INMUNOTERAPIA EN 2014: BASES BIOLÓGICAS...Inmunoterapia en 2014: Bases biológicas 1890s 1909 Present Coley reports cases of tumor regression following inoculation with erysipelas

EDUCACIONAL: Fundamentos de la Inmunoterapia en 2014

INMUNOTERAPIA EN 2014:

BASES BIOLÓGICAS

Emiliano Calvo

START Madrid, Centro Integral Oncológico Clara Campal

Inmunoterapia en 2014: Bases biológicas

1890s 1909 Present

Coley reports cases of tumor regression following inoculation with erysipelas infection.1

1995 1985 1980s

Beginning in the 1980s, immunosuppressed HIV patients were shown to be at increased risk of certain cancers.3

Paul Ehrlich proposed a

role for the immune

system against cancer.2

Late 1950s

Reports of tumor regression in patients administered LAK with IL-2.4

Burnet and Thomas: The theory of immunosurveillance2:

The immune system patrols the body to detect and destroy nascent tumor cells.

1990s

Tumors are found to express antigens that can elicit a T cell–mediated immune response.5

Increased tumorigenesis in immunodeficient mice lacking T-, B- and NKT cells.7,8

Checkpoint inhibitor demosntrate antitumor efficacy

2000s

Regulators of T-cell activity, spurring research into the role of immune checkpoints in cancer are elucidated.6

HIV = human immunodeficiency virus; LAK = lymphokine-activated killer; IL-2 = interleukin-2; NKT = natural killer T. 1. Coley WB. Am J Med Sci. 1893;105:487–511. 2. Ichim CV. J Transl Med. 20058;3:8. 3. Levine AM et al. Curr Probl Cancer. 1987;11:209–55. 4.

Rosenberg SA et al. N Engl J Med. 1985;313:1485–1492. 5. van der Bruggen P et al. Science. 1991;254:1643–1647. 6. Tivol EA. et al. Immunity.

1995;3:541–547. 7. Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235–271. 8. Shankaran V. et al. Nature. 2001;410:1107–1111. 9. Drake CG et al.

Nat. Rev. Clin. Oncol. 2014;11: 24–37.

OPTIMIZATION of checkpoint inhibtors is an active focus of cancer research.9

2010s

EDUCACIONAL: Fundamentos de la Inmunoterapia en 2014

INMUNOTERAPIA EN 2014:

BASES BIOLÓGICAS PARA SU OPTIMIZACIÓN (mRCC)

Emiliano Calvo

START Madrid, Centro Integral Oncológico Clara Campal

• Datos de eficacia – ¿La actividad clínica observada mejorará OS? – ¿Cuántas respuestas son duraderas tras

discontinuación de tratamiento?

• Biomarcadores predictivos – ¿Podemos mejorar la selección de pacientes para

mover los CPI a primera línea?

• Combinaciones terapéuticas – ¿Podemos producir más respuestas duraderas? – ¿La toxicidad limitará su potencial?

Preguntas pendientes de responder

(checkpoint inhibitors)








“One may ultimately have to consider each advanced malignancy as an individual therapeutic problem….Immunotherapy becomes a leading candidate for the easiest means of destroying the remainder of the neoplastic clone...it is more feasible to produce specific cytotoxic antiserums or lymphocytes against a particular tumor than to design a specific chemotherapeutic agent for each neoplasm.”

The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations

Acquired genetic lability permits stepwise selection of variant sublines and underlies tumor progression.

Peter C. Nowell , 1976

Heterogeneidad intratumoral

Heterogeneidad intratumoral

y terapia personalizada

• El desarrollo de un arsenal suficientemente amplio de fármacos dirigidos a dianas moleculares es un desafío técnico y clínico – La diversidad clonal y evolución tumoral da lugar a

resistencias a targeted drugs

• Los tratamientos basados en la modulación del sistema inmune parecen especialmente indicados para el desafío de la heterogeneidad tumoral

Drake ASCO 2013

• Generalmente bien tolerado: astenia, rash, prurito, diarrea - 3 muertes: neumonitis (no RCC)

• Eficacia preliminar en pacientes muy pretratados:

- 29% respuestas objetivas - Mediana PFS, 7.3 meses

6 months

Fase I nivolumab: cohorte RCC (n=34)

Drake ASCO 2013

• Generalmente bien tolerado: astenia, rash, prurito, diarrea - 3 muertes: neumonitis (no RCC)

• Eficacia preliminar en pacientes muy pretratados:

- 29% respuestas objetivas - Mediana PFS, 7.3 meses

6 months

Treatment- Free

Survival (TFS)

Todos pararon tto.

Fase I nivolumab: cohorte RCC (n=34)

¿Cuál es el objetivo del paciente?

Yrs

Immunotherapy

Targeted Therapy

Su

rviv

al

Controls/

Conventional Therapy

Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:336-341.


Yrs

Immunotherapy

Targeted Therapy

Su

rviv

al

Controls/



Nivo RCC Phase 2: Duration of response

9 First response Ongoing response Last dose

Time (months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

0.3 mg/kg (n=12) 2 mg/kg (n=12) 10 mg/kg (n=11)

Re

sp

ond

ers

Response following treatment discontinuation

Motzer et al, ASCO 2014








• ¿Están ya listos para guiar el desarrollo clínico?

• ¿Deberíamos estratificar a los pacientes en ensayos pivotales sobre la base de expresión tumoral de PD-L1?

• ¿Podemos añadir nuevos parámetros marcadores o predictivos de respuesta?

Biomarcadores

Agent(s) Tumor Type n RR (%)

PD-L1 pos

RR(%)

PD-L1 neg

Nivolumab1 Multiple Solid

Tumors

42 36% 0%

MPDL3280A2 Kidney Cancer 47 20% 10%

Nivolumab3 Melanoma 34 44% 17%

Nivo/Ipi4 Melanoma 27 40% 47%

1Topalian et al, NEJM, 2012, 2Cho et al ASCO 2013, 3Grosso et al ASCO 2013, 4Wolchok et al, NEJM 2013

Expresión de PD-L1 y respuesta

Agent(s) Tumor Type n RR (%)

PD-L1 pos

RR(%)

PD-L1 neg

Nivolumab1 Multiple Solid

Tumors

42 36% 0%

MPDL3280A2 Kidney Cancer 47 20% 10%

Nivolumab3 Melanoma 34 44% 17%

Nivo/Ipi4 Melanoma 27 40% 47%

1Topalian et al, NEJM, 2012, 2Cho et al ASCO 2013, 3Grosso et al ASCO 2013, 4Wolchok et al, NEJM 2013

Expresión de PD-L1 y respuesta

S Signoretti, 2014

¿Podemos desarrollar un modelo fiable

de predicción de respuesta a inmunoterapia?

• Modelo multifactorial de predicción de respuesta: – Incorpora tumor e infiltrado tumoral – Integra múltiples plataformas analíticas (IHC, IF, gene

expression, mutational signature)

Former/

Current Smokers

Never

Smokers

Response by Smoking Status (ORR*) Smoking Status (NSCLC; n = 53)

Pts

Wit

h P

R (

%)

EGFR

Mutant

EGFR Status (NSCLC; n = 53)

Unknown

Response by EGFR Status (ORR*)

Pts

Wit

h P

R (

%)

KRAS Status (NSCLC; n = 53) Response by KRAS Status (ORR*)

Pts

Wit

h P

R (

%)

KRAS

Mutant

Unknown

EGFR WT EGFR Mutant

KRAS WT KRAS Mutant

11/43 1/10

9/40 1/6

8/27 1/10

MPDL3280A Phase Ia:

Response by Smoking and Mutational Status

Horn L, et al. WCLC 2013. Abstract MO18.

50

40

30

20

10

0

50

40

30

20

10

0

50

40

30

20

10

0

Former/Current Smokers Never Smokers

26%

10%

23% 17%

30%

10% 51%

30%

19%

76% 13%

11%

81%

19%

KRAS WT

EGFR WT

• Estudio Fase 1, Nivolumab

– ORR = 29% (n=34)

– ORR, por grado tumoral– basado en informes de AP

• Grado 1/2 – 18%

• Grado 3/4 – 45% (9/20)

• Grado 4 – 62% (5/8)

D. MacDermott, 2014

Grado tumoral y respuesta a antiPD-L1

MS Lawrence et al. Nature 2013

Mutaciones somáticas por tipo tumoral





Algunas mutaciones tienen potencial

de generar “neoantígenos”








Tumor Defense

Immune response

All Patients

Selección de pacientes para

inmunoterapia personalizada

Tumor Defense

Immune response

+++ +++++

+++++++ +++++++++ +++++++++ +++++++++ ++++++++

++++++ ++++

All Patients



Biomarcador +, sensible: Single agents PD-1/PD-L1 Ab

Tumor Defense

Immune response

+++ +++++

+++++++ +++++++++ +++++++++ +++++++++ ++++++++

++++++ ++++

All Patients



Biomarcador +, resistente: Terapia combinacional

• Biomarcador +, sensible – Monoterapia, agente único (PD-1/PD-L1 Ab)

• Biomarcador +, resistente – Terapia combinacional

• Eliminación de Tregs: anti-GTR, CCR4 • Inh de VEGF/MDSC: anti-VEGF, HDM2 • Activación T cells efectoras: IL-2, CD137 Ab, IL-21 • Activación DCs: GM-CSF • Otros checkpoing inh: CTLA4, TIM3, etc

• Biomarcador -, tumores “no inflamados” – Inducir inmunidad antitumoral

• Promover expresión antigénica (agentes demetilantes, RT, IFN IT) • Generar respuesta inmune específica, focalizada (Vacunas –DCs, Neoantígenos…-)










• Terapia anti-VEGF tiene propiedades inmunomoduladoras

– Aumenta el tráfico de T cells hacia los tumores1,2

– Reduce citoquinas supresoras y Tregs infiltrantes y MDSCs3,4

0

500

1000

1500

2000

0 10 20 30 40 50

Tu

mo

r V

olu

me

, m

m3

Day

Cloudman melanoma model5

Anti- PD-L1

Anti-VEGF

Control

Anti-PD-L1 + Anti-VEGF

MDSC, myeloid-derived suppressor cell; Tregs; regulatory T cells . 1. Manning. Clin Cancer Res. 2007. 2. Shrimali. Cancer Res. 2010. 3. Kutsmartsev. J Immunol. 2008. 4. Roland. PLOS One. 2009. 5. Genentech, data on file.

Racional de la combinación de PD-L1 + VEGF Abs

R

Sunitinib

PDL-1 antibody

PDL-1 antibody +

bevacizumab

Criterios de selección

RCC metastásico

Enfermedad medible (RECIST v1.1)

Tumor archivado o fresco disponible

PDL-1 positivo o negativo

Sin tratamientos previos

PD

PDL-1 antibody +

bevacizumab

PDL-1 antibody +

bevacizumab

Standard of care

Objetivo principal

Progression free survival

N=150 en 40 hospitales

RAPID: Fase 2 randomizado de la combinación de

PD-L1 + VEGF Abs (mRCC)

ASCO 2014

Amin, et al ASCO 2014

Respondedores en

primera evaluación (6

semanas):

Suni + Nivo = 7/17

(41.2%)

Pazo + Nivo = 5/9

(55.6%)

Respondedores con

respuesta mantenida:

Suni + Nivo = 10/17

(58.8%)

Pazo + Nivo = 3/9

(33.3%)

Time to response

Ongoing response

Response following discontinuation of therapy

Pazo + Nivo (n=9)

Sun + Nivo (n=17)

Pa

tie

nt

Median follow-up: S + N2, 91 weeks; S + N5, 53 weeks; P + N, 76.5 weeks

¿Más eficacia con PD-L1 Ab + VEGFR TKI?








Phase I study of nivolumab in

combination with ipilimumab in

metastatic renal cell carcinoma (mRCC)

H. Hammers, E.R. Plimack, J.R. Infante, M.S. Ernstoff,

B. Rini, D.F. McDermott, A. Razak, S.K. Pal, M.H. Voss, P. Sharma,

C. Kollmannsberger, D. Heng, J. Spratlin, Y. Shen, J.F. Kurland,

P. Gagnier, A. Amin

Hammers, et al ASCO 2104

Treatment-related select AE categories

Category, n (%) N3 + I1 (n=21) N1 + I3 (n=23)

All Grade 3-4 All Grade 3-4

Endocrinopathy 3 (14.3) 0 8 (34.8) 0

Gastrointestinal disorder 6 (28.6) 1 (4.8) 9 (39.1) 4 (17.4)

Hepatic 1 (4.8) 0 9 (39.1) 6 (26.1)

Infusion reaction 2 (9.5) 0 2 (8.7) 0

Pulmonary 1 (4.8) 0 2 (8.7) 0

Renal disorder 2 (9.5) 0 3 (13.0) 0

Skin disorder 8 (38.1) 0 9 (39.1) 0

No high-grade pulmonary AEs, including pneumonitis, were

observed

Hammers, et al ASCO 2104

ASCO 2014

¿Más eficacia con bloqueo PD-L1 + CTLA-4?

Respondedores a

primera evaluación

(6 semanas):

N3 + I1 = 4/9 (44.4%)

N1 + I3 = 6/11 (54.5%)

Respondedores con

respuesta mantenida:

N3 + I1 = 7/9 (77.8%)

N1 + I3 = 9/11 (81.8%)

Pacientes que

terminan el tratamiento

(no debido a

progresión) y que

mantienen su

respuesta:

N3 + I1 = 3/9 (33.3%)

(23.3, 16.4, & 0.3 weeks)

N1 + I3 = 5/11 (45.5%)

(17, 22, 12.3, 7.2 &

4.1 weeks)

Time to response

Ongoing response

Response following discontinuation of therapy

N3 + I1 (n=9)

N1 + I3 (n=11)

• Median duration of response (DOR) for N3 + I1 was 31 weeks

• Median DOR was not reached in the N1 + I3 arm at 40.1 weeks

follow-up

Trial Sponsor Status NCT #

Nivolumab vs. Everolimus Phase III BMS Enrolled 01844505

Phase I/II Pazopanib + Pembro GSK Enrolling 02014636

Phase II PD-L1 vs. Bev/PD-L1 vs. Sunitinib

Genentech Enrolling 01984242

Phase I Axitinib + Pembro Pfizer Enrolling 02133742

Nivo/Ipi vs. Sunitinib Phase III BMS Coming Soon 02231749

PD-1 Adjuvant Trial NCI/Coop In Development

Ensayos actuales del pathway PD1 (RCC)

Yrs

Immunotherapy

Targeted Therapy

Su

rviv

al

Combination???

Controls/











Expresión elevada de marcadores vasculares, macrófagos y fibroblastos

Expresión baja de citoquinas y linfocitos

Baja cantidad de células efectoras en tumor

Gajewski, Curr Opin Immun 2011

Tumores “no inflamados”

Presentación Antígenos tumorales

Immune response

All Patients



Presentación Antígenos tumorales

Immune response

All Patients



Biomarcador -, “non inflammed”: Inducción de inmunidad antitumoral








• IMA901: – Vacuna de múltiples péptidos

asociados a tumor + GM-CSF

• AGS-003: – Vacuna de células dendríticas

autólogas (+ sunitinib)

Sunitinib

Dranoff Cancer Cell 2012

RGE

Vacunas (RCC)

Tumor-specific mutant

proteins as antigens

Neoantigenos tumorales

Allogeneic HSC

transplant &

DLI

Whole tumor cells as antigens

Over-expressed

tumor proteins as antigens

Especificidad de los antígenos tumorales

para inmunoterapia

• A día de hoy, la immunoterapia es el mejor método para

alcanzar el objetivo ideal del paciente: “Supervivencia libre

de tratamiento”

• La heterogeneidad intratumoral puede estar asociada a

una mayor actividad de la inmunoterapia

– ¿Carga mutacional = biomarcador predictivo?

– Puede generar neoantígenos que podrían ser usados

para inmunoterapia (vacunas)

• Necesitamos seleccionar a nuestros pacientes

(biomarcadores) para optimizar e individualizar sus

tratamientos

– Agentes únicos

– Combos

– Inductores de inmunidad antitumoral

Conclusiones

Documents

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