Inhibitor Pompa Proton Yang Menghambat CYP2C19

8/18/2019 Inhibitor Pompa Proton Yang Menghambat CYP2C19

1/19

Inhibitor pompa proton yang menghambat CYP2C19, khusunya, omeprazole, menurunkan

inhibisi yang diakibatkan oleh clopidogrel secara ex vivo, tetapi saat ini belum terdapat bukti

klinis yang menyebutkan bah a pemberian secara bersamaan antara proton pupm inhibitors dan

clopidogrel dapat meningkatkan risiko ke!adian iskemik !antung"salah satu u!i coba klinis yang

dirandomisasi #dihentikan secara premature karena hambatan dana$ mengu!i pemberian

omeprazole secara rutin dikombinasikan dengan klopidogrel dengan pemberian tunggal

klopidogrel pada pasien pasien dengan indikasi terapi antiplatelet dual #%&P'$ selama 12 bulan,

termasik pasien pasien oasca PCI, dan indikasi lainnya" 'idak didapatkan peningkatan ke!adian

!antung iskemik tetapi menurunkan angka ter!adina perdarahan gastrointestinal pada pasien

dengan omeprazole" &kan tetapi, ke!adian !antung iskemik pada penelitian ini rendah dan tidak

!elas apakah omeprazole menurunkan e(ikasi dari klopigodrel" Inhibitor kuat seperti ketokonazol

atau perangsang kuat seperti rim(ampicin pada CYP)&* dapat secata signi(ikan menurunkan

atau meningkatkan, masing+masing, terhadap e(ek inhibisi dari klopidogrel, tetapi !arang

digunakan pada pasien '-.+&C-"

/"2"2"2 Prasugrel

Prasugrel memerlukan dua tahapan metabolism untuk membentuk metabolit akti(nya, dimana

senya a akti(nya mirip dengan metabolit akti( klopidogerel" 'ahapan metabolic pertama hanya

plasma esterase0 tahapan kedua, dilakukan dihati, dimediasi oleh enzim CYP" &kibatmnya

prasugrel memproduksi inhibisi klopidogrel yang lebih cepat dan konsisten dibandingkan

klopidogrel" espon terhadap prasu(rel tidak tampak dipengaruhi secara signi(ikan oleh inhibitor

CYP, termasuh proton pump inhibitor, atau kehilangan (ungsi akibat varian gen CYP2%19, dan

!uga tidak terpengaruh dengan penurunan (ungsi gen & C 1"

Pada )3 percobaan klinis untuk menilai perbaikan hasil terapi dengan mengoptimalisasi inhibisi

platelet dengan prasugrel+ 'rombosis pada miokadriak in(ark #' I'4 +'I5I$, prasugrel

sebanyak 67 mg diikuti dengan dosis 17 mg setiap hari dibandingkan dengan klopidogrelsebanyak )77 mg dengan dosis harian 8/ mg pada pasien pasien yang mengalami PCI, baik PCI

primer untuk -'.5I atau untuk -'.5I yang ter!adi saat itu, atau untuk pasien dengan risiko

-'.+&C- sedang hingga tinggi setelah dilakukan angiography coroner" Pasien dengan

-'.5I+&C- Yang diperlakukan secara konservati( tidak dimasukkan dalam penelitian ini"

Pasien dengan -'.+&C- memenuhi syarat !ika mereka memiliki ge!ala iskemik dalam aktu


2/19

82 !am, risiko 'I5I skor ), dan baik -'+segmen deviasi 1 mm atau peningkatan kadar

biomarker !antung" %alam -'.+&C- kohort #17 78* pasien$, obat dalam penelitian bisa

diberikan untuk mengidenti(ikasi anatomi koroner yang cocok untuk PCI dan diberikan 1 !am

setelah meninggalkan laboratorium kateterisasi" 'itik akhir :omposit primer #kematian

kardiovaskular, non+(atal 5I, atau stroke$ ter!adi pada 11,2; pasien diobati clopidogrel dan

9,); dari pada pasien diobati prasugrel+ #< 7,320 9/; CI 7,8)+7,9)0 P = 7,772$, sebagian

besar didorong oleh pengurangan risiko yang signi(ikan untuk 5I #dari 9,2; men!adi 8,1;0

2),9;0 9/; CI 12,8+)),80 P, 7,771$" 'idak ada perbedaan dalam tingkat ke!adian, baik

stroke non (atal atau kematian kardiovaskular" Pada studi kohort secara keseluruhan, tingkat

pasti atau kemungkinan stent thrombosis #seperti yang dide(inisikan oleh & C$ secara signi(ikan

berkurang pada kelompok prasugrel dibandingkan dengan clopidogrel #1,1; vs 2,*;, masing+

masing0 < 7,*30 9/; CI 7,)6+7,6*0P, 7,771$" &ngka+angka yang sesuai untuk pasien -'.+&C- tidak tersedia"

%i seluruh studi kohort, terdapat peningkatan yang signi(ikan dalam !umlah kasus non+C& >

terkait 'I5I yaitu perdarahan mayor #2,*; vs 1,3;0 < 1,)20 9/; CI 1,7)+1,630 P = 7,7)$,

sebagian besar didorong oleh peningkatan perdarahan spontan secara signi(ikan #1,6; vs 1,1;0

< 1,/10 9/; CI 1,79+2,730 P = 7,71$, tetapi tidak dengan perdarahan yang berhubungan

dengan akses arterial #7,8; vs 7,6;0 < 1,130 9/; CI 7,88+1,320 P = 7,*/$, yang berarti bah a

paparan !angka pan!ang ke antiplatelet poten menentukan ter!adinya perdarahan" perdarahan

yang mengancam !i a meningkat secara signi(ikan di ba ah penggunaan prasugrel, dengan

presentasi 1,*; vs 7,9; #< 1,/20 9/; CI 1,73+2,1)0 P = 7,71$, !uga meningkatkan ter!adinya

pendarahan (atal, dengan presentasi 7,*; vs 7,1; #< *,190 9/; CI 1,/3+11,110 P = 7,772$

dengan prasugrel dibandingkan dengan clopidogrel" &da bukti bahaya pada pasien dengan

ri ayat cerebrovascular yang diberikan prasugrel" -elain itu, tidak ada hubungan klinis yang

!elas %an !uga man(aat pada pasien usia ?8/ tahun tahun dan pada pasien dengan berat badan

rendah" man(aat yang lebih besar tanpa peningkatan risiko Perdarahan diamati pada pasiendiabetes" 'idak ada perbedaan dalam keberhasilan pada pasien dengan #CrCl, 67 m@ A menit$

atau tanpa #CrCl 7,67 m@ A menit$ gangguan gin!al"

.(ek samping dari prasugrel" 'ingkat e(ek samping yang diteliti di Penelitian ' I'4 mirip

dengan prasugrel dan clopidogrel" trombositopeniater!adi pada (rekuensi yang sama dalam setiap


3/19

kelompok #7,);$sementara neutropenia kurang umum dengan prasugrel #7,1; vs 7,2;0 P =

7,72$"

/"2"2") 'icagrelor

'icagrelor merupakan obat !enis baru, cyclopentyltriazolopyrimidine,dan diberkan secara oral ,

reversibel mengikat P2Y12 inhibitor dengan plasma paruh 12 !am" 'ingkat inhibisi P2Y12

ditentukan oleh tingkat ticagrelor plasma dan, pada tingkat lebih rendah, %itentutak oleh

metabolit akti(" -eperti prasugrel, ia memiliki onset ker!a lebih cepat dan konsisten dibandingkan

dengan clopidogrel, tetapi !uga lebih cepat bekr!a sehingga pemulihan (ungsi platelet lebih cepat

#'abel 3$" tingkat 'icagrelor meningkat dengan obat yang dimetabolisme melalui CYP)&,

seperti simvastatin, %engan obat CYP)& inhibitor moderat, seperti diltiazem meningkatkan

tingkat dan mengurangi kecepatan o((set e(ek ticagrelor" %alam penghambatan platelet dankeberhasilan pada pasien #P@&'4$,pasien dengan risiko baik sedang hingga tinggi -'.+&C-

#direncanakan untuk aik mana!emen konservati( atau mana!emen invasi($ atau -'.5I yang

direncanakan untuk PCI primer, secara acak diberikan clopidogrel 8/ mg setiap hari, dengan

dosis loading )77 mg, atau diberikan ticagrelor 137 mg dosis diikuti oleh 97 mg duakali sehari"

Pasien yang men!alani PCI diizinkan untuk menerima tambahan )77 mg dosis clopidogrel

secara acak #'otal dosis 677 mg$ atau plasebo, serta !uga yang direkomendasikan untuk

menerima tambahan 97 mg ticagrelor #&tau plasebo nya$ secara acak, 2* !am setelah dosis a al"

Pengobatan dilan!utkan sampai 12 bulan, dengan minimum durasi pengobatan 6 bulan, dan

durasi rata+rata studi paparan obat 9 months" -ecara total, 11 768 pasien memiliki diagnosis

-'.5I atau angina tidak stabil" pasien -'.+&C- diminta untuk memiliki onset ge!ala dalam

2* !am sebelumnya dan setidaknya dua dari kriteria inklusi sebagai berikutB peningkatan

biomarker nekrosis miokard0 perubahan -'+segmen iskemik0 dan karakteristik klinis yang

dikaitkan dengan peningkatan risiko #umur yaitu 67 tahun, 5I sebelumnya atau C& >, C&%

dengan lesi /7; di -etidaknya dua pembuluh darah , penyakit serebrovaskular sebelumnya,

diabetes mellitus, penyakit pembuluh darah peri(er, atau dis(ungsi gin!al kronis$" %alam kohort

keseluruhan, titik akhir e(ikasi #kematian dari penyebab pembuluh darah, 5I, atau stroke$

berkurang dari 11,8; pada kelompok clopidogrel men!adi 9,3; di kelompok ticagrelor #<

7,3*0 9/; CI 7,88+7,920 P, 7,771$" 5enurut analisis statistik yang telah ditentukan, kematian

akibat pembuluh darah berkurang secara signi(ikan dari /,1; men!adi *,7;, masing+masing #<


4/19

7,890 9/; CI 7,69+7,910 P = 7,771$, dan 5I dari 6,9; men!adi /,3; #< 7,3*0 9/; CI 7,8/+

7,9/0 P = 7,77/$" 'idak ada perbedaan yang signi(ikan dalam tingkat ke!dian stroke #1,); vs

1,/;0 P = 7,22$" tingkat trombosis stent yang pasti berkurang dari 1,9; men!adi 1,); #P, 7,71$

dan !umlah mortalitas menurun dari /,9; men!adi *,/; #P, 7,771$" -ecara keseluruhan tidak ada

perbedaan yang signi(ikan dalam tingkat pendarahan antara clopidogrel dan ticagrelor#11,2; vs

11,6;, masing+masing0 P = 7,*)$" pendarahan besar yang tidak terkait dengan operasi C& >

meningkat dari ),3; di clopidogrel yang %an *,/; pada kelompok ticagrelor #< 1,190 9/; CI

1,72+1,)30 P = 7,7)$" pendarahan besar terkait dengan operasi C& > memiliki tingkat yang

hamper sama pada kelompok pasien dengan ticagrelor dan clopidogrel #8,*; vs 8,9;, masing+

masing0 P = 7,)2$" pendarahan kecil meningkat dengan ticagrelor dibandingkan dengan

clopidogrel" 'idak ada perbedaan dalam tingkat keseluruhan perdarahan (atal antara kedua

kelompok #7,); pada kedua kelompok$ meskipun tingkat yang lebih tinggi dari perdarahanintrakranial (atal pada ticagrelor" Pasien dengan troponin a al positi( memiliki penurunan yang

signi(ikan dalam endpoint primer dengan ticagrelor dibandingkan dengan clopidogrel #17,); vs

12,);, < 7,3/, CI 7,88+7,9*$ berbeda secara kontras dibandingkan dengan pasien dengan

troponin negati( a al #8,7; vs 8,7;$, seperti orang+orang dengan diagnosis akhir -'.5I

#11,*; vs 1),9;0< 7,3), CI 7,8)+7,9*$ dibandingkan dengan mereka dengan diagnosis akhir

angina tidak stabil #3,6; vs 9,1; masing+masing0 < 7,96, CI 7"8/+1"22$" -ementara penurunan

thrombosis pada stent oleh ticagrelor terlihat secara dini" sebagian besar man(aat dalam hal

mengurangi 5I dan kematian yang masih harus diamati secara progresi( selama 12 bulan"

'icagrelor mengurangi kematian yang ter!adi secara a al atau akhir setelah C& >" Pada 1261

pasien yang men!alani C& > dan mengikuti pengobatan, 8 hari sebelum operasi, titik akhir

e(ikasi ter!adi pada 17,6; dengan ticagrelor vs 1),1; dengan clopidogrel #< 7,3*0 9/; CI

7,67+1,160 P = 7,29$" umlah berkurang dengan ticagrelor dari 9,8; men!adi *,8; #< 7,*90 CI

7")2+7,880 P, 7,71$, kematian kardiovaskular berkurang dari 8,9; men!adi *,1; #< 7,/20 9/;

CI 7,)2+7,3/0 P, 7,71$, dan kematian non+kardiovaskular dari 2,7; men!adi 7,8; #P = 7,78$"'idak ada perbedaan yang signi(ikan pada C& > terkait peningkatan pendarahan besar antara

dua kelompok" -ebagai protokol, ticagrelor harus dimulai bila dianggap aman ketika perdarahan"

.(ek samping dari ticagrelor" -elain peningkatan angka minor perdarahan atau perdarahan

dengan ticagrelor terkait non+C& >, dispnea, peningkatan (rekuensi !eda ventrikel, dan


5/19

peningkatan asimtomatik pada asam urat" dyspnoea yang diinduksi oleh ticagrelor ter!adi paling

sering #hingga 1/;$ dalam minggu pertama pengobatan dan bisa bersi(at sementara atau

bertahan sampai penghentian pengobatan, tetapi !arang cukup parah untuk menyebabkan

penghentian treatment" dyspnoea tidak muncul terkait dengan kerusakan apapundi !antung atau

paru !eda (ungsi ventrikel"!eda Dentricular terkait dengan ticagrelor sebagian besar terdiri dari

!eda sinoatrial nokturnal asimtomatik0 hati+hati disarankan pada pasien dengan penyakit

sinoatrial atau dera!at blok atrioventrikular kedua atau ketiga, kecuali sudah diobati dengan alat

pacu !antung permanen" mekanismeuntuk dyspnoea dan ventrikel !eda tidak !elas" peningkatan

yang lebih besar dalam kreatinin serum terlihat dalam P@&'4 yang diterapi dengan ticagrelor

dibandingkan dengan clopidogrel, tetapi perbedaannya tidak lagi !elas setelah penghentian

pengobatan 1 bulan":e!adian gangguan gastrointestinal dan ruam serupa antara ticagrelor

dengan clopidogrel"

/"2"2"* inhibitor Pemotongan P2Y12 untuk operasi

%&P' harus dimulai dini pada pasien -'.+&C- untuk menurunkan seluruh risiko pada semua

pasien" 'elah berpendapat bah a 'hienopyridines harus dipotong sebelum angiography karena

untuk C& >" eberapa penelitian mengatakan peningkatan risiko pendarahan besar di antara

pasien yang menerima clopidogrelsebelum C& >" %alam sidang CE ., aktu median untuk

C& > adalah 26 hari dan rata+rata 12 hari untuk dira at di rumah sakit patients" :eputusan

untuk menahan clopidogrel yang tersisa diberikan dilakukan hanya pada rumah sakit tertentu"

5an(aat dari clopidogrel atas plasebo dalam mengurangi risiko ke!adian iskemik sebelum

operasi mendominasi # 7"32, 9/; CI 7,/3+1,16$ dibandingkan dengan setelah C& > #

7,98, 9/; CI 7,8/+1,26$" &ngka pendarahan besar lebih tinggi dengan clopidogrel # 1,28,

9/; CI 7,96+1,69$, tetapi tampaknya berkurang !ika clopidogrel diberikan selama / hari sebelum

C& >" erikut penelitian pengamatan menun!ukkan tingkat signi(ikan lebih tinggi dari trans(usi

darah dan operasi ulang, tetapi tidak kematian, !ika clopidogrel diberikan dalam aktu / hari

sebelum C& >" -tudi 1/)9 pasien men!alani C& >, /7,9; di antaranya menerima clopidogrel

sebelum operasi" pasien dengan clopidogrel memiliki @ama ra at inap #12,7 hari vs 3,9 hari, P

= 7,7771$, tetapi lebih sedikit ke!adian iskemik #kematian, 5I, atau revaskularisasi tidak

direncanakan$ pada )7 hari #12,8; vs 18,);, P, 7,71$, dan tidak peningkatan yang lebih tinggi

dari non+C& > terkait pendarahan besar #),*; vs ),2;, P = 7,38$ atau perdarahan pasca+


6/19

C& > besar #/7,); vs /7,9;, P = 7,3)$ dibandingkan dengan pasien yang tidak diberikan

clopidogrel sebelum C& >" Penggunaan clopidogrel sebelum operasi adalah prediktor

independen dari pengurangan tingkat ke!adian iskemik tetapi tidak perdarahan berlebih"

Faktor selain aktu antara pemberian obat atau penghentian clopidogrel sebelum C& >mungkin memainkan peran dalamkelebihan pendarahan" %alam sebuah penelitian terhadap *"89*

pasien yang men!alani C& >#.lekti( dan non+elekti($, (aktor+(aktor independen terkait dengan

perdarahan komposit #operasi ulang untuk perdarahan, trans(usi sel darah merah,atau penurunan

hematokrit 7,1/;$ yang hematokrit a al #P, 7,7771$, on+pompa operasi #P, 7,7771$,

pengalamanahli bedah melakukan C& > #P = 7,72$, !enis kelamin perempuan #P, 7,7771$,lebih

rendah CrCl #P = 7,7772$, kehadiran angina #P4 = 7,777)$, >P IIb AIIIa pengobatan reseptor

inhibitor sebelum C& > #P = 7,777*$, dan !umlah pembuluh darah yang bermasalah #P =

7,772$" Penggunaan clopidogrel dalam aktu / hari tidak berhubungan dengan tingkat

pendarahan tinggi #4 1,2)0 9/; CI 7,/2+2,170 P = 7,*/$"

Penarikan clopidogrel risiko tinggi kohort seperti pada orang+orang dengan iskemia dengan

anatomi berisiko tinggi tidak dian!urkan, dan pasien ini harus men!alani C& >" :ehadiran

clopidogrel dengan perhatian khusus diberikan untuk mengurangi perdarahan" atau C& > kompleks

dengan operasi katup, mungkin a!ar untuk tetap memberikan clopidogrel selama )+/ hari

sebelum operasibahkan di antara pasien dengan iskemia akti("

%alam P@&'4, pengobatan clopidogrel direkomendasikan untuk / hari dan selan!utnya

ticagrelor selama 1+) hari sebelum operasi C& >"

%alam sebuah analisis dari pasien yang menerima obat setelah 8 hari operasi C& >, tingkat

pendarahan terkait C& > dan trans(usi tidak ada yang berbeda pada clopidogrel atau ticagrelor"

5eskipun ke!adian non+(atal 5I dan stroke pada kedua kelompok tidak berbeda secara

signi(ikan dalam kelompok ini, ada perbedaan kematian pada kelompok ticagrelor #*,8; vs

9,8;0 < 7,*90 9/; CI 7,)2+7,880 P, 7,71$, ter!adi a al setelah C& >" %alam analisis ini, )6;

dari pasien di masing+masing kelompok 5engulang dari a al ticagrelor atau clopidogrel dalam

aktu 8 hari setelah operasi, 26+ 28; mengulang dari a al setelah 8 hari, dan )8+)3; tidak

memengulang" Gaktu optimal untuk mengulang obat setalah operasi C& > masih belum !elas"


7/19

/"2"2"/ Penarikan terapi antiplatelet ganda kronis

Penarikan agen antiplatelet dapat menyebabkan ke!adian berbahaya berulang" >angguan

terhadap %&P' segera setelah implantasi stent meningkatkan risiko subakut thrombosis stent,

yang memba a prognosis sangat buruk, dengan mortalitas bervariasi dari 1/; sampai */; pada

1 bulan" >angguan terhadap %&P' setelah ?1 bulang mendapat &C- dan diperlukan operasi

yang serius dapat ditoleransi"


8/19

ika Interupsi %&P' men!adi a!ib, seperti kebutuhan untuk operasi mendesak #misalnya bedah

sara($, atau perdarahan utama yang tidak bisa dikontrol dengan pengobatan lokal, dan tidak ada

yang terbukti alternati( obat selain operasi, 'erapi anti platelet lain dapat diusulkan sebagai

pengganti" berat molekul rendah heparin #@5G, maka obat

dapat dihentikan lebih dekat dengan aktu operasi" %alam keadaan ini, a!ar untuk

menghentikan clopidogrel / hari sebelum operasi, atau kurang, !ika pengu!ian metode (ungsi

platelet menun!ukkan respon yang buruk untuk clopidogrel, dan menghentikan prasugrel 8 hari

sebelum operasi0 ticagrelor mungkin dihentikan / hari sebelum operasi" isiko yang sangat

tinggi Pada pasien yang menghentikan terapi antiplatelet sebelum operasitampaknya memba a

risiko tinggi #misalnya dalam minggu pertama setelah stentimplantasi$, telah disarankan untuk

beralih terapi untuk anti platelet ker!a cepat seperti inhibitors tiro(iban"

/"2") inhibitor reseptor >lycoprotein IIb A IIIa

'iga inhibitor reseptor >P IIb A IIIa disetu!ui untuk penggunaan klinis adalah agen kelas yang berbedaB abciximab adalah monoklonal sebuah (ragmen antibodi0 epti(ibatide adalah peptida

siklik0 n tiro(iban adalah molekul peptidomimetic" -ebuah meta+analisis dari 29 /87 pasien yang

a alnya dikelola dan direncanakan untuk PCI menun!ukkan 9; atau non+(atal 5I dengan

>P IIb A IIIa inhibitor reseptor #17,8; vs 11,/;0 P = 7,72$" 'idak ada pengurangan kematian

atau 5I terlihat pada pasien murni menerima >P IIb Ainhibitor reseptor IIIa vs plasebo" -atu+


9/19

satunya keuntungan signi(ikan diamati ketika >P IIb A IIIa inhibitor reseptor yang terpelihara

selama PCI #17,/; vs 1),6;0 4 7"8*0 9/; CI 7,/8+7,960 P = 7,72$" Penggunaan >P IIb A IIIa

inhibitor reseptor dikaitkan dengan peningkatan komplikasi pendarahan besar, tapi Perdarahan

intracranial tidak meningkat secara signi(ikan" anyak percobaan yang lebih dulu dengan

inhibitor ini dilakukan tanpa adanya clopidogrel atau inhibitor P2Y12 baru"

5etode konvensional dibandingkan dengan inisiasi inhibitor reseptor glikoprotein IIbAIIIa

Percobaan akuisitas berbasis aktu, penangguhan obat secara selekti( hanya selama PCI

dibandingkan dengan pemberian obat secara konvensional dilakukan pada 9278 pasien pada

desain (actorial 2 x 2" Inhibitor reseptor >P IIbAIIa digunakan pada //,8; pada pasien selama

1),1 !am pada pasien dengan penanggunhan obat secara selekti( dan pada 93,); pasian selama

13,) !am pada pasien dengan strategi konvensional" -ecara keseluruhan, 6*; pasien menerimathienopyridines sebelum angiogra(i atau PCI" Penangguhan selekti( obat dibandingkan metode

konvensional menghasilkan tingkat perdarahan yang lebih rendah tanpa adanya perbedaan kasus

iskemik #*"9; vs" 6"1;0 7"370 9/; CI

7"68H7"9/0 P = 7"779$"

>lycoprotein IIb A IIIa & al Penghambat di on+-'+segmen .levasi -indrom :oroner &kut

#.& @Y+&C-$ u!i coba secara acak pada 9*92 pasien yang harus melakukan metode invasi(

untuk epti(ibatide a al atau plasebo dengan penggunaan sementara dari epti(ibatide setelah

angiogra(i untuk PCI" P IIb A IIIa terapi reseptor inhibitor" 'idak ada penurunan yang signi(ikandalam hasil

primer dibandingkan penundaan a al epti(ibatide #9,); vs 17,7;0 4 7,920 9/; CI 7,37+1,760

P = 7,2)$" 'idak ada interaksi yang signi(ikan antara subkelompok dan titik akhir primer, sepertitroponin+positi( pasien atau pasien dengan diabetes"


10/19

, atau

untuk semua pasien mendapat pera atan medis sampai )7 hari$ dan hari )7 perkiraan serupa

#*,); epti(ibatide a al, dibandingkan *,2; plasebo$, menun!ukkan tidak ada perbedaan .(ek

antara pasien mendapat pera atan medis" &ngka pendarahan mayor yang tinggi di antara pasien

yang diberikan epti(ibatide secara a al dibandingkandengan terapi sementara tertunda

menggunakan berbagai de(inisi #pendarahan ma!or 'I5I pada 127 h, 2,6; vs 1,3;0 4 1,*20

9/; CI 1"98+ 1"390 P = 7,71/$" %engan demikian, percobaan ini menun!ukkan ada keuntungan

dengan menggunakan terapi epti(ibatide dalam strategi invasive dibandingkan dengan strategi

sementara tertunda dalam pengaturan kontemporer terapi antitrombotik, di mana sebagian kecil

pasien memiliki PCI menerima epti(ibatide di lengan sementara tertunda"

P IIb A IIIa" 4leh karena itu a!ar untuk menahan >P IIb A IIIa

inhibitor reseptor sampai setelah angiogra(i" Pada pasien yang men!alani PCI penggunaannya

dapat didasarkan pada hasil angiogra(i #misalnya kehadiran trombus dan luasnya penyakit$,

elevasi troponin, pengobatan sebelumnya dengan inhibitor P2Y12, usia pasien, dan (aktor+(aktor

lain yang mempengaruhi risiko perdarahan serius" Penggunaan a al dari >P IIb A IIIa inhibitor

reseptor dapat dipertimbangkan !ika ada iskemia berlangsung akti( di antara pasien berisiko

tinggi ataumana %&P' tidak layak" Pasien yang menerima pengobatan a aldengan epti(ibatide

dan tiro(iban sebelum angiogra(i harus diberikan obat yang sama selama dan setelah PCI"

'rombositopenia

'rombositopenia berkaiyan terhadap berbagai ke!adian yang berkaitan dengan inhibitor reseptor

>P IIbAIIIa" 'rombositopenia akut telah dilaporkan ter!adi pada berbagai tingkat mulai dari 7,/;

men!adi /,6; dalam u!i klinis parenteral reseptor inhibitor >P IIb A IIIa, angka yang sebanding

dengan yang diamati" 'rombositopenia tertunda !uga dapat ter!adi setelah /+11 hari, dan kedua

!enis akut maupun yang tertunda mungkin karena antibodies" obat+dependent &bciximabmenyebabkan dua kali lipat ke!adian trombositopenia berat dibandingkan dengan plasebo"

risikonya lebih rendah dengan epti(ibatide J7,2; berat trombositopenia pada trombosit

>lycoprotein IIb+IIIa stabilK"


11/19

Perbandingan e(ikasi dari inhibitor reseptor glikoprotein IIbAIIIa

&bciximab diu!i dalam pengaturan PCI dalam perbandingan dengan tiro(iban dalam penelitian

'& >.', di mana dua+pertiga dari pasien memiliki -'.&C-" &bciximab terbukti lebih unggul

%ari tiro(iban dalam dosis standar dalam mengurangi risiko kematian, 5I, dan revaskularisasiyang mendesak pada )7 hari, tetapi perbedaannya tidak signi(ikan pada 6 bulan" u!i coba lebih

lan!ut dieksplorasi dosis yang lebih tinggi dari tiro(iban dalam berbagai pengaturan klinis, dan

hasil meta+analisis menun!ukkan bah a dosis tinggi bolus tiro(iban #2/ mg A kg diikuti dengan

in(us$ memiliki khasiat mirip dengan abciximab" 'idak ada data pembanding untuk epti(ibatide"

:ombinasi dari inhibitor reseptor glikoprotein IIbAIIIa dan a P2Y 12 inhibitor

%ata yang terbatas tersedia tentang man(aat menambahkan >P IIb A IIIa reseptor inhibitor dengan

kombinasi aspirin dengan inhibitor P2Y12 dalam pengaturan -'.+&C-" %alam intrakoroner

stenting dan percobaan &ntitrombotik egimenB apid &ction %ini :oroner Pengobatan+2 #Isar+

.&:-I+2$, berisiko tinggi -'.+&C-" pasien diacak berikut pra+pengobatan dengan aspirin

dan677 mg clopidogrel baik abciximab atau plasebo selama PCI" &da proporsi yang sama dari

pasien diabetes di masing+masing kelompok # ata+rata 26,/;$0 /2; pasien memiliki

peningkatan troponin dan 2*,1; telah memiliki 5I sebelumnya" )7 hari akhir komposit

kematian, 5I, atau target mendesak kapal revaskularisasi ter!adi secara signi(ikan kurang sering

pada pasien abciximab diobati vs plasebo #3,9; vs 11,9;0 7,8/0 9/; CI 7,/3+7,980 P =

7,7)$" -ebagian besar risiko reduksi dengan abciximab dihasilkan dari pengurangan kematian

dan non(atal 5I" .(eknya terutama troponin+positi( #1),1; vs 13,);0 < 7"810 9/; CI 7,/*+

7,9/0 P = 7,72$" @amanya pra+perlakuan dengan clopidogrel tidak memiliki pengaruh pada hasil,

dan tidak ada e(ek pengobatan terdeteksi dengan abciximab di troponin+negati( pasien atau

antara pasien diabetes" amun, !umlah penderita diabetes pasien termasuk dalam percobaan ini

telah terlalu rendah untuk memberikan kuat kekuatan statistik untuk mendeteksi e(ek apapun"

%alam u!i coba ' I'4 dan P@&'4, tingkat penggunaan >P IIb A IIIa reseptor inhibitor //;

dan 28;, masing+masing" pasien yang menerima reseptor inhibitor >P IIb A IIIa dalam sidang

' I'4 memiliki tingkat 'I5I mayor yang lebih tinggi dan pada kecil perdarahan non+C& >,

tetapi penggunaan >P IIb A IIIa inhibitor reseptor tidak mempengaruhi risiko relati( perdarahan


12/19

dengan prasugrel dibandingkan dengan clopidogrel #P+value untuk interaksi7"19$" tingkat

Prasugrel mengurangi kematian, 5I, atau stroke dibandingkan dengan clopidogrel, baik dengan

#6,/; vs 3,/;0 < 7,860 9/; CI 7"6*+ 7,97$ dan tanpa #*,3; vs 6,1;0 < 7,830 9/; CI 7,6)+

7,98$ >P IIb A IIIa reseptor inhibitor" %alam u!i cobaP@&'4, ticagrelor !uga mengurangi tingkat

kematian, 5I, atau stroke pada pasien yang menerima #17,7; vs 11,1;0 < 7,970 9/; CI 7,86+

1,78$ atau tidak menerima #9,8; vs 11,9;0 < 7"320 9/; CI 7,8*+7,92$ reseptor inhibitor >P

IIb A IIIa" -ecara keseluruhan, itu adalah a!ar untuk menggabungkan reseptor inhibitor >P IIb A

IIIa dengan aspirin dan inhibitor P2Y12 untuk pasien dengan -'.+&C- men!alani PCI dengan

risiko tinggi prosedural 5I dan tanpa berisiko tinggi perdarahan"

Inhibitor glikoprotein IIbAIIIa dan terapi antikoagulan tambahan

-ebagian besar u!i coba menun!ukkan man(aat dari >P IIb A IIIa reseptor inhibitor digunakan

-ebagai antikoagulan" eberapa percobaan di bidang -'.+&C-, serta sebagai studi

observasional di PCI, telah menun!ukkan @5G< itu, didominasi enoxaparin, dapat dengan

aman digunakan dengan reseptor >P IIb A IIIa inhibitor tanpa mengorbankan khasiat, meskipun

subkutan enoxaparin sa!a tidak cukup melindungi terhadap kateter trombosis selama PCI primer,

meskipun combination" %alam u!i coba :elima 4rganisasi untuk 5enilai -trategi di Iskemik

&kut -yndromes #4&-I-+/$, >P IIb A IIIa reseptor inhibitor yang digunakan dengan aspirin,

clopidogrel, dan baik (ondaparinux pada 1)73 pasien atau enoxaparin pada 128) patients" -ecara

keseluruhan, komplikasi perdarahan lebih rendah dengan (ondaparinux daripada dengan

enoxaparin #lihat agian /")$" ivalirudin dan EF< A @5G< yang terbukti memiliki setara

keamanan dan keman!uran bila digunakan dengan aspirin, clopidogrel, dan reseptor inhibitor >PIIb A IIIa keta!aman yang trial" :ombinasi dari bivalirudin dan >P IIb A IIIa hasil reseptor

inhibitor dalam yang sama tingkat ke!adian iskemik dibandingkan dengan bivalirudin sa!a, tetapi

terkait dengan tingkat pendarahan besar yang lebih tinggi" demikian, kombinasi ini tidak dapat

direkomendasikan untuk penggunaan rutin"


13/19

Pengguanaan dosis dari inhibitor reseptor glikoprotein IIbAIIIa

Penggunaan >P IIb A IIIa inhibitor reseptor dalam praktek rutin memiliki penggunaan dengan

tingkat eksplorasi yang bervariasi" 'ingginya tingkat pendarahan besar telah diamati, sebagian berhubungan dengan kelebihan dosis" Faktor yang terkait dengan kelebihan dosis termasuk usia

yang lebih tua, !enis kelamin perempuan, insu(isiensi gin!al, berat badan rendah, diabetes

mellitus, dan gagal !antung kongesti(" Pasien yang memiliki kelebihan dosis dari >PIIb A IIIa

inhibitor reseptor memiliki tingkat pendarahan besar )7; lebih tinggi dibandingkan dengan

mereka yang mana dosis yang tepat digunakan" %engan demikian, perdarahan angka ke!adian

yang diamati dalam u!i klinis mungkin men!adi tidak sesuai dari apa yang ter!adi di dunia nyata

di mana pasien cenderung memiliki lebih sering komorbiditas"

Inhibitor reseptor glikoprotein IIbAIIIa dan operasi arteri coroner secara bypass

Pasien yang men!alani operasi C& > sementara menerima >P IIb A IIIa reseptor inhibitor

memerlukan langkah+langkah yang tepat untuk men!amin memadai hemostasis dan penghentian

>P IIb A IIIa reseptor inhibitor sebelum atau, !ika tidak layak, pada saat operasi" .pti(ibatide dan


14/19

tiro(iban memiliki pendek paruh 2 !am, sehingga (ungsi trombosit karena reseptor reversibel

mengikat dapat pulih pada akhir operasi C& >" &bciximab memiliki plasma pendek paruh #17

menit$ tapi memisahkan perlahan dari platelet, dengan paruh * !am,sehingga pemulihan

tanggapan agregasi platelet normal atau mendekati normal dibutuhkan sampai *3 !am setelah

in(us telah dihentikan #5eskipun abciximab reseptor terikat dapat dideteksi untuk banyak lagi$"

ika perdarahan yang berlebihan ter!adi, trans(usi platelet segar dapat diberikan #lihat agian

/"/"9$" suplementasi (ibrinogen dengan plasma beku segar atau kriopresipitat baik sendiri atau

dalam kombinasi dengan trans(usi trombosit !uga dapat dianggap untuk mengelola komplikasi

hemoragik utama yang terkait dengan administrasi tiro(iban dan epti(ibatide"

/") &ntikoagulan

&ntikoagulan digunakan dalam pengobatan -'.+&C- untuk menghambat generasi trombindan A atau aktivitasnya, sehingga mengurangi peristi a" &da bukti bah a antikoagulan e(ekti(

selain penghambatan platelet dan bah a kombinasi dari dua lebih e(ekti( daripada baik

pengobatan individual eberapa antikoagulan, yang bertindak pada tingkat yang berbeda dari

koagulasi cascade, telah diteliti atau diselidiki dalam -'.+&C-"

/")"1 inhibitor langsung dari kaskade koagulasi

/")"1"1 Fondaparinux

-atu+satunya (aktor diakti(kan selekti( L #(aktor La$ inhibitor yang tersedia untuk penggunaan

klinis adalah (ondaparinux, sebuah pentasaccharide sintetis structural mirip dengan urutan

antitrombin+mengikat umum untuk semua bentuk heparin" 4bat ini menghambat (aktor koagulasi

La dengan mengikat reversible dan non+kovalen untuk antitrombin, dengan a(initas tinggi" 4bat


15/19

ini t mengkatalisis penghambatan antitrombin+dimediasi (aktor La, sehingga mencegah

pembentukan trombin" Fondaparinux meningkatkan kemampuan antitrombin untuk menghambat

(aktor La )77 kali lipat" Penghambatan dari 1 E (aktor La mencegah produksi /7 E trombin"

Fondaparinux memiliki 177; bioavailabilitas setelah in!eksi subkutan, dengan paruh eliminasi

dari 18 !am, dan karena itu dapat diberikan sekali sehari"


16/19

dengan enoxaparin #< 7,/20 9/; CI 7,**+7,610 P, 7,771$" pendarahan besar adalah prediktor

independen kematian !angka pan!ang, yang secara signi(ikan mengurangi dengan (ondaparinux

pada )7 hari #2,9; vs ),/;0 < 7,3)0 9/; CI 7"81+ 7,980 P = 7,72$ dan pada 6 bulan #/,3; vs

6,/;0 < 7,390 9/; CI 7,37+1,770 P = 7,7/$" Pada 6 bulan titik akhir komposit kematian, 5I,

atau stroke secara signi(ikan lebih rendah dengan (ondaparinux dibandingkan enoxaparin #11,);

vs 12,/;0 < 7,390 9/; CI 7,32+7,980 P = 7,778$" %alam populasi diserahkan ke PCI, secara

signi(ikan tari( yang lebih rendah komplikasi pendarahan #termasuk akses situs komplikasi$

diamati pada 9 hari pada kelompok (ondaparinux dibandingkan enoxaparin #2,*; vs /,1;0 <

7,*60 9/; CI 7,)/+7,610 P, 7,771$" 5enariknya, tingkat pendarahan tidak dipengaruhi oleh aktu

intervensi setelah in!eksi terakhir dosis (ondaparinux #1,6; vs 1,); untuk, 6 !am vs 7,6 !am,

masing+masing$" :ateter thrombus yang lebih sering diamati dengan (ondaparinux #7,9;$

dibandingkan dengan enoxaparin #7,*;$, tetapi dihapuskanoleh in!eksi bolus secara empirisditentukan dari EF< di saat PCI" -ebagai tingkat ke!adian iskemik adalah serupa pada kedua

yang (ondaparinux dan heparin kelompok pada 9 hari, net klinis man(aat kematian, 5I, stroke,

dan pendarahan besar disukai (ondaparinux %ibandingkan enoxaparin #3,2; vs 17,*;0 <

7,830 9/; CI 7,68+7,9)0 P = 7,77*$"

Pen!elasan mekanistik untuk perbedaan antara (ondaparinux dan re!imen enoxaparin telah

dilakukan penelitian" Fondaparinux pada dosis 2,/ mg setiap hari menurunkan /7; lebih rendah

e(ek antikoagulan dibandingkan dengan enoxaparin pada standar dosis yang dinilai oleh aktivitas

anti+La" %emikian pula, penghambatan thrombin generasi ini !uga dua kali lebih rendah dengan

(ondaparinux, sebagaimana dinilai oleh potensi generasi trombin"


17/19

-elama evaskularisasi di sindrom !antung koroner akut #Futura$ A 4&-I-+3 trial" %alam studi

ini, 2"726 pasien a alnya diobati dengan (ondaparinux, diserahkan ke PCI dalam 82 !am setelah

dimulainya terapi, menerima baik i"v" dosis rendah bolus dari EF< #/7 IE A kg$, terlepas dari

dosis >P IIb A IIIa reseptor inhibitor #!ika ada$, atau dosis standar EFP IIb A IIIa reseptor inhibitor$, disesuaikan

dengan &C' secara acak dan tidak diketahui" PCI dilakukan setelah pemberian dosis terakhir

(ondaparinux #* !am$" 'idak ada perbedaan yang signi(ikan antara kedua kelompok dalam hal

komposit primer endpoint #pendarahan, pendarahan minor, atau akses vaskular utama komplikasi

situs$ pada *3 !am setelah PCI #*,8; vs /,3;, rendah vs standar dosis kelompok0 4 7"370 9/;

CI 7,/*+1,190 P = 7,28$" 'ingkat pendarahan besar tidak berbeda secara signi(ikan antara dua

kelompok #1,2; vs 1,*; standar vs kelompok dosis rendah$, dan serupa dengan yang diamati

pada pasien diserahkan ke PCI dengan (ondaparinux pada 4&-I-+/ trial #1,/; pada *3 !am, perdarahan yang sama$" peristi a pendarahan kecil yang kurang sering di rendah kelompok dosis

#7,8; vs 1,8;, rendah vs dosis standar0 4 7,*70 9/; CI 7,16+7,980 P = 7,7*$" 5an(aat klinis

bersih #pendarahan besar pada *3 !am atau kapal sasaran revaskularisasi pada )7 hari$ disukai

kelompok dosis standar #/,3; vs ),9;, rendah vs dosis standar0 4 1,/10 9/; CI 1,77+2,230 P

= 7,7/$" 'itik akhir sekunder kematian, 5I, atau sasaran revaskularisasi vaskuler !uga disukai

kelompok dosis standar #*,/; vs 2,9;, rendah vs dosis standar kelompok0 4 1"/30 9/; CI

7,93+2,/)0 P = 7,76$" kateter trombus

!arang #7,/; pada kelompok dosis rendah dan 7,1; dalam standar kelompok dosis, P = 7,1/$"

Implikasi praktis dari data iniyang bah a EF< bolus standar harus direkomendasikan disaat PCI

pada pasien pra+diobati dengan (ondaparinux pada man(aat klinis lebih menguntungkan dan

resiko yang lebih rendah dari kateter trombosis dibandingkan dengan dosis rendah EF


18/19

/")"1"2 berat molekul rendah heparins

@5G< adalah kelas senya a heparin yang diturunkan dengan bobot mulai 2777+17 777 %a"

5ereka memiliki aktivitas anti+La dan aktivitas anti+IIa, tergantung pada berat molekul, dengan

aktivitas anti+IIa yang lebih besar dengan meningkatnya molekul berat" @5G< memiliki si(at

(armakokinetik yang berbeda dan kegiatan antikoagulan, dan tidak karena itu digunakan secara

klinis" @5G< memiliki beberapa keunggulan dibandingkan EF


19/19

yang digunakan dalam -'.+&C- disesuaikan berat badan dan biasanya diberikan secara

subkutan dua kali sehari, alaupun i"v" a al bolus pada pasien berisiko tinggi mungkin" %engan

dosis yang saat ini digunakan dalam praktek klinis, pemantauan aktivitas anti+La tidak

diperlukan, kecuali dalam populasi khusus pasien seperti mereka yang gagal gin!al atau obesitas"

4ptimalisasi tingkat anti+La kegiatan yang akan dicapai dalam pengobatan pasien dengan

-'.+&C- masih perlu ditetapkan" Pada pasien yang diobati untuk D'., rentang terapeutik 7,6+

1,7 IE A m@, tanpa hubungan yang !elas antara aktivitas anti+La dan hasil klinis" amun, risiko

perdarahan meningkat di atas 1,7 IE A m@ anti+La activity" %alam -'.+&C-, enoxaparin diu!i

dalam percobaan dosis+mulai di 1,2/ dan 1,7 mg A kg dua kali sehari" Puncak aktivitas anti+La

adalah 1,/ IE A m@ dengan dosis tinggi dan 1,7 IE A m@ dengan dosis yang lebih rendah" %engan

1,2/ mg A kg dosis tingkat pendarahan melalui 1* hari 6,/;" %engan 1,7 mg A kg dosis tingkat

perdarahan utama berkurang men!adi 1,9;" pasiendengan perdarahanutama memiliki anti+Laaktivitas di kisaran 1"3+ 2,7 IE A m@" %alam kohort tidak dipilih pasien dengan keadaan tidak

stabil

Documents

Inhibitor Pompa Proton Yang Menghambat CYP2C19