel B untuk 

mengambil kalsium ekstraseluler (Ca2+

). Kation muncul untuk memacu mekanisme

kontraktil, dimana mikrotubulus berperan dalam pergerakan granula yang mengandung

insulin ke arah membran sel, dimana granula bergabung dan isi granula dilepaskan ke ruang

ekstraseluler melalui eksositosis. Sekresi insulin sebagai respon terhadap peningkatan

mendadak glukosa darah dalam mode bifasik : ada pelepasan segera dari insulin cadangan,

berlangsung kurang dari 1 menit, diikuti oleh pelepasan yang terus menerus dari insulin

cadangan dan yang baru disintesis, namun tidak semuanya membentuk pola pelepasan

bifasik. Karbohidrat, sebagian besar asam amino dan sedikit lebih luas yaitu asam lemak dan

keton, semuanya merangsang pelepasan insulin. Glukagon yang disintesis di sel A

merangsang pelepasan insulin melalui aksi langsung pada sel B. Pelepasan insulin juga

dipengaruhi oleh sistem syaraf dan neurotransmitter. Asetilkolin merangsang pelepasan

insulin sebagaimana adrenalin, bekerja pada reseptor beta. Sebaliknya stimulasi reseptor alfa

menyebabkan hambatan pelepasan insulin. Stimulasi area hipotalamus yang berbeda pada

binatang percobaan memiliki efek yang berbeda terhadap pelepasan insulin. Sebagai contoh,

stimulasi listrik regio ventrolateral merangsang pelepasan insulin, sementara rangsangan

listrik di regio ventromedial menghambat pelepasan sekresi insulin. Sekresi insulin basal juga

dipengaruhi oleh neurotransmitter. Telah ditemukan bahwa obat yang menghambat reseptor

alfa adrenergik dapat meningkatkan insulin basal, sementara obat yang menghambat reseptor

beta akan menurunkan insulin basal.

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 5/11

 

 

Gbr 3. Kontrol sekresi insulin

Metabolisme Insulin

Insulin bersirkulasi sebagai monomer, tidak terikat protein plasma. Difilter oleh

glomerolus namun hampir seluruhnya direabsorbsi kembali di tubulus proksimal, dan

didegradasi oleh ginjal. Hepar membuang sekitar setengah insulin portal hepatik yang

melewatinya. Waktu paruh insulin dalam plasma sekitar 5 menit. Proinsulin, yang juga

dilepas bersama insulin, memiliki waktu paruh yang lebih lama (sekitar 20 menit). Proinsulin

tidak dipecah menjadi insulin di dalam plasma. Meskipun hepar dan ginjal merupakan tempat

mayor degradasi insulin, sebenarnya semua jaringan tubuh dapat memecah hormon tersebut.

Insulin dapat didegradasi ekstraseluler dan juga intraseluler, setelah terikat ke reseptornya

dan diinternalisasi ke dalam sel.

Mekanisme Aksi Insulin

Aksi insulin dimediasi oleh reseptor spesifik yang terletak di membran plasma sel.

Reseptor insulin terdiri dari 2 subunit alfa dan 2 subunit beta yang saling berhubungan

kovalen melalui jembatan disulfida. Subunit alfa berada di ekstraseluler, dan memiliki

insulin-binding sites. Subunit beta merentangkan membran dan mentranduksikan sinyal

intraseluler untuk pengikatan insulin ke subunit alfa. Ketika insulin terikat pada reseptornya,

interaksi ini ditransmisikan ke domain intraseluler ke subunit beta. Subunit ini menjadi ter-

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 6/11

 

autofosforilasi, mengaktifkan protein fosfokinasenya sendiri, sehingga menghasilkan cascade

reaksi fosforilasi dan defosforilasi intraseluler melalui aksi yangmana insulin diekspresikan. 

Hubungan antara reseptor insulin dan sisa cascade fosforilasi dapat berupa protein

yang disebut substrat reseptor insulin (IRS-1). IRS-1 adalah protein intraseluler yang

difosforilasi tirosin, dan ini mengubah kemampuan IRS-1 mengikat set protein sinyal lainnya

yang mengandung domain sinyal, yaitu domain SH2. IRS-1 dianggap sebagai semacam

protein penghubung untuk protein sinyal yang mengandung SH2. Aksi penting insulin berupa

konversi glukosa menjadi glikogen dan reaksi ini dikontrol oleh enzim glikogen sintetase

yang inaktif pada keadaan terfosforilasi, dan aktif dengan defosforilasi. Sebaliknya fosforilasi

hepatik diaktivasi oleh fosforilasi. Fosforilasi hepatik mengaktifkan glikogenolisis. Insulin

beraksi pada metabolisme glikogen melalui inhibisi fosforilasi kedua enzim ini, mungkin

melalui mekanisme yang melibatkan domain SH2.

Aksi reseptor dan transporter glukosa. Saat reseptor mengikat insulin, reseptor ter-

autofosforilasi melalui Mg2+ /reaksi ATP-dependent, dan kompleks tersebut merangsang

uptake glukosa seluler (aksi fisiologis utama insulin). Glukosa dibawa masuk ke sel oleh

transporter glukosa melali proses difusi terfasilitasi. Transporter tersebut mentransfer glukosa

dan gula lainnya menyebrangi membran sel dan menurunkan gradien konsentrasi kimiawi.

Transporter glukosa bervarisasi dalam struktur dan kebutuhan ionik dari jaringan ke jaringan.

Gbr 4. Struktur reseptor insulin

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 7/11

 

 

Gbr 5. Dinamika reseptor insulin

Setelah reseptor mengikat insulin, kompleks reseptor-hormon meninggalkan membran

melalui endositosis dan memasuki sel. Setelah mengikat reseptor, kompleks tersebut

membentuk kapsul dalam lubang terselubung, yang dibentuk melalui invaginasi dan fusi

permukaan sel. Suatu aat lubang tersebut escara progresif terbuka dan membentuk endosom

di dalam sel. Endosom melepaskan reseptor dan insulin, reseptor kemudian dikembalikan

ulang ke membran sel sedangkan insulin didegradasi. Proses internalisasi reseptor dapat

memberikan sarana meregulasi efek insulin dengan membatasi jumlah reseptor yang tersedia

untuk mengikat hormon. Ini secara efektif men-downregulasi reseptor insulin.

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 8/11

 

 

Efek Insulin

Saat glukosa memasuki sirkulasi, contohnya melalui makanan, insulin dilepas segera

dari pulau langerhans pankreas . Insulin menyingkirkan glukosa dari sirkulasi dan

mempromosikan konversinya menjadi glikogen dan lipid. Insulin mendukung konversinya

menjadi glikogen dan lipid, serta uptake asam amino ke hepar dan otot lurik, dimana mereka

akan diubah menjadi protein. Dengan demikian insulin merupakan hormon anabolik.

Hepar. Hepar merupaan organ utama dimana glukoneogenesis dan ketogenesis

terjadi. Produksi lipid dan protein juga terjadi di hepar. Ketika insulin terikat oleh reseptorinsulin hepar, sejumlah enzim yang terlibat dalam pembentukan glikogen akan terstimulasi,

meliputi enzim glikogen sintetase yang mengkatalisis pembentukan glikogen. Glikogen

dalam hepar merupakan sumber utama karbohidrat cadangan. Glikogen juga disimpan dalam

 jumlah kecil di otot lurik dan sel lainnya yang memerlukan perubahan cadangan energi yang

cepat. Di dalam sel glukosa juga diubah menjadi glukosa-6-fosfat (G6P), yang tidak mungkin

meninggalkan sel, karena membran plasma impermiabel terhadap ester asam fosforik. Hal ini

menimbulkan gradien konsentrasi dan lebih banyak glukosa yang masuk ke dalam sel.

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 9/11

 

Jaringan Lemak. Sekitar 90% glukosa cadangan disimpan dalam bentuk lipid. Maka

dari itu jaringan adiposa merupakan bagian yang penting dari aksi insulin. Insulin dibutuhkan

dalam aktivasi enzim lipoprotein lipase. Jika tidak ada insulin, lipoprotein terakumulasi

dalam sirkulasi. Insulin juga berlawanan dengan aksi glukasgon yang mendukung produksi

badan keton. Badan keton, aseton, asam asetoasetik dan asam beta-hidroksibutirik adalah

sumber energi untuk otot dan otak, khususnya selama puasa. Mereka berasal dari lipid, dan

diproduksi dalam keadaan kekurangan insulin. Badan keton menghambat oksidasi glukosa

dan asam lemak yang berakibat penggunaan lebih kepada badan keton sebagai sumber energi.

Saat tingkat produksinya melebihi penggunaannnya disebut sebagai ketoasidosis.

Otot. Insulin merangsang uptake asam amino ke otot lurik , dan meningkatkan

inkorporasi asam amino menjadi protein. Kedua aksi ini tidak berhubungan aksi insulin

dalam proses transport glukosa ke dalam sel.

Aksi insulin lainnya meliputi peranannya terhadap faktor pertumbuhan dalam kelejar

mammae, yang menjadi sangat sensitif terhadap insulin saat hamil dan menyusui. Meskipun

otak tidak membutuhkan inslulin, ada reseptor insulin di area otak tertentu, meliputi

hipotalamus yang mengandung pusat kenyang. Insulin merangsang ATPase membran dlam

limfosit dan uptake asam amino oleh timosit, meskipun signifikansi fisiologis dari hal

tersebut belum diketahui pasti.

Kekurangan insulin mengakibatkan keadaan yang sangat katabolik, kadang disebut

sindrom insulopenik. Tanpa insulin, glukosa tidak di-uptake oleh jaringan dan berakibat pada

keadaan hiperglikemia. Respon sel saat kekurangan sumber energi adalah berupa

glikogenolisis, glukoneogenesis dan lipolisis yang menghasilkan glukosa sebagai energi. Hal

ini akan memperburuk hiperglikemia dan menibulkan asidosis melalui peningkatan produksi

bdana keton. Pemecahan protein tubuh dan lemak menghasilkan penurunan berat badan yang

disebut wasting, dan asidosis mengakibatkan vasodilatasi dan hipotermia. Pasien menjadi

hiperventilasi untuk menurunkan asidosis melalui pembentukan karbon dioksida. Keadaan

anabolik yang menurun dan hiperglikemia menyebabkan kelelahan (fatigue).

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 10/11

 

 

Glukosa diekskresikan dalam urin, dalam bentuk diuresis yang dapat menimbulkanhilangnya garam dan cairan tubuh. Pasien menjadi dehidrasi, secara konstan haus dan minum

sejumlah besar air (polidipsi). Pasien akhirnya akan jatuh koma, etologinya belum

sepenuhnya diketahui, namun mungkin merupakan hasil kombinasi dari hiperketonemia,

meliputi dehidrasi, hiperosmolaritas karena hiperglikemia dan permasalhan mikrosirkulasi

serebral.

Patofisiologi Pankreas

Produksi insulin abnormal atau respon abnormal seluler terhadap insulin dapat

mengakibatkan gejala-gejala tersebut di atas.

Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) (DM tipe I) sering muncul pada

remaja (juvenil) dan dewasa di bawah usia 40 tahun, dan lebih prevalen dalam populasi kulit

putih. Ada disposisi genetik IDDM, dan penyakit tersebut autoimun karena telah terdeteksi

adanya autoantibodi terhadap pulau langerhans pankreas dalam sirkulasi pasien, dan penyakit

tersebut berkaitan dengan profil antigen leukosit manusia (HLA). Teori lainnya menyatakan

bahwa penyakit tersebut diakibatkan oleh infeksi virus yang menyebabkan perombakan sel B.

5/11/2018 Insulin - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/insulin-55a0d0092dfa4 11/11

 

IDDM disebabkan oleh kerusakan sel B adn pasien tersebut sangat tergantung insulin dalam

hidupnya.

Non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)  juga disebut DM tipe 2,

merupakan diabetes onset dewasa. Merupakan bentuk diabetes yang paling sering ditemui,

terjadi ada 85% pasien. Pasien datang dengan gejala defisiensi insulin, kadang bersamaan

dengan penurunan responsivitas seluler terhadap hormon. Penyakit ini banyak timbul pada

usia pertengahan, dan terkait genetik meskipun tidak berhubungan dengan profil HLA

tertentu. Obesitas dan gaya hidup tertentu yang berkaitan dengan buruknya nutrisi merupakan

faktor risiko munculnya NIDDM. Pasien diberikan nasihat diet yang baik, jika perlu berikan

insulin dan atau sulfonilurea oral seperti glibenclamid yang memacu pelepasan insulin oleh

pankreas. Obat ini tidak berguna untuk IDDM karena membutuhkan fungsi sel B pankreas.

Hiperinsulinemia timbul akibat pemberian insulin berlebih, dapat menyebabkan

hipoglikemia yang menghasilkan tanda-tanda lapar glukosa otak, meliputi konfusi, konvulsi

dan koma. Tumor yang mensekresi insulin pankreas juga dapat menimbulkan gejala seperti

ini.

Taken from :

Greenstein, B. 2001. Endokrinology at a Glance. Blackwell science. Pp:76-80