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Instituto Butantan | 1
EVOLUÇÃO E TIPOS DE VACINA DE RAIVA
Neuza Maria Frazatti Gallina
Gerente de Projetos
Instituto butantan
V SEMINÁRIO DO DIA MUNDIAL CONTRA A RAIVA
Águas de Lindóia- setembro 2011
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO)
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HISTÓRICO
23 AC (Babilônia) - 1ª descrição da doença
Raiva - origem do sânscrito ”rabbans” = violento
Lyssa = loucura (grego)
1º Século DC Cornelio Celsius - termo“hydrophobia”
1584 - Girolano Fracastoro: sintomas clínicos doença
irreversível
1804 - Zinke: transmissão da doença pela saliva
1879 - Victor Galtier: transmissão do vírus de cão/coelho,
coelho/coelho imunização de carneiros e cabras
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO)
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HISTÓRICO
1881 - Pasteur (Roux, Chamberland e Thiiler)- principal sítio
de replicação viral sistema nervoso central
1885 - 1ª vacina de raiva (Pasteur)
Após Pasteur – 3 gerações de vacina
1a Geração
- tecidos de animais adultos (coelhos, carneiros e cabras)
- camundongos lactentes
- ovos embrionados de pato
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO)
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HISTÓRICO
1908 Vacina tipo Fermi
1911 Vacina tipo Semple efeitos neurológicos graves
1925 Vacina tipo Hempt
1955 Vacina tipo Fuenzalida & Palácios
1956 DEV (“Duck Embryo Vaccine”)
1985 PDEV (“Purified Duck Embryo Vaccine”)
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO)
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HISTÓRICO
2a Geração: cultura de células e purificadas
1º Grupo: culturas primárias de mamíferos
1960 PHKCV (“Primary Hamster Kidney Cell Vaccine”)
1978 DKC (“Dog Kidney Cell”)
2º Grupo: células diplóides de origem humana ou animal
1978 HDCV (“Human Diploid Cell Vaccine”)
1982 RVA (“Rhesus Vaccine Adsorbed”)
1984 HDCV – considerada referência pela OMS
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
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2a Geração: cultura de células e purificadas
3º Grupo: culturas de células heteroplóides
1981- PVRV (“Purified Vero Rabies Vaccine”)
Vero: linhagem contínua - rim de macaco verde da África
(Cercopithecus aethiops) estabilizada no em 1962 (Japão).
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
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2a Geração: cultura de células e purificadas
4º Grupo: vacinas baseadas em vírus atenuados
- Vacina oral de animais silvestres: Cepa base SAD “Street
Alabama Dufferin” (ERA- Evelyn Rokitniki Abelseth)
Ex. de vacinas: SAG- mutação do SAD vírus
- SAD-Bern - 1,3 milhões de iscas - 3 casos de reversão
- SAD-B19 (1983)- milhões de iscas distribuídas na Europa
- SAG1, SAG 2, ERA, Vnukovo-32 (Europa, Canadá e Rússia)
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
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HISTÓRICO
3a Geração
Vacinas de subunidades
Baseadas na utilização da glicoproteína do vírus rábico
expressa em:
- células de insetos infectadas com vetor recombinante de
baculovírus, leveduras, etc
- células transfectadas
- plantas transgênicas - vegetais e frutas
Ex bananas, batatas, tomates , espinafre
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
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HISTÓRICO
Vacinas de DNA
Plasmídeos vetores - vacinas DNA
Vantagens: estáveis, induz resposta para o Ag específico,
adjuvante (vetor bacteriano)
Vetores virais recombinates: Poxvirus, Herpes vírus (herpes
vírus 1 porcino), Adenovirus
Poxvirus:
- Vacina de vírus recombinante expressando a glicoproteína
rábica (VRG)
- Vacina oral – vacinação de animais silvestres
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
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HISTÓRICO
Vacinas de DNA
Vetores Adenovírus:
Ad humano sorotipo 5(AdHu5)
Ad canino sorotipo 2 (Ad2)
Ad Chimpanzé (AdC)
Ad aviário (Celo vírus)Esquema do Adenovírus 2
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO)
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Vacinas deuso humano aprovadas e utilizadas atualmente
Em países desenvolvidos
Vacinas em cultura de células primárias ou de linhagem
purificadas
Em países sub-desenvolvidos
Vacinas de tecido nervoso de lactentes ou animais adultos
Brasil
Vacina em cultura de células de linhagem Vero e HDCV
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
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Estratégias para implementação das Vacinas
1 Uso de adjuvantes
- Otimização da resposta imunológica ao antígeno vacinal
- Redução do nº de doses e volume/dose redução dos
custos da vacina
Exemplos de adjuvantes:
- Hidróxido de Alumínio, Saponina, MPLA, etc
- ODNs (CpG oligodeoxynucleotídeos): agentes anti vírus
específico complementares para RNA ou mRNA viral
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
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Estratégias para implementação das Vacinas de Raiva
2 Produção de vacinas em larga escala
Pequena escala
(Frascos para cultura de células)
Média Escala
(Sistema de frascos “roller”, Sistema “Cell factories”,
biorreatores pequenos de 5 a 30L)
Larga escala
(Biorreatores grandes de 70 a 1.000L)
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PRODUÇÃO DA VACINA DE RAIVA (USO HUMANO) NO I BUTANTAN
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Pequena escala
Frascos para cultura de células
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Biorreator de 30 L
PRODUÇÃO DA VACINA DE RAIVA (USO HUMANO) NO I BUTANTAN
Média escala
“Cell Factory System”
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PRODUÇÃO DA VACINA DE RAIVA (USO HUMANO) NO I BUTANTAN
Biorreator de 150 L
Larga escala
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
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Estratégias para implementação das Vacinas de Raiva
2 Produtos mais purificados e mais seguros
PRODUÇÃO
DA
VACINA
GMP “Good Manufacturing Procedure”
BPF (Boas práticas de Fabricação- RDC
17-ANVISA)
Utilização de meios livre de soro e
reagentes livres de proteína animal
Metodologias de purificação e inativação
viral mais eficientes e de menor custo
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PRODUÇÃO DA VACINA DE RAIVA (USO HUMANO) NO I BUTANTAN
Produção segundo as BPF (Boas práticas de Fabricação)
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
EVOLUÇÃO DAS VACINAS DE RAIVA
Imunogenica
Alto teor de pureza Boa potência
Efeitos colaterais
brandos
< volume/dose
Baixos custos
VACINA
Eficaz
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Vacina de raiva (uso humano)
Alta pureza, uso de reagentes
e meios sem proteína de
origem animal
VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
Baixos custos
Excelente imunogenidade
Larga escala
bom rendimento viral
EVOLUÇÃO DAS VACINAS DE RAIVA - SITUAÇÃO NO BRASIL
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VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)
EVOLUÇÃO DAS VACINAS DE RAIVA - SITUAÇÃO NO BRASIL
Rendimento viral baixo
Baixo teor de pureza Produção em larga escala
Uso de adjuvantes para se ter uma
resposta imunológica satisfatória
Baixos custos
Vacina de raiva (uso veterinário)
Problemas com efeitos adversos
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Substituição das técnicas que usam animais por técnicas
em células
em camundongos - duração 14 dias
(40 animais adultos/amostra)
em células- 2 dias
(20amostras/placa
96 orifícios)
AVANÇOS NA TÉCNICAS DE CONTROLE DE QUALIDADE
Testes de neutralização viral e titulação viral
VACINA DE RAIVA (USO HUMANO/VETERINÁRIO)