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Tetraciclinas
Antibióticosbacteriostáticos;
Inibem a síntese de
CHAMBERS, 2006
Inibem a síntese deproteínas bacterianasatravés da ligação aoribossomo bacteriano 30S,impedindo o acesso doaminoacil-tRNA aoribossomo.
Tetraciclinas
Figure 46-1. Inhibition of bacterial protein synthesis bytetracyclines. Messenger RNA (mRNA) attaches to the 30S
subunit of bacterial ribosomal RNA. The P (peptidyl) site of the
50S ribosomal RNA subunit contains the nascent polypeptide
chain; normally, the aminoacyl tRNA charged with the next
amino acid (aa) to be added to the chain moves into the A
Chambers, 2006
amino acid (aa) to be added to the chain moves into the A
(acceptor) site, with complementary base pairing between the
anticodon sequence of tRNA and the codon sequence of
mRNA. Tetracyclines inhibit bacterial protein synthesis by
binding to the 30S subunit and blocking tRNA binding to theA site.
Tetraciclinas
Bactérias típicas e atípicas
Gram-negativos: difusão passiva através das porinas e
transporte ativo através da membrana citoplasmática
Gram-positivos: ainda não está bem elucidado
Chambers, 2006
Tetraciclinas
Tetraciclina
Oxitetraciclina
Clortetraciclina
Demeclociclina
Metaciclina
Minociclina
Doxiciclina
Fuchs, 2004; Chambers, 2006
TetraciclinasAbsorção oral da maioria das tetraciclinas é incompleta
Clortetraciclina: 30 %
Oxitetraciclina, demeclociclina e tetraciclina (60 a 80 %)
Doxiciclina: 95 %
Minociclina: 100 %
Absorção é reduzida pela ingestão concomitante de laticínios, anti-ácidos, laxativos salinos e sais de ferro (formação de quelatos inativos)
Doxiciclina e Minociclina não têm absorção prejudicada por alimentos.
Fuchs, 2004; Chambers, 2006
Tetraciclinas
Taxa de resistência de muitos microorganismos,
originalmente sensíveis, aumentou muito.
Mecanismos de resistência:
Diminuição do acúmulo (redução do influxo ou via de
Chambers, 2006
Diminuição do acúmulo (redução do influxo ou via de
efluxo)
Produção de proteína de proteção ribossômica ou mutação
Inativação enzimática das tetraciclinas
Tigeciclina (glicilciclina)
Wenzel et al., 2005
Atividade antibacteriana típica das tetraciclinas;
Atividade contra microorganismos resistentes às tetraciclinas contendogenes responsáveis pelos mecanismos de efluxo e proteção ribossômica;
9-tert-butil-glicliamido daminociclina
Tigeciclina Tigeciclina -- Espectro de AçãoEspectro de Ação
� GramGram--positivospositivos inclusiveinclusive resistentesresistentes aa vancomicinavancomicina ee
teicoplaninateicoplanina
�� GramGram--negativosnegativos mesmomesmo produtoresprodutores dede betalactamasesbetalactamases dede
amploamplo espectroespectro.. ExceçõesExceções:: PseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosa ee
enterobactériasenterobactérias dasdas espéciesespécies ProteusProteus,, MorganellaMorganella ee
ProvidenciaProvidenciaProvidenciaProvidencia
�� AnaeróbiosAnaeróbios incluindoincluindo BacteroidesBacteroides fragilisfragilis ee CC.. difficiledifficile
�� AtípicosAtípicos:: MM..pneumoniae,pneumoniae, CC..pneumoniaepneumoniae
�� MicobactériasMicobactérias dede crescimentocrescimento rápidorápido:: MM.. chelonae,chelonae, MM..
abscessus,abscessus, MM.. fortuitumfortuitum ee MM.. massiliensemassiliense..
Prof. Denise Marangoni
Macrolídeos
Eritromicina: Streptomyces erythreus
Claritromicina e azitromicina: derivados semi-sintéticos da
eritromicina
Chambers, 2006
Anel de lactona de muitos membros ao qual estão fixados um ou mais deoxiaçúcares;
Modificações estruturais da claritromicina e da azitromicina aumentam a estabilidade
das moléculas em meio ácido, a penetração tecidual e ampliam o espectro de atividade
Macrolídeos
Mecanismo de ação: ligaçãoreversível às subunidadesribossômicas 50S demicroorganismos sensíveis, no localda ligação do cloranfenicol ou muitopróximo dele;próximo dele;
Inibe a etapa de translocação, emque uma molécula de peptidil-tRNArecém-sintetizada desloca-se dolocal aceptor (A) sobre o ribossomopara o local doador peptidil (P).
CHAMBERS, 2006
Macrolídeos
Figure 46-3. Inhibition of bacterial protein synthesis by the
macrolide antibiotics erythromycin, clarithromycin, and
azithromycin. Macrolide antibiotics are bacteriostatic agents
that inhibit protein synthesis by binding reversibly to the 50S
ribosomal subunits of sensitive organisms. Erythromycin
CHAMBERS, 2006
ribosomal subunits of sensitive organisms. Erythromycin
appears to inhibit the translocation step wherein the nascent
peptide chain temporarily residing at the A site of thetransferase reaction fails to move to the P, or donor, site.
Alternatively, macrolides may bind and cause a conformational
change that terminates protein synthesis by indirectly
interfering with transpeptidation and translocation.
Macrolídeos
Eritromicina: t ½ 1,6 h; estímulo da motilidade intestinal ao
atuar sobre receptores de motilina (atividade pró-cinética).
Excreção predominantemente biliar. Instável em meio ácido:
comprimidos com revestimento entérico ou ésteres (estearato,
estolato, etilsuccinato)
Chambers, 2006
Claritromicina: t ½ 3-7 h, farmacocinética não linear em doses
mais altas; metabólito ativo, 14-hidroxiclaritromicina (t ½ 5 -9 h).
Excreção renal e por biotransformação.
Azitromicina: extensa distribuição tecidual e concentrações
elevadas no interior das células - fibroblastos atuam como
reservatório: t ½ 40-68 h. Excreção predominantemente biliar.
Mecanismos de resistência:
Bomba de efluxo;
Proteção ribossômica: produção induzível ou constitutiva de
enzimas metilases que modificam o alvo ribossômico e
Macrolídeos
enzimas metilases que modificam o alvo ribossômico e
diminuem a ligação do fármaco;
Hidrólise de macrolídeos por esterases produzidas pelas
Enterobacteriaceae;
Mutações cromossômicas que alteram a proteína
ribossômica 50S
Chambers, 2006
São análogos estruturais e antagonistas
competitivos do ácido p-aminobenzóico (PABA),
impedindo a utilização bacteriana normal do PABA
Sulfonamidas – Mecanismo de ação
impedindo a utilização bacteriana normal do PABA
para a síntese de ácido fólico
Inibidores competitivos da diidropteroato sintase;
Microorganismos sensíveis: são aqueles que
precisam sintetizar ácido fólico.
Sulfonamidas – Mecanismo de ação
Bactérias capazes de utilizá-lo pré-formado não são
afetadas;
Não afetam as células dos mamíferos, que são
capazes de utilizar o ácido fólico proveniente da
dieta;
A inibição da síntese de ácido
fólico compromete a síntese de
purinas e, em última análise, de
DNA.
Atividade contra algumas
bactérias gram-positivas e gram-
negativas;
Oliveira, 2005; Petri, 2006, Micomedex/ USPDI, 2006
negativas;
Ação antagonizada por PABA e
seus derivados (ex.: procaína e
tetracaína) e pela presença de
pus, capaz de fornecer
componentes necessários ao
crescimento bacteriano.
Síntese de timidilato
FH2 = diidrofolato
FH4 = tetraidrofolato
DUMP =Monofosfato dedesoxiuridina
DTMP =Monofosfato detimidina
Sulfadoxina + pirimetamina – profilaxia etratamento da malária causada por cepasde Plasmodium falciparum resistentes àmefloquina.
1- Infecções oftálmicas;
2- Prevenção de infecções decorrentesde queimaduras (redução dacolonização).
1
2
Terapia da colite ulcerativa (clivagem bacteriana no cólon e liberação
de 5-aminossalicilato que inibe a síntese de prostaglandinas)
Sulfametoxazol + trimetoprima
Trimetoprima: efeito sinérgico; inibidor da diidrofolato redutasebacteriana (se liga 50.000 a 100.000 vezes mais fortemente à enzimabacteriana do que à dos mamíferos);
Espectro da trimetoprima assemelha-se ao dosulfametoxazol (este 20-100 vezes mais potenteque a trimetoprima) – gram+ e gram-
Bactérias resistentes à sulfonamida com ou semresistência moderada à trimetoprima podem sersensíveis à combinação;
Resistência: mutação e seleçãoaleatórias, transferência deresistência através deplasmídeos
Resistência às sulfonamidas
Menor afinidade da diidropteroato sintase pelas sulfonamidas;
Diminuição da permeabilidade bacteriana;
Via metabólica alternativa;Via metabólica alternativa;
Produção aumentada de antagonista do fármaco
Produção aumentada de PABA
Efeitos adversos
Não há evidências de que sulfametoxazol + trimetoprima
induzam deficiência de folato quando administradas nas doses
recomendadas. A combinação parece exercer pouca
toxicidade no uso rotineiro;
A margem entre a toxicidade para as bactérias e aquela para oA margem entre a toxicidade para as bactérias e aquela para o
homem pode ser relativamente estreita quando as células do
paciente apresentam deficiência de folato (risco de leucopenia,
trombocitopenia...);
75 % dos efeitos adversos afetam a pele;
Medicamento Freqüentes Raros
Sulfasalazina Náusea, febre, artralgia,
rash cutâneo,(20 %),
cefaléia (33 %), tontura,
Anemia, hemólise,
agranulocitose, alterações
hepáticas, síndrome do
Efeitos adversos
cefaléia (33 %), tontura,
fotossensibilidade,
náusea, vômito, diarréia
(33%), oligospermia
hepáticas, síndrome do
tipo Kawasaki
Sulfametoxazol Cristalúria (forma
acetilada na urina), febre,
tontura, cefaléia,
fotossensibilidade,
anorexia, náusea, vômito,
diarréia, rash cutâneo
Nefrite instersticial,
reações do tipo doença
do soro, discrasias
sangüíneas, vasculite,
icterícia
Sulfasalazina
Sulfadiazina
Sulfisoxazol
Sulfametoxazol
Sulfadoxina
Mafenida
Sulfacetamida
Sulfadiazina de prata
Wannmacher, 2004