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Insuffisance rénale aiguë et myélome Insuffisance rénale aiguë et myélome multiplemultiple
Séminaire national de Néphrologie
2-3 Février 2014
Frank Bridoux, Jean-Paul Fermand, Guy Touchard
Service de Néphrologie, CHU Poitiers
Service d’Hématologie et Immunologie Clinique, Hôpital Saint-Louis, Paris
Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d’Ig monoclonales
Néphropathies et Ig monoclonales : Néphropathies et Ig monoclonales : classificationclassification
• Néphropathies tubulaires et chaînes légères (CL) d’Ig monoclonales – A cristaux :
• Néphropathie à cylindres myélomateux
• Syndrome de Fanconi
• Néphropathies glomérulaires et Ig monoclonales– A dépôts organisés :
• Fibrillaires: Amylose AL et AH
• Microtubulaires: Cryoglobulinémies type I et II
GOMMID (GN « immunotactoïde »)
– A dépôts non-organisés (amorphes) :• Syndrome de Randall (ou MIDD : monoclonal Ig deposition
disease) : LCDD, HCDD, LHCDD
• Autres
– A dépôts isolés de C3
Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Blood 2012; 120: 4292-5
2
Structure220 amino-acids2 isotypes: and 1 constant domain1 variable domain (V+J)No glycosylation site
Variability- Germline genes:( : chr 2, : chr 22)
- 34 V + 5 J- 30 V + 7 J
+ VJ recombination+ somatic hypermutations
→ extreme diversity of Ig LC
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Antigenbindingsites
V J C3’5’
CLVL
Structure of Ig light chainsStructure of Ig light chains
Structure of Ig LC V domain Structure of Ig LC V domain
FR1 FR3FR2
Framework regions
COOHNH2
CDR39 aa
CDR111 aa
CDR27 aa
Hypervariable regions
J CFR4
Sequence homologies :→ variability subgroupsVκ 1-5, V 1-9
Somatic hypermutations :→ responsible for the affinity maturation of antibodies
1 110 214
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Insuffisance rénale et myélomeInsuffisance rénale et myélome
• Fréquence
– Insuffisance rénale (IR) au cours évolution MM : ~ 50%
– IR inaugurale : 30-40%, IR dialyse-dépendante: 10-20%
• Causes
– IRA transitoire et réversible:
• Hypercalcémie, néphrotoxiques, PDC iodés, infections, hyperviscosité..
– IR irréversible:
• Précipitation ou dépôt de l’Ig monoclonale sécrétée
Dimopoulos et al. J Clin Oncol 2010;28:4976-4984.
Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)
AL amyloidosisAL amyloidosisLCDDLCDD
FanconiFanconisyndromesyndrome
TammTamm--HorsfallHorsfallproteinprotein
mTALMyeloma cast Myeloma cast nephropathynephropathy
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EPU : si albuminurie < 30% EPU : si albuminurie < 30% (<1g/j)(<1g/j)
Néphropathie à cylindres Néphropathie à cylindres myélomateuxmyélomateux
Composition de la protéinurie ?Composition de la protéinurie ?
Syndrome de FanconiSyndrome de Fanconi
CL CL
IRC + ostéomalacieIRC + ostéomalacie
Anomalies tubulaires Anomalies tubulaires proximalesproximales
CL CL ou ou
IRA « nue »IRA « nue »
Myélome à CL, forte masseMyélome à CL, forte masse
Insuffisance rénale et Ig monoclonale :Insuffisance rénale et Ig monoclonale :Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique
Composition de la protéinurie ?Composition de la protéinurie ?
Amylose AL
Protéinurie ± syndrome néphrotique, Symptômes extra-rénaux fréquents MGUS ou MM stade I, 2/1
MIDD type Randall (L ou HCDD)
Protéinurie ± syndrome néphrotique, HTA hématurie, Insuffisance rénale ± symptômes extra-rénaux MM, >
CryoglobulinémiesInsuffisance rénale, hématurie, HTA
SN, syndrome néphritique, IRA anuriqueSymptômes extra-rénaux évocateurs
(purpura vasculaire)Cryoglobulinémie type I ou type II
Autres: - GOMMID (GN immunotactoïde)- GN à dépôts non-organisés non-Randall…..
Si albuminurie > 30Si albuminurie > 30--40% 40% Néphropathie Néphropathie glomérulaireglomérulaire
type?type?
Caractéristiques de la gammapathie monoclonale
Autres manifestations
rénales
Symptômes extra-rénaux
Biopsie extra-rénale
Biopsie rénale : intérêt diagnostique et pronostique
Associations possibles: NCM – LCDD – AL – SF
Insuffisance rénale et Ig monoclonale :Insuffisance rénale et Ig monoclonale :Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique
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Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) :Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) :Données cliniquesDonnées cliniques
• Fréquence
– 33% des PBR si MM + anomalies rénales
– > 75% des MM avec IR = NCM ?
Alexanian R, et al. Arch Intern Med 1990; 150: 1693
Nasr SH et al. Am J Kidney Dis 2012; 59: 786
• IRA souvent révélatrice du MM (CL ++)− Dissociation protéinurie et bandelettes urinaires− Protéinurie variable, albumine < 30%, CL > 70%
• Facteurs favorisant la précipitation des CL− Débit CL > 2g/j + caractéristiques du domaine variable− Déshydratation, infection, hypercalcémie− Néphrotoxiques: AINS, diurétiques, PDC iodés, IEC, ARA2….
• Récupération de la fonction rénale : < 50% des casSi dialyse : sevrage < 20% des cas
• Persistance IR: impacte fortement la survie
NCM : impact de lNCM : impact de l’’IRT sur la survie globale IRT sur la survie globale
N = 85 patients avec réponse hématologique ≥ PR
Leung N, Bridoux F, Kumar S, et al. ASH 2011, abstract 3949
RR = non dialysésNR = dialysés chroniques
Récupération d’une fonction rénale normale :
même pronostic qu’en l’absence d’insuffisance rénale initiale
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Néphrotoxicité intrinsèque
des CL: hydrophobicité, charge
électrique, glycosylation …
Débit urinaire des CLle principal coupable, mais pas
de relation directe
Conditions locales
favorisant l’interaction entreCL et THP
Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : : PhysiopathologiePhysiopathologie
Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : Physiopathologie
• Interaction CL – Tamm-Horsfall protein (THP)
– Dans la branche ascendante de l’anse de Henle
– Liaison entre le CDR3 des CL et une séquence de 9 acides aminés de la THP
– Favorisée par toute condition réduisant le débit urinaire ou augmentant la concentration des CL
– Déshydratation – Produit de contraste iodé, AINS, IEC…– pH acide – Concentration en calcium – Diurétique de l’anse (furosémide)
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Binding interaction between LCs and THP- Variable binding affinity depending on key amino-acids in CDR3
Myeloma cast nephropathy : pathophysiologyMyeloma cast nephropathy : pathophysiology
Mutational analysis of the CDR3 sequence
Ying et al. J Clin Invest , 2012
Effect of a cyclized competitor peptide with strong affinity for THP- In vitro inhibition of LC binding to THP- In vivo prevention of cast formation and renal LC accumulation in a rodent model of MCN
Myeloma cast nephropathy : pathophysiologyMyeloma cast nephropathy : pathophysiology
Ying et al. J Clin Invest , 2012
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cellular toxicity for proximal tubule cells interaction LC-LC and LC-THP
Néphrotoxicité des CL d’Ig monoclonales
CL-CL + THP =cylindre myélomateux = obstruction tubulaire
Récupération rénale = peut prendre plusieurs semaines
Traitementurgent !
Inflammation = lésions tubulo-interstitielles
Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) : : Physiopathologie de l’insuffisance rénale
Absorption massive de LC dans TCP: stress cellulaire + inflammation + modifications morphologiques
Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)Néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)
• Diagnostic
– Contexte
– Electrophorèse conventionnelle des protéines urinaires
• Indications de la PBR :
– Absence de circonstance déclenchante ou facteurs multiples
– Albuminurie > 500 mg/j, ou > 30% de la protéinurie, ou albuminurie/créatininurie> 300 mg/g
– Insuffisance rénale nécessitant la dialyse (rôle pronostique?)
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Vert lumière X 400Vert lumière X 400
AntiAnti--lambda X 200lambda X 200
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ME x 4.000ME x 4.000
Valeur pronostique de la PBR Valeur pronostique de la PBR Série de 69 patients avec NCMSérie de 69 patients avec NCM
Renal responseusing routine
criteria
Renal responseusing IMWG
criteria
Renal response in patients with
hematological response
RR NRR P Value RR NRR P Value RR NRR P Value
Patients (n) 23 46 29 40 16 19
Baseline median eGFR
OR = 1.19 95%CI:
1.04-1.35
0.01
Hemodialysisrequired atdiagnosis
OR = 9.9 95%CI: 1.8-53.3
0.008
Hematologicalresponse at M3
OR = 0.001 95%CI:
0.01-0.56
0.033 OR = 0.04 95%CI:
0.007-0.2
0.0003
Median number of casts*
OR=0.93 95%CI:
0.86-1.00
0.049
Ecotière L, et al. ASN 2012* 13.5 (RR) vs 25 (NRR) casts/10 fields at x 200
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• Avant : prévention +++
Éducation du malade (et de son médecin)
– Boissons abondantes, de préférence alcalines
– Éviter toute déshydratation
– Pas d’imagerie avec produit de contraste iodé
– Pas d’AINS ni de furosémide (ou d’autres médicaments modifiant le débit tubulaire type IEC)
NCM : principes du traitementNCM : principes du traitement
NCM : stratégie thérapeutiqueNCM : stratégie thérapeutiqueTraitement symptomatique Traitement symptomatique
Traitement symptomatique urgent pour diminuer
concentration et « précipitabilité » des CL urinaires
• Hydratation intraveineuse utilisant des solutés salins et alcalins
• Alcalinisation des urines pH ≥ 7.0
• Correction d’une hypercalcémie : hydratation (sans diurétiques de l’anse), bisphosphonates
• Arrêt des AINS, IEC ou autre bloqueur du SRA
• Traitement d’une infection concomitante par antibiotiques non-néphrotoxiques
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Néphropathie à cylindres myélomateux :Néphropathie à cylindres myélomateux :Quelle chimiothérapie ?Quelle chimiothérapie ?
• Corticoïdes à fortes doses (HD-Dex)
• + Molécules utilisables sans adaptation de dose:
• Adriamycine (schéma de type (V)AD) ?
• Alkylants et dérivés: cyclophosphamide, bendamustine
• Thalidomide
• Bortezomib
~ Aucune étude prospective en situation d’insuffisance rénale
• Bortezomib et réponse rénale
• Facteurs prédictifs de réponse rénale :
− MM à CL, absence de traitement préalable, eGFR > 30 ml/min/1.73m2
Dimopoulos et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 302
− eGFR initial et réponse tumorale
Ludwig et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4635
Myélome avec insuffisance rénale : Myélome avec insuffisance rénale : BortezomibBortezomib
N Chimio ≥ PR Réponse rénale
Sevrage HD
OS 2 ans
Toxicité
Dimopoulos2009
46 BD ±divers
59%(CR 30%)
2/9 Idem fct. rénale N
Morabito2010
117 BD ±divers
73% 41% 3/14 51% Idem fct. rénale N
Ludwig2010
68 BD + doxo.
66% 62% (CR 31%)
58% Idem fct. rénale N
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Bortezomib + Dex = actuel standard de traitement
• Utilisable, y compris en hémodialyse
• Sans nécessité de réduire les doses
• Tolérance acceptable– Interruption, adaptation des doses & efficacité # idem avec et
sans IR
• Taux élevé de réponses rénales
Mais: - nécessité d’y associer alkylant, thal, ..?- pas d’évaluation prospective
Néphropathie à cylindres myélomateux :Néphropathie à cylindres myélomateux :Quelle chimiothérapie ?Quelle chimiothérapie ?
Etude Myre
• FLCs - kinetics in renal failure
RR 30%Kappa (shaded)Lambda (clear)
As kidneys fail serum half-lives increase
Both: P<0.01
Hutchison et al, cJASN 2008
NCM : éliminer les CL libres circulantesNCM : éliminer les CL libres circulantes
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Place des plasmaphérèses dans le myélomePlace des plasmaphérèses dans le myélome
• Indication majeure : syndrome d’hyperviscosité– 1 séance quotidienne jusqu’à disparition des symptômes (> 5 cp)
ou normalisation viscosité (1.4-1.8 cp)
• Distribution des Ig :– IgM : 75% intravasculaire
– IgG : 45% IV
– CL : 15-20% IV → rebond
• Modalités :– Centrifugation plutôt que filtration ?
• Coagulation plasmafiltre par Ig monoclonale (IgM)
• VVP possible
• Complications potentielles :– Infections, hémorragies, hypoTA….
Randomized Controlled Trials of PE in MyelomaRandomized Controlled Trials of PE in Myeloma
Study/ year
PtsN
Dialysisat
enrolment
PE sessions
Dialysis in PE /
control group
Chemo Primaryoutome
Results of primaryoutcome
Zuchelli1988
29 82.8% 5-7 HD/PD CYC + CS
Renalrecovery
13/15 PE2/14 controls
(P< 0.01)
Johnson 1990
21 57.1% 3-12 HD/HD MP Recovery if dialysis
dependent
3/7 PE0/5 control
Clark 2005
104 29.9% 5-7 HD/HD MP or VAD
Death or dialysis at6 months
33/57 PE27/39 control
NS
Cockwell P, Cook M. Adv Chronic Kidney Dis 2012; 19: 324-32
MERIT (MyEloma Renal Impairment Trial (UK 2003)- Créat > 500µmol/L, VAD ± 7 EP/14 jours (280 pts)- Critère principal: patients en vie et non dialysés à J100arrêt de l’étude
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Pore Sizes of High CutPore Sizes of High Cut--Off (HCO) Membranes Off (HCO) Membranes in comparison to HighFlux and plasmafiltration in comparison to HighFlux and plasmafiltration
membranesmembranesHighFlux
HCO
Plasmafilter
pore size [µm]
0,001 0,01 0,1 1
n/n
o [-]
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0HighFlux High Cut-Off Plasmafilter
pore size [µm]
0,001 0,01 0,1 1
n/n
o [-]
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0HighFlux High Cut-Off
pore size [µm]
0,001 0,01 0,1 1
n/n
o [-]
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0HighFlux
Hutchison CA et al. JASN 2007; 18: 886
High CutHigh Cut--Off dialysis vs plasma exchangesOff dialysis vs plasma exchanges
1. 100% de la tumeur détruite 2. 10% de la tumeur détruite /jour3. 10% tumeur détruite/j + 6x 3.5L PE sur 12jours4. 10% tumeur détruite/j + HD HCO 4h x 3/semaine5. 10% tumeur détruite/j + HD HCO 8h/jour
Hutchison CA et al. JASN 2007; 18: 886
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NCM : NCM : éliminer les CL libres circulanteséliminer les CL libres circulantes
• Membrane de dialyse HCO Gambro®– Epuration efficace des CL libres sériques (réduction 35-70% en 2 h)
– Perte d’albumine
• « HCO extended dialysis » et NCM– Séances quotidiennes 8h x 5 j, puis 1j/2, puis 6h x3/semaine
– + chimiothérapie HD-Dex + Thali/ bortezomib
– Sevrage dialyse : ~ 60% (>75% si réponse FLCs)
• Facteurs prédictifs de réponse rénale: – Réduction des FLCs ≥ 60% à J12 et J21
– Délai d’initiation dialyse HCO : 3.5 vs 7 j
Hutchinson CA et al. JASN 2007, 2011
cJASN 2009NDT 2012
Etudes EULITE et MYRE
NCM : NCM : éliminer les CL libres circulanteséliminer les CL libres circulantes
• Echanges plasmatiques : expérience de la Mayo Clinic– Étude rétrospective 40 patients, NCM prouvée 28 pts (70%)– HD: 9pts– Chimiothérapie à base de DEX (50%) + 6 EP– Réponse rénale : 18/40 (45%) (2/9 pts dialysés)
Réponse rénale en 2 mois chez 14/18 (77%) pts avec NCM prouvée par PBR et réduction FLC > 50%
Leung N, et al. Kidney Int 2008; 73: 1282
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Burnette, Leung & Rajkumar. N Engl J Med 2011; 364: 2365-6
Médiane EP = 8 (3-14)Réponse rénale 12/14 (86%)RC 6/14 (43%)
Autres modalités dAutres modalités d’’épuration des chaînes légères ?épuration des chaînes légères ?
• Hémodiafiltration en ligne haute efficacité – Vol . substitution > 15 L/session (médiane 24 L), cut-off membrane ~35KDa – Efficacité supérieure à HD haut flux :
Clairances médianes κ : 59.0 versus 33.8 mL/min; P < 0.01λ : 40.5 versus 19.7 mL/min; P = 0.02
Grangé-Vallée et al, NDT 2011; 26: 3627-33
• Hémodialyse intensive– quotidienne, prolongée sur 24h….
Hanff et al. Clin Nephrol. 2010 Oct;74(4):319-22
• Membranes adsorbantes (PMMA)
Hutchison CA, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 886-95
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Insuffisance rénale aiguë + myélome
Contexte + Analyse de la protéinurie
Traitement symptomatique + HD DexPuis chimiothérapie (BD ± CYC)
NCM probable
Cylindres ++ et/ou réduction FLCs < 50%
Pas de nécessité de dialyse :Echanges plasmatiques
Nécessité de dialyse :HD intensive HCO, autre
Autre néphropathie
Discuter PBR
Poursuite chimiothérapieseule
Réponse rénale
PBR
Pas de réponse rénale
Contrôle FLCs
J7
Si nécessité de dialyse :HD intensive HCO, autre
2 objectifs:
Epidémiologique
Fréquence respective des NCM et des autres néphropathies avec insuffisance rénale (IR) associées à une gammapathie monoclonale
* hémodialysés, recevant Bortezomib + Dex, comparaison de 2 modalités d’hémodialyse intensive
- avec membrane de dialyse de très haute perméabilité (Gambro Theralite 2.1 m2)
- avec membrane classique
Chez les patients avec une NCM inaugurale
* non hémodialysés, comparaison de 2 types de chimiothérapie:
– Bortezomib (Velcade°) + Dex (VD)
– Bortezomib (Velcade°) + Dex + Cyclophosphamide (VCD)
Thérapeutique: traitement de la NCM
Insuffisance rénale et Myélome :Insuffisance rénale et Myélome :
Étude MYRE (NCT 01208818)Étude MYRE (NCT 01208818)