Inhibiting the Degeneration of Injured Cartilage Matrix by ... · Bagheri F. *2 PhD, Baghaban Eslaminejad M.R.3 PhD Keywords Articular Cartilage; Osteoarthritis; Cartilage Degeneration;

ISSN: 2538-5887; Pathobiology Research. 2020;23(3):165-176

C I T A T I O N L I N K S

Copyright© 2020, TMU Press. This open-access article is published under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License which permits Share (copy and redistribute the material in any medium or format) and Adapt (remix, transform, and build upon the material) under the Attribution-NonCommercial terms.

Inhibiting the Degeneration of Injured Cartilage Matrix by Using the RNA Interference Technology: New Horizons in Osteoarthritis Treatment

[1] Current research ... [2] The basic science ... [3] Articular … [4] Osteoarthritis: Pathology ... [5] Matrix degradation in ... [6] Mesenchymal stem ... [7] Intra-articular targeting of ... [8] Articular cartilage engineering with … [9] Enhanced MSC chondrogenesis following ... [10] Regenerative treatment in ... [11] Advances and challenges in gene-based … [12] Human umbilical ... [13] Graphene oxide containing … [14] Tissue engineering: Polymeric scaffolds f ... [15] Emerging potential of gene silencing ... [16] siRNA-mediated knock-down of … [17] siRNA delivery for treatment of ... [18] Targeted cell delivery for ... [19] The biomechanical role of the … [20] Anatomy, biochemistry, and ... [21] Current applications of ... [22] Cartilage-targeting drug ... [23] Zone-dependent mechanical … [24] Composition and structure of articular ... [25] Articular ... [26] Recent advances in intra-articular ... [27] Osteoarthritis [28] Osteoarthritis and … [29] Matrix metalloproteinases ... [30] Articular cartilage and ... [31] Repair and tissue engineering … [32] Regeneration of musculoskeletal ... [33] Arthritis gene therapy is becoming … [34] RNA ... [35] Suppression of early ... [36] RNA interference … [37] Notch1 targeting siRNA ... [38] siRNA and miRNA: An ... [39] Molecular mechanisms ... [40] Small silencing RNAs … [41] On the road to reading the RNA-interference ... [42] The small RNA profile during ... [43] Discrete small RNA-generating loci as … [44] The widespread regulation of ... [45] elegans ... [46] MicroRNAs: Genomics ... [47] RNA interference ... [48] Overextension of DFF40 and … [49] Current progress in gene ... [50] Non viral vectors in gene ... [51] Physical methods for drug … [52] Different strategies of gene ... [53] Physical methods of … [54] Therapeutic potentials of gene ... [55] Non-viral vector mediated gene ... [56] Critical roles for collagenase-3 … [57] Effective knock down of matrix ... [58] Single vs. repeated matrix ... [59] Wwp2 maintains cartilage … [60] The amelioration of cartilage … [61] Protective effect of lentivirus-mediated … [62] SOX9 is a regulator of … [63] Fibrin-hyaluronic … [64] Nanocarrier-mediated codelivery of small … [65] Runx1 contributes to articular cartilage … [66] Chondrocyte-intrinsic Smad3 represses … [67] Hypoxia-inducible factor-2α is a catabolic regulator … [68] Intra-articular delivery of anti-Hif-2α siRNA … [69] NF-κB as a potential therapeutic … [70] Roles of inflammatory and anabolic … [71] Suppression of NF-κB activity via … [72] Development of a peptide-siRNA … [73] Activation of Indian hedgehog promotes … [74] A novel therapeutic strategy for cartilage …

Osteoarthritis is the most common articular disease that has significantly affected the patients’ quality of life. As cartilage doesn’t have any blood vessels and neurons, its treatment is a difficult task to do. Traditional therapeutic approaches, including the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and surgical interventions, can only control the disease, and the joint will lose its functionality after a short period. Consequently, modern methods such as cell therapy and tissue engineering along with using various biomaterials are being attempted to repair degenerated cartilage tissue. Using interfering RNAs is another approach that targets specific destructive or malfunctioned RNA sequences and suppresses the responsible factors for cartilage tissue destruction. Hence, the degenerated tissue can gradually retain the balance between anabolic and catabolic activities. Identification of the affecting genes in degeneration or malfunctioning and their suppression has provided promising results for the treatment of diseases. In the current study, after introducing the tissue, the process of cartilage degeneration and osteoarthritis development, the researches that have investigated the effect of interfering RNAs on rehabilitating cartilage tissue via inhibition of cartilage matrix destruction are reviewed.

A B S T R A C TA R T I C L E I N F O

Article TypeAnatical Review

AuthorsAkbari Moghadam N. 1 MSc, Bagheri F. *2 PhD,Baghaban Eslaminejad M.R.3 PhD

Keywords Articular Cartilage; Osteoarthritis; Cartilage Degeneration; RNA Interference

*CorrespondenceAddress: Tarbiat Modares Univer-sity, Jalale Ale Ahmad Street, Tehran, Iran. P.O.Box: 14115-111Phone: +98 (21) 82884321Fax: +98 (21) [email protected]

1Department of Biomedical Engi-neering, Faculty of Chemical Engi-neering, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran2Department of Biotechnology, Fac-ulty of Chemical Engineering, Tarbi-at Modares University, Tehran, Iran3Department of Stem Cells and De-velopmental Biology, Cell Science Research Center, Royan Institute for Stem Cell Biology and Technology, ACECR, Tehran, Iran

Article HistoryReceived: March 27, 2020 Accepted: August 12, 2020 ePublished: September 20, 2020

How to cite this articleAkbari Moghadam N, Bagheri F, Ba-ghaban Eslaminejad M.R. Inhibiting the Degeneration of Injured Cartila-ge Matrix by Using the RNA Interfe-rence Technology: New Horizons in Osteoarthritis Treatment. Pathobiol-ogy Research. 2020;23(3):165-176.

https://www.nature.com/articles/boneres201540https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1941738109350438https://bit.ly/2FeaUB7https://link.springer.com/article/10.1007/s10439-016-1600-zhttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1742706118304318https://link.springer.com/article/10.1186/s12891-016-1085-9https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S174270611930176Xhttps://journals.lww.com/corr/Abstract/2005/06000/Articular_Cartilage_Engineering_with_Hyalograft_R_.15.aspxhttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961211005527https://link.springer.com/article/10.1007/s00264-015-2685-yhttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jgm.2741https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jbm.a.36698https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813018347573https://b2n.ir/195325https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00018-017-2531-zhttps://link.springer.com/article/10.1007/s13402-013-0157-1https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1773224718300376https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359644619303095https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1742706105000498https://bit.ly/2DVESJohttps://bit.ly/3bRekpihttps://www.nature.com/articles/nrrheum.2016.210https://link.springer.com/article/10.1007/s10856-018-6066-0https://bit.ly/2RiEAiKhttps://books.google.com/books?id=SRU_mQEACAAJ&printsec=frontcover&dq=editions:ISBN1597453439https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359644618300461https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673614608023https://academicworks.cuny.edu/yc_pubs/237/https://bit.ly/3mfl30Yhttps://link.springer.com/article/10.1186/ar148https://www.nature.com/articles/nrrheum.2014.157https://tumj.tums.ac.ir/browse.php?a_id=8143&slc_lang=en&sid=1&printcase=1&hbnr=1&hmb=1https://www.nature.com/articles/s41584-018-0009-5https://www.nature.com/articles/418244ahttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S106345840700221Xhttps://link.springer.com/protocol/10.1007/978-1-4939-8802-0_13https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365915300705https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0968000404003214https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542916/https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X09001550https://www.nature.com/articles/nature07754https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580703002284https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867407002577https://www.nature.com/articles/nrg2843https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/009286749390529Yhttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867404000455https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7152241/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3915088/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4347098/https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-56895-9_5https://bit.ly/2RhOBwDhttps://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-53457-2_6https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111913016806https://bit.ly/3mcS3GVhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15563592/https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jor.22654https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/03008207.2018.1539082https://www.nature.com/articles/s41467-019-10177-1https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296121301572Xhttps://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijmm.2013.1318?text=fulltexthttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1063458415012236https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365918307338https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201504070https://www.nature.com/articles/s41598-019-43948-3https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/art.34566https://www.nature.com/articles/nm.2153https://www.nature.com/articles/gt201516/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1063458406001105https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3937960/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27681622/https://www.nature.com/articles/s41598-018-37018-3https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1063458412007601https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5798567/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68002358https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68010003https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68034622

ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ و همکارانمقدم ینغمه اکبر ۱۶۶

۱۳۹۹ تابستان، ۳، شماره ۲۳وره د شناسی زیستیهای آسیبپژوهش

با دیدهآسیب غضروف ماتریس تخریب مهار هایافق: گرمداخله RNA تکنولوژی از استفاده استئوآرتریت درمان در جدید

MSc مقدم اکبری نغمه تهران، مدرس، تربیت دانشگاه شیمی، مهندسی دانشکده ،زشکیپزیست گروه ایران

PhD *یباقر فاطمه

تهران، مدرس، تیترب دانشگاه ،یمیش یمهندس دانشکده ،یوتکنولوژ یب گروه رانیا

PhD نژادیاسالم باغبان محمدرضا ،یسلول علوم قاتیتحق مرکز ،ینیتکو یشناس ستیز و یادیبن یهاسلول گروه

رانیا تهران، ان،یرو یادیبن یهاسلول یفناور و یشناس ستیز پژوهشگاه

چکيده

یزندگ تیفیک که است یمفصل یمار یب نیترعیشا آرتروز یا استئوآرتریت غضروف که آنجا از .دهدیم قرار ریتاث تحت یتوجه قابل شکل به را انیمبتال یهاروش .است روهروب مشکل با آن درمان است، اعصاب و رگ بدون بافتی تنها یجراح و یدیراستروئیغ یضدالتهاب یداروها از استفاده لیقب از درمان جیرا

از مجدداً را خود ییکارآ مفصل زمان گذشت با و شوندیم یمار یب کنترل موجب با همگام بافت یمهندس و یدرمانسلول مانند نینو یهاروش .دهدیم دست بافت که هستند یحل راه افتنی یبرا تالش در مختلف موادزیست از استفاده گرمداخله یهاRNA از استفاده گر،ید کردیرو .شود میترم غضروف شدهبیتخر بافت بیتخر در موثر عوامل ،گربیتخر یهایتوال قراردادن هدف با که است

تعادل زمان مرور به دهیدبیآس بافت آن، یپ در و کندیم سرکوب را غضروف ییشناسا .آوردیم دست هب دوباره را کیکاتابول و کیآنابول یندهایفرآ نیب را یدبخشیام جینتا هاآن سرکوب و غضروف ماتریس تخریب در موثر یهاژن تخریب یندفرآ غضروف، بافت معرفی از بعد حاضر، مطالعه در .است کرده هیارا

که است شده پرداخته ییهاپژوهش مرور به ،استئوآرتریت ایجاد و غضروف .اندکرده یبررس را دهیدبیآس غضروف بافت میترم بر گرمداخله هایRNA ریتاث

گرمداخله RNA غضروف، تخریب آرتروز، مفصلی، غضروف: هاکلیدواژه

۰۸/۰۱/۱۳۹۹: دريافت تاريخ ۲۲/۰۵/۱۳۹۹: پذيرش تاريخ

[email protected]: مسئول نويسنده*

مقدمه و عصب رگ، خون، فاقد که است خاصی همبند بافت غضروف. کندمی ایجاد را مفاصل حرکت برای مناسب شرایط و است لنف

یونانی کلمه از که است هیالین جنس از مفصلی غضروف غضروف نوع ترینفراوان و شده گرفته شیشه، معنای به هیالوس،

نام به هاییسلول از متشکل غضروف ساختار. است بدن در به که است (ECM) سلولی خارج ایزمینه ماده و کندروسیت

.]1-3[شودمی تشکیل پروتئوگلیکان و II نوع کالژن از عمده شکل موجب هاکندروسیت پایین متابولیک فعالیت و خون وجود عدم غضروف بافت تخریب و ECM درصد ترکیب تعادل خوردنبرهمرا به دنبال (استئوآرتریت) آرتروز بروزنیز تعادل عدم این .شودمی زندگی کیفیت کننده،ناتوان و مخرب ،روندهپیش بیماری این .دارد

تولید افزایش. دهدمی کاهش ایمالحظه قابل طوربه را بیماران و (MMPs) متالوپروتئینازهاماتریس جمله از پروتئازها ساختار تخریب درنتیجه و ECM تخریب موجب اگریکانازها که داشت توجه باید البته .]4[شودمی غضروف چگال و متراکم

پیشرفت بر یکسان طوربه التهاب از متاثر و مکانیکی فرآیندهای و II نوع کالژن تخریب با که صورت بدین ،گذارندمی تاثیر آرتروز التهاب برای شرایط غضروف، ECM اصلی اجزای عنوانبه اگریکان غضروف بار تحمل مکانیکی هایویژگی و شودمی فراهم بیشتر غضروف، تدریجی تخریب با دیگر، سوی از. یابدمی کاهش شدتبه

بر بیشتری فشار وخورد می هم به مفصل فیزیکی تعادل شودمی وارد اندگرفته قرار یکدیگر با تماس در که هاییاستخوان

.]5[را در پی دارد مفصل التهاب و شدید درد احساس که اندنتوانسته جراحی و دارویی هایدرمان قبیل از متداول هایروش

غضروف، کامل تخریب صورت در. باشند آرتروز پیشرفت بازدارنده این با. است نهایی گزینه عنوانبه مفصل) (تعویض آرتروپالستی

درد احساس همچنان جراحی عمل از پس بیماران %۲۰ حال نشده تخریب کامل طوربه غضروف بافت که مواردی در اما .]6[دارند دنتوانمی حدودی تا مفصلی درون تزریق و داروها از استفاده باشد،. ندنک کنترل را بیماری پیشرفت روند و دهند تسکین را بیمار درد

افزایش موجب مفصل به دارو مستقیم رساندن. شودمی سیستمیک تزریق با مقایسه در آن پذیریدسترسزیست و ریزمولکول داروهای برای چه مفصل، از دارو سریع کلیرانس اما تریناصلی از یکی همچنان مولکول،درشت داروهای برای چه

دلیل، همین به. است مستقیم دارورسانی هایمحدودیت تردقیق مهندسی نیازمند آرتروز به مبتال مفصل به دارورسانی

شدهاستفاده داروهای تاثیر بتواند تا است استفاده مورد هایروش هدف با موزاییکوپالستی یا ریزشکست ایجاد .]7[دهد افزایش را

نیز شدهتخریب بافت به بنیادی هایسلول و مغذی مواد رساندن .]3[باشد دیدهآسیب بافت ترمیم در موفقی روش است نتوانسته حلی راه یافتن دنبال به درمانیژن و درمانیسلول نوین هایروش شدهتخریب بافت ترمیم و بیماری پیشرفت روند کنترل برای

هایسلول مستقیم پیوند دلیل همین به. هستند غضروف هایداربست پیوند یا فرد، خود از مزانشیمی بنیادی یا کندروسیت هایپژوهش در نیز سلول بدون یا سلول حاوی شدهمهندسی .]8-11[اندگرفته قرار بررسی مورد متعددی وارتون، ژله خواص درنظرگرفتن با ]12[همکاران و صفری مثال برای برای طبیعی داربست عنوانبه ناف بند شدهزداییسلول بافت از

استفاده کندروسیت به مزانشیمی بنیادی هایسلول تمایز و رشد ،II نوع کالژن اسید،هیالورونیک زیاد مقادیر. کردند

سازشبیه تواندمی وارتون ژله بودنهیدراته و گلیکوزآمینوگلیکانECM سطح پژوهش، این در. باشد غضروف mRNA مارکرهای

در چشمگیری افزایش اگریکان و II کالژن جمله از غضروفی، دیگر سوی از. داشت ژالتینی) (داربست کنترل گروه با مقایسه نیازمند طبیعی داربست این از استفاده که داد نشان نتایج

۱۶۷ ...گرمداخله RNA یژ با استفاده از تکنولو دهیدبیغضروف آس سیماتر بیمهار تخر ـــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ

Pathobiology Research Volume 23, Issue 3, Summer 2020

بستر بتواند تا است حفرات اندازه و سلول کشت نحوه در تغییراتی .کند فراهم را هاآن نفوذ و بنیادی هایسلول تمایز برای تریمناسب و ضدمیکروبی خواص بر تکیه با ]13[همکاران و شامخی تداربس ساخت برای پلیمر این از کایتوسان، پذیریتخریبزیست

مورفولوژی تواندمی که اندکرده استفاده غضروف بافت مهندسی گرافن اکسید از پژوهش این در. کند حفظ را هاکندروسیت گرد نانوذرات حضور. شد استفاده نیز داربست مقاومت افزایش برای

در کندروسیت هایسلول رشد افزایش به منجر اکسیدگرافن ترکیب بودنمناسب دهندهنشان که شد چهاردهم روز تا داربست .است نانومواد با پلیمری هایداربست

غضروف بافت مهندسی که دندهمی نشان هاپژوهش وجود، این با را طبیعی بافت خواص نتوانسته دیده،آسیب بافت ترمیم هدف با

ریسک مزانشیمی بنیادی هایسلول از استفاده. کند ایجاد اصالحات نیازمند و دهدمی افزایش را هاسلول هایپرتروفی و ایمنی سیستم کنندهتنظیم خواص از استفاده برای بیشتری .]14[است غضروفی رده به تمایز در آنها بالقوه توانایی

در آمدهدستبه نتایج و بافت مهندسی هایمحدودیت به توجه با سلولی، مختلف هایرده و داربست از استفاده بر مبتنی هایدرمان از برخی عملکرد که گرمداخله هایRNA از استفاده با درمانیژن درمان شیوه ،کندمی سرکوب هاآن بیان در اختالل با را هاژن

هایبیماری از بسیاری و سرطان درمان در امروزه که است جدیدی .]15-17[است گرفته قرار توجه مورد آرتروز جمله از کنندهتخریب

که فرآیندهایی و غضروف ساختار بررسی از پسمطالعه این در روشی عنوانبه درمانیژن بر تمرکز با ،شودمی آرتروز ایجاد به منجر پرداخته مقاالتی بررسی به آرتروز، درمان برای نویدبخش و نوین .اندداده قرار مطالعه مورد را روش این که است شده

مفصلی غضروف ساختار بالغ و تمایزیافته کامالً که غضروف دهندهتشکیل هایسلول غضروف حجم %۵ تا ۱ هاسلول این. دارند نام کندروسیت هستند

شبکه بازسازی و حفظ تولید، هاآن وظیفه. دهندمی تشکیل را به بسته هاکندروسیت اندازه و تعداد شکل،. است سلولیبرون. است متفاوت ،اندگرفته قرار غضروف ناحیه کدام در اینکه

و هستند ترمسطح و ترکوچک سطحی ناحیه هایکندروسیت هر .]18[دارند ترعمیق نواحی به نسبت بیشتری تراکم معموالً

مسئول وکند می تولید را خود اطراف ریزمحیط کندروسیت ریزمحیط این. است خود همسایگی در سلولیبرون شبکه تغییرات نواحی به آن مهاجرت از تا اندازدمی دام به را کندروسیت سلول را سلول با سلول تماس ندرتبه هاکندروسیت. کند جلوگیری دیگر از محیطی هایمحرک به هاآن. کنندمی برقرار مستقیم شکل به

و پیزوالکتریک نیروهای مکانیکی، بار رشد، فاکتورهای قبیل خود متابولیک فعالیت ودهند می پاسخ هیدرواستاتیک فشارهای

تکثیر توانایی هاسلول این. کنندمی تنظیم محرک به توجه با را پاسخ در غضروف ذاتی درمان ظرفیت دلیل، همین به و دارند کمی

به هاکندروسیت مانیزنده همچنین. است محدود جراحت به متابولیک فعالیت .]19[است وابسته مکانیکی و شیمیایی محیط قرار غضروف از ناحیه کدام در اینکه به توجه با نیز هاسلول این ناحیه در که هاییسلول مثال، عنوانبه. است متغیر باشند، گرفته به نسبت را اگریکان از متفاوتی مقادیر دارند قرار سطحی

.]20[سازندمی ترعمیق نواحی هایکندروسیت درشت و بافتی مایع از عمده طوربه سلولیبرون شبکه هایپروتئین و هاپروتئوگلیکان ،هاکالژن قبیل از هاییمولکول

نوع به توجه با هاآن توزیع و مقدار کهاست شده تشکیل غیرکالژنی مایع .]20[کندمی تغییر سن افزایش با و غضروف ناحیه مفصل،. دهدمی تشکیل را سالم غضروف وزن %۸۰ تا ۶۵ حدود بافتی

در کمتری مقدار به نیز هاگلیکوپروتئین و فسفولیپیدها لیپیدها،ECM گازها، ،هاالکترولیت آب، از بافتی مایع .]2[دارند وجود . است شده تشکیل محلول هایمتابولیت و کوچک هایپروتئین و بافت سفتی ماتریس، هایمولکول درشت و مایع بین تعامل .]20[کندمی فراهم را مکانیکی نیروهای برابر در مقاومت فعالیت که است شده تشکیل ناحیه چهار از مفصلی غضروف متفاوت مختلف هایالیه در هاسلول شکل و اندازه متابولیک، برشی تنش از را ترپایین هایالیه سطحی نازک الیه .]20[هستند را مفصلی غضروف ضخامت %۲۰ تا ۱۰ حدود و کندمی محافظت سطح با موازی ناحیه این در کالژن هایرشته. دهدمی تشکیل الیه. دارند را فراوانی بیشترین IX و II نوع کالژن و هستند در الیه این. دارد مسطح کندروسیت زیادی نسبتاً تعداد سطحی نیروهای برابر در مقاومت آن وظیفه و مفصلی مایع با تماس بین عملکردی پل میانی ناحیه .]21[است برشی و کششی فشاری، نیروی برابر در مقاومت برای ناحیه اولین و عمقی و سطحی ناحیه تشکیل را غضروف حجم کل %۶۰ تا ۴۰ ناحیه این. است فشاری کالژنی هایفیبریل و هاپروتئوگلیکان از متشکل و دهدمی

از بیشتر ناحیه این در هاپروتئوگلیکان غلظت. است ترضخیم .]22[هستند کروی شکل به هاکندروسیت و است سطحی ناحیه. دارد فشاری نیروی برابر در را مقاومت بیشترین عمقی ناحیه

قرار ستونی هایگروه شکل به ناحیه این در هاکندروسیت در آب مقدار کمترین و کالژنی هایفیبریل ترینضخیم. اندگرفته نواحی به نسبت نیز هاپروتئوگلیکان میزان و دارد قرار ناحیه این را غضروف کل حجم %۳۰ حدود ناحیه این. است بیشتر دیگر

ناحیه و عمقی ناحیه میان مرزی خط. دهدمی تشکیل. است کالژنی هایفیبریل زیادی مقادیر دارای شده،کلسیمی

ناحیه این در. هستند کم بسیار ناحیه این در هاکندروسیت عمقی ناحیه به کلسیمی ناحیه از مغذی مواد عبور برای منافذی هایفیبریل مرزی خط و عمقی میانی، نواحی در. دارد وجود قرارگیری نحوه .]23[اندگرفته قرار غضروف سطح بر عمود کالژنی داده نشان ۱ شکل در شماتیک طوربه کالژنی فیبرهای و هاسلول .است شده

ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ و همکارانمقدم ینغمه اکبر ۱۶۸


هیالین غضروف مختلف نواحی )۱ شکل

هاکندروسیت کنندهاحاطه بستر غضروف، مختلف نواحی بر عالوه ناحیه توسط هاکندروسیت همه. است متغیر ساختار براساس نیز

که اندشده احاطه است، میکرومتر۲ حدود که سلولی اطراف باریک ظاهربه ناحیه این ساختار. دارد وجود کمی کالژنی هایرشته آن در کالژن قبیل از هامولکول از مختلفی انواع دارای و است ترشکلبی این .]24[است اگریکان و دکورین هایپروتئوگلیکان و VI نوع بین پیام انتقال آغاز در مهمی نقش احتماالً ماتریس در ناحیه

اطراف شبکه ایناحیه بستر .]2[کندمی ایفا بار تحمل و غضروف کالژنی نازک هایرشته از متشکل بیشتر و گیرددربرمی را هاسلول. دهدمی تشکیل سلول اطراف در را سبدمانند ایشبکه که است وظیفه است سلولی اطراف بستر از ترضخیم که ناحیه این

تحمل توانایی و مکانیکی فشارهای برابر در غضروف از محافظت .]2[دارد را سنگین بارهای تجمعی ساختارهای کمک به وضوحبه ماتریس از بخش سومین

از استفاده با هااگریکان آمیزیرنگ کمک به یا و هاپروتئوگلیکان و مشاهده قابل عمقی ناحیه در متاکروم هایرنگ یا هاپادتن

و ]24[شودمی نامیده ایناحیه بین بستر، این. است تشخیص که است ذکر به الزم. است بسترها تمامی بین در بخش بزرگترین وجود دلیلبه مفصلی غضروف بیومکانیکی هایویژگی بیشترین

اگریکان، تخریب محصوالت و هاپروتئوگلیکان. است ناحیه این با که هستند ناحیه این در موجود هایمولکول ترینفراوان

.]25[کنندمی برقرار پیوند هیالورونان استئوآرتریت با. است مفصلی غضروف بیماری ترینشایع آرتروز یا استئوآرتریت و کاهش پروتئوگلیکان و کالژن مقادیر بیماری، این پیشرفت مقاومت کاهش موجب تغییرات این .]3[یابدمی افزایش آب مقدار بر موثر کلیدی عوامل .]5[شودمی غضروف فشاری و کششی متالوپروتئینازها،ماتریس از عبارتند غضروف اجزای تخریب

ADAMTS،مانند التهابی عوامل و هاکاتپسین و اگریکانازها ها توسط که (α (TNF-α تومور نکروزدهنده فاکتور و هااینترلوکین غضروف، به آسیب سن، افزایش .]26[شوندمی ترشح هاکندروسیت بیش فعالیت جنسیت، ژنتیکی، زمینه چاقی، ،هارباط و مینیسک

. هستند آرتروز به ابتال خطرزای فاکتورهای از ورزش و حد از تا را آرتروز به ابتال خطر زانو به آسیب که دندهمی نشان هابررسی .]27[دهدمی افزایش برابر سه تا را ریسک این چاقی و برابر پنج

به منجر که اندپرداخته فرآیندهایی بررسی به متعددی مطالعات. شودمی حیوانی و انسانی مدل در مفصلی غضروف تخریب غضروف، ماتریس شدنهیدراته افزایش که انددریافته محققان نوع کالژن فیبرهای پاشیدنازهم به منجر که است کلیدی رخدادی

II، IV یا و IX افزایش دنبال به شدنهیدراته افزایش. شودمی کنندهتخریب هایآنزیم فعالیت یا و مفصل مداوم کارکرد سن، فعالیت آرتروز پیشرفت طول در .]28[دهدمی رخ کالژن

مرگ و کاتابولیک فرآیندهای تکثیر، ،کندمی تغییر هاکندروسیت ،(IL-1) بتایک -اینترلوکین ترشح با و یابندمی افزایش سلولی

از. دارند خالی منافذ پرکردن در سعی بیشتر تکثیر با هاکندروسیت بر یمستقیم تاثیر TNF-α و بتایک -اینترلوکین دیگر سوی هایفعالیت خوردنبرهم .]3[دارند ECM یکپارچگی رفتنازبین هایپرتروفی کنار در دیدهآسیب بافت در زاییرگ آغاز و سلولی

احساس غضروف، بافت شدناستخوانیشبه به منجر ،هاکندروسیت سالم بافت در .]26[شودمی مفصل کارآیی عدم و شدید درد

. هستند تعادل در ماتریس هایپروتئین تخریب و سنتز غضروف، و ماتریس هایپروتئین و یابدمی افزایش تخریب آرتروز، آغاز با

موجب II نوع کالژن دیگر، سوی از. رودمی بین از آن یکپارچگی غضروف به منحصر تقریباً کالژن این. شودمی غضروف استحکام به فیبری غضروف درنتیجه و I نوع کالژن آن، تخریب با و است - کالژن پیوند جداشدن .]29[شودمی ساخته هیالین غضروف جای

تواندمی ،شودمی غضروف ماتریس تورم به منجر که پروتئوگلیکان بنابراین .دهد کاهش کالژنی شبکه بردنازبین بدون را بافت سفتی هاآن عرضی اتصاالت رفتنازبین یا و کالژن فیبرهای پاشیدگیازهم برای را آن توانایی و ببرد بین از را غضروف االستیسیته تواندمی

.]28[دهد کاهش بار تحمل یآرامبه را سیماتر یاجزا هاکندروسیت سالم، و بالغ غضروف در

یفاکتورها توسط یوسنتز یب تیفعال رشد، نیح در. کنندمی سنتز β دهندهر ییتغ رشد فاکتور مانند کیآنابول هایسیتوکین و رشد

(TGF-β)، استخوان دهندهشکل هایپروتئین (BMP) و آرتروز در. شودمی کیتحر (I (IGF-Iینیانسولشبه رشد یفاکتورها

-IL و TNF-α مانند یگر ید یفاکتورها و فاکتورها نیا از یار یبس در .]30[شوندمی دیتول هاکندروسیت و یمفصل عیما توسط 1

و شودمی میتنظ و کنترل شدتبه سیماتر راتییتغ سالم غضروف نیا آرتروز در اما ،دارد وجود بیتخر و سنتز نیب یقیدق تعادل. شودیم سنتز از شتریب بیتخر زانیم و خوردمی هم هب تعادل

تیفعال IL-18 و IL-1، TNF-α، IL-17 یالتهاب هایسیتوکین را MMP میآنز هایبازدارنده ش،یافزا را هاMMP سنتز تا کنندمی

.]30[دهند کاهش را ECM سنتز و کاهش مفصل ساختارهای تمامی غضروف، تخریب بر عالوه معموالً آرتروز که است آرتروز معالی اولین جزء درد. دهدمی قرار تاثیر تحت را

۱۶۹ ...گرمداخله RNA یژ با استفاده از تکنولو دهیدبیغضروف آس سیماتر بیمهار تخر ـــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ


چندین است ممکن. شوندمی ظاهر تشخیصی معالی آن از پس مشاهده قابل مرحله به آرتروز رسیدن تا دهه چند حتی یا سال استراحت و بیشتر فعالیت با آرتروز از ناشی درد. بکشد طول بالینی دادنحرکت دشواری درد، از پس .]3[یابدمی افزایش آن از پس این در که شودمی ایجاد نیز سفت و نرم بافت تورم و مفصل حد از بیش رشد. داشت خواهد روزیشبانه درد بیمار مرحله، اندشده گزارش آرتروز موارد از بسیاری در شدنکلسیمی و هاسلول زیر ناحیه شدناستخوانی در تمایز پایانی فرآیند همانند که

نیز سینوویوم غشای التهاب و مینیسک شدنپاره. است غضروف .]1[دهد رخ آرتروز از حاصل مکانیکی تغییرات پی در است ممکن آرتروز به ابتال اولیه مراحل در ذکرشده تغییرات که صورتی در

. داشت خواهد وجود بیمار بهبودی احتمال شوند، داده تشخیص الیه رفتنازبین بر افزون بیماری، این به ابتال میانی مراحل در اما

پراکنده سینوویوم مایع در آن از قطعاتی غضروف، سطحی بدن سوی از شدیدتری التهابی واکنش به منجر که شوندمی

زیادی بسیار تعداد بیماری، پیشرفت پایانی مرحله در. شد خواهد مستقیم تزریق با تنها که اندرفته دست از سالم هایسلول از ماندهباقی هایسلول شدناستخوانی از حدودی تا توانمی

از استفاده مستقیم، تزریق با مرحله این در. کرد جلوگیری مفصل شکننده شرایط توانمی محدود، فعالیت و خوراکی داروهای

.]11[انداخت تعویق به را آرتروپالستی جراحی و داشت نگه پایدار را توانایی غضروف بافت شد، اشاره نیز ترپیش که طورهمان

برای قطعی درمانی امروز تا و داشته کمی بسیار خودترمیمی و داد کاهش را آن از ناشی درد توانمی تنها. ندارد وجود آرتروز هایدرمان اخیر، هایسال در .]1[بخشید بهبود را مفاصل عملکرد

ترمیم هدف با بیومتریال و هاسلول از استفاده بر مبتنی بازساختی .اندگرفته قرار توجه مورد شدهتخریب بافت آرتروز درمان هایروش

و ناپروکسن دیکلوفناک، مانند غیراستروئیدی ضدالتهابی داروهای که گیرندمی قرار استفاده مورد گزینه اولین عنوانبه اپیوئیدها مفصلی درون تزریق. دارند زیادی جانبی عوارض

اسید،هیالورونیک دگزامتازون)، (مانند کورتیکواستروئیدها بعدی مراحل نیز پالکت از غنی پالسمای و سولفاتکندروئیتین

.]26[هستند آرتروپالستی مداخله از پیش درمان، خودی هایکندروسیت پیوند قبیل از نوینی هایروش امروزه

(ACI)، پیوند و سلول و داربست از استفاده بر مبتنی هایروش پرتوان القایی هایسلول و بنیادی هایسلول یا کندروسیت

(iPSC) هاآن از برخی که اندگرفته قرار بررسی مورد آسیب محل به هاکندروسیت از استفاده .]31[هستند بالینی مطالعاتی فاز در

محل به پیوند و بیوپسی (برداشتن جراحی مرحله دو مشکل شرایط در تکثیر و کشت حین در هاآن تمایززدایی و ضایعه)

مزانشیمی بنیادی هایسلول از استفاده اما ،دارد را آزمایشگاهی به تمایز روند باال، تکثیر سرعت بر عالوه که است بهتری گزینه

.]32[کنندمی طی جنینی وقایع همانند را کندروسیت

دیدهآسیب غضروف بازسازی برای که است دیگری روش درمانیژن که غیرعادی هایژن روش این در. است گرفته قرار تحقیق مورد به تنها بلکه ،شوندنمی بازسازی یاو حذف هستند بیماری عامل فاکتورهای یا رشد فاکتورهای مانند درمانی عوامل بیشتر بیان

تخریب باعث که را هاییژن بیان یا کنندمی کمک رونویسی وکتورهای از استفاده .]31[دنکنمی سرکوب شوندمی غضروف هایپژوهش از برخی که است درمانیژن هایراه از یکی ویروسی استفاده .]33[اندرسیده نیز بالینی III و II فاز به حتی آن به مربوط

و یدرمانژن روش کی عنوانبه زین گرمداخله یهاRNA از به ادامه در که است شده یمعرف آرتروز درمان یبرا یژن یدستکار

.شد خواهد پرداخته شتریب آنژن انیب در مداخله هایروش نماتود کرم نوعی در هاRNA کمک با ژنی مداخله فرآیند یافتن با

(Caenorhabditiselegans)، فرآیندهای در مداخله برای تالش بیان روش این در .]34[شد آغاز هابیماری درمان هدف با ژن بیان از بیش بیان مانع توانمی تنها و شودنمی متوقف کامل طوربه ژن گرمداخله کوچک RNA با توانمی را ژنی مداخله .]35[شد آن حد

(siRNA)، RNA با دهندهواکنش Piwi (piRNA)، میکروRNA (miRNA)، RNA کوچک سنجاقی (shRNA) و RNA

هاsiRNA .]36[داد انجام )dsRNA long( بلند ایرشتهدو که هستند RNA نوکلئوتیدی ۲۵ تا ۲۱ سنتزی هایتوالی طورهب .]37[کنند متوقف را مشخصی mRNA بیان توانندمی

هب سیتوپالسم به ورود از بعد بلند یادورشته یهاRNA خالصه، ای کوتاه یادورشته یهاRNA به Dicer بونوکلئازیر لهیوس

siRNA شوندیم لیتبد .siRNA یرو RISC شودیم یبارگذار .RISC ۲ -آرگونات شامل (Ago-2) از رشته کی که است RNA فعال شکل کی آن جهینت که کندیم جدا و شکسته را یادورشته

این. شودمی (guid siRNA) یارشتهتک RNA کی با RISC ازRNA به یاختصاص طوربه ایرشتهتک RNA تیهدا هدف موجب نیبنابرا و شکندیم را هدف Ago، mRNA-2 .]38[شودیم

یهاRNA ها،piRNA. ]39 ,40[ )۲ (شکل شودیم ژن یخاموش ییتوانا آنها ینامگذار علت. هستند یدینوکلئوت ۲۱-۲۳ کوچک هاآرگونات خانواده از Piwi یهانیپروتئ با کمپلکس لیتشک یانتها دینوکلئوت یرو متیل -o -۲ تغییر کی هاpiRNA .]41[است

نیا هیاول نقش .]42[دارند ۵' یانتها در نیدیوری کی معموالً و ۳'RNAنیتکو طول در یترانسپوزون تیفعال مهار ها germ line کوچک ایرشتهتک یهاRNA ها،miRNA .]43[است

در سلول کی در را هاژن از بسیاری انیب که هستند ایشدهحفاظت توسط miRNA نیاول .]44[کنندیم میتنظ یسیرونو از بعد سطح

را الرو نیتکو یزمانبر که شد کشف ۱۹۹۳ در همکاران و آمبروس از هاmiRNA .]45[ردکیم کنترل lin-14 ترجمه مهار کمک به مرازیپل RNA توسط هاآن یهانترونیا از ای سمیارگان خود یهاژنII این. شوندیم یسیرونو RNAتوسط هسته در اولیه های (pre-miRNA (precursor miRNA به دروشا بونوکلئازیر

ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ و همکارانمقدم ینغمه اکبر ۱۷۰


به ۵ نیاکسپورت توسط pre-miRNA. شودیم پردازش Dicer نام به یگر ید نوکلئاز توسط آنجا در و منتقل توپالسمیس RISC به miRNA مرحله نیا در. شودیم تبدیل miRNA به

توالی که صورتی در. شودیم نیاال mRNA با و شده متصلmiRNA توالی با RNA باشد مکمل کامالً هدف mRNA به mRNA ترجمه صورت این غیر در و شکسته سازنده یواحدها یاهیگ هایسلول درون یعیطب طوربه هاRNA این. شودیم مهار شیافزا هابیماری از یار یبس در هاآن انیب که دارند وجود یوانیح و را سلول نرمال پیفنوت تواندمی هاآن انیب در مداخله. یابدمی یسنتز گرمداخله RNA مولکول کی زین shRNA. کند یابیباز منتقل سلول به ییایباکتر ای یروسیو یهاحامل کمک هب که تاس هاshRNA دارد، سلول در ار گذ انیب که siRNA برخالف. شود یم .]46-48[کنند جادیا داریپا انیب و شوند ادغام ژنوم در توانندیم

گرمداخله RNA از استفاده با هدف RNA تخریب چگونگی )۲ شکل

در تواندمی مشخص هایتوالی انتقال با فرآیند این سازیشبیه هاپروتئین بیان سرکوب. باشد موثر غضروف بافت تخریب کنترل

،ایزمینه ماده گرتخریب و التهابی کاتابولیک، هایآنزیم و بخش ترمیم به و کندمی فراهم را غضروف تدریجی هموستازی

.انجامدمی دیدهآسیبسلول به ژنتیکی ماده انتقال هایروش شرایط در سلول به ژنی هایتوالی رسانش اصلی مانع سلول یغشا

هایروش دلیل، همین به. است در شیشه و در محیط زنده مختص که مانع این از هدفمند و موثر ایمن، عبور برای مختلفی هاروش این. اندگرفته قرار بررسی مورد تاکنون باشد خاصی سلول تقسیم غیرویروسی و ویروسی فیزیکی، انتقال دسته سه به مراحل که است الزم ژن انتقال فرآیند آغاز از پیش .]49[شوندمی

شناسایی بیماری عامل یا یافتهجهش ژن ابتدا. شوند طی خاصی درمانی ژن که سالمتی وضعیت برای آن معادل ژن سپس. شودمی

هدف با ژن این. شودمی تکثیر و سازیکلون ،شودمی نامیده تهیه از پس. گیردمی قرار استفاده مورد سرکوب یا ترمیم تقویت،

وظیفه. دارد نام وکتور که شودمی منتقل حاملی به نظر، مورد ژن انتخاب .]50[است بیمار هدف سلول به درمانی ژن رسانش وکتور، و هدف سلول به بستگی ژن رسانش مناسب روش و وکتور در شوندهبارگذاری ژن سایز و بیان زمان مدت آن، هایویژگی انتقال هایروش ترینمهم از برخی بررسی به ادامه در. دارد وکتور .پرداخت خواهیم ژنی مداخله هدف با ژن

ریزتزریق مورد باراولین برای قبل سال ۴۰ از بیش فیزیکی روش این

از استفاده با ژنی توالی روش، این در. گرفت قرار استفاده این مزایای از. شودمی سلول وارد مستقیم طوربه میکروپیپت،

دیگر، سوی از. کرد اشاره هاسلول %۱۰۰ مانیزنده به توانمی روش هاسلول از محدودی بسیار تعداد برای و برزمان بسیار روش این .]51[است استفاده قابل

ژنی تفنگ یا DNA بمباران طال مانند سنگین فلزات میکروذرات از فیزیکی انتقال روش این در این مزایای. شودمی استفاده هدف سلول به ورود برای تنگستن یا

و DNA سایز نبودنمهم نیاز، مورد DNA کمتر مقدار شامل روش روش این. است DNA با شدهپوشیده فلزی ذرات آسان تهیه .]52[کندمی ایجاد را شدیدتری ایمنی پاسخ ریزتزریق، به نسبت

الکتروپوریشن در ایگسترده کاربرد که است دیگری فیزیکی روش الکتروپوریشن

شدت با الکتریکی هایپالس. دارد سلول درون به هامولکول انتقال جهت در غشا هایمولکول گیریجهت موجب مختلف زمان مدت و

. شوندمی دارو یا ژن نفوذ برای حفره ایجاد و الکتریکی میدان یا ژن ترانس بیان و انتقال برای متعددی فیزیکی هایروش

بیشتر هایبررسی که اندگرفته قرار استفاده مورد ژن کردنخاموش .]53[داد انجام توانمی مربوطه مراجع کمک به را

ویروسی رسانش هایسیستم. هستند هدف سلول به RNA انتقال برای مفیدی ابزار هاویروس

در هدف ژن خاموشی و وارد ژنوم به RNA انتقال، روش این با، هاویروسلنتی. شودمی انجام تریطوالنی زمان مدت

وکتورهای ،هانوویروسآد با مرتبط وکتورهای و هاآدنوویروس پژوهش هدف و سلول نوع براساس تاکنون که هستند ویروسی .]54[اندگرفته قرار استفاده مورد بیشترین وکتورها این سلول، به آسان ورود و باال بازده دلیلبه

کمک به ویروسی ژن بیان. اندداشته رسانیژن حوزه در را پیشرفت منفی اثرات اما. شودمی انجام راحتیبه سلول، ژن بیان ممکانیز و مقیاس افزایش دشواری ژنی، جهش زایی،ایمنی مانند

سایر به توجه موجب استفاده قابل ژنی توالی طول محدودبودن .]49[شد ژن انتقال هایروش

غیرویروسی رسانش هایسیستم وکتورهای از استفاده از پس التهابی واکنش اولین مشاهده با

را خود تحقیقات پژوهشگران درمانی،ژن بالینی فاز در ویروسی عالوه که کردند آغاز پلیمری و لیپیدی غیرویروسی هایحامل روی

۱۷۱ ...گرمداخله RNA یژ با استفاده از تکنولو دهیدبیغضروف آس سیماتر بیمهار تخر ـــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ


تریآسان تهیه روش و ترپایین قیمت کمتر، پاتوژن هایویژگی بر ژنی، هایتوالی و siRNA ناپایداری به توجه با .]50[داشت نیز

معرفی موثر انتقال برای گزینه اولین عنوانبه هاآن شیمیایی اصالح پایداری افزایش در متیل -O -۲ʹ گروه افزودن مثال، برای. شد

siRNA نیز ژنی هایتوالی شیمیایی اصالحات .]54[است موثر در و دنباش داشته هدف هایسلول به را مناسبی رسانش ندنتوانست و پلیمرها لیپیدها، مانند سنتزی و طبیعی هایحامل آن، پی

مورد پلیمرهای اکثر. گرفتند قرار ایگسترده پژوهش تحت پپتیدها سلول و DNA منفی بار با بتوانند تا بودند مثبت بار دارای استفاده در ژن حمل توانایی پلیمرها این. دهند الکترواستاتیک واکنش با سلول به ورود امکان نانومتر)، حد (در کوچک بسیار اندازه

.]52[دارند را هسته در آن رهایش و DNA انتقال سلولی، اندوسیتوز به خود ساختار تشکیل دلیلبه نیز هالیپوزوم و کاتیونی لیپیدهای قرار استفاده مورد راحتیبه ،DNA با الکترواستاتیک خودی هستند پذیرتخریبزیست و سازگارزیست هاحامل این. گیرندمی معایب از. کنند کپسوله پایداری شکل به را ژنی توالی توانندمی که هایسلول به ناخواسته ورود به توانمی هاحامل این

بار با هاآن مثبت بار واکنش از ناشی که کرد اشاره غیراختصاصی مرحله در استفاده مورد مواد دیگر، سوی از. است سلول منفی و هاسلول برای نیز کلروفرم و اتراتیل مانند ذرات این سازیآماده .]49[هستند سمی هابافت

لیپیدی هایحامل مقیاس افزایش دشواری و ثابت فرموالسیون این. است شده پلیمری نوین هایحامل به بیشتر توجه به منجر خود به را انسان درمانیژن بالینی فاز از کمی بسیار درصد هاحامل

درمان در هاآن از استفاده بررسی موارد اما ،اندداده اختصاص حال در سرعتبه ایمونوتراپی و سرطان به مربوط هایبیماری ایمین،اتلینپلی ژالتین، کایتوسان، .]55[است افزایش در که هستند پلیمرهایی جمله از دندریمرها و اسیدالکتیکپلی استفاده مورد درمانیژن برای داربست و هیدروژل نانوذره، قالب .]52[اندگرفته قرار یبرا گرمداخله یهاRNA کردیرو با شدهیدستکار هایژن غضروف بافت بیتخر از یر یجلوگ که شودمی پرداخته هاییپژوهش بررسی به مطالعه این ادامه در

را مفصلی غضروف آرتروز بر تاثیرگذار و اصلی هایتوالی سرکوب.اندداده قرار هدف

(MMP13) ۱۳ متالوپروتئینازماتریس ساختار در زیادی مقدار به )۳ (کالژناز ۱۳ متالوپروتئینازماتریس در غضروفی رشد صفحات تکامل طی در و دارد وجود بدن اسکلت پیشرفت طی در آنزیم این .]56[کندمی فعالیت جنینی دوران است، ماتریس سازنده اصلی پروتئین که را II نوع کالژن آرتروز، بررسی به پژوهشی طی ،]57[همکاران و آکاگی. کندمی تخریب تزریق از استفاده با غضروف تخریب بر MMP13 سرکوب تاثیر

بیان پژوهش این در. پرداختند siRNA مفصلی درون و مستقیمMMP13 مثبت تاثیر که یافت کاهش %۵۵ تا RNA را گرمداخله

]58[همکاران و ناکاگاوا توسط که دیگر پژوهشی در. دهدمی نشان ژن سرکوب بر siRNA تاثیر زمان مدت گرفت، صورت ژاپن در

MMP13 پژوهش این. شد بررسی آن تزریق دفعات تعداد تاثیر و مجدد تزریق که کرد اثبات ،شد انجام آکاگی پژوهش ادامه در که

MMP13 siRNA به مبتال موشی مدل ایجاد از پس هفته دو با پژوهش دو این. کند جلوگیری آرتروز پیشرفت از تواندمی آرتروز تاثیر نتوانستند مفصل، درون به siRNA توالی مستقیم تزریق مورد نیز را کندروسیت هایسلول بر MMP13 siRNA گرسرکوب شد، اشاره نیز مقدمه بخش در که طورهمان. دهند قرار بررسی

حذف تزریق محل از را siRNA تواندمی مفصل باالی کلیرانس روند بر MMP13 سرکوب تاثیر بررسی دلیل، همین به. کند

بر عالوه که است مناسبی حامل انتخاب نیازمند آرتروز، پیشرفت در آن پایداری مهم، ژنی توالی این رسانش هدفمندکردن هایسلول (یعنی نظر مورد هدف به رسیدن تا را سینوویوم

.دهد افزایش کندروسیت)

ADAMTS ، ترومبوسپوندین هایموتیف با متالوپروتئیناز و اینتگریندیس سلولی خارج ماتریس هایپروتئین که هستند پروتئیناز هایآنزیم مهمی نقش ADAMTS5 و ADAMTS4. دهندمی قرار هدف را طوربه هاآنزیم این .]59[دارند آرتروز ایجاد و غضروف تخریب در

اصلی علل از شودمی گفته که کنندمی تخریب را اگریکان عمده آنابولیک فرآیندهای تعادل زیرا ،]60[است آرتروز تشدید و پیشرفت

توالی این قراردادنهدف بنابراین. زنندمی هم بر را کاتابولیک و حد تا را غضروف تخریب روند تواندمی آن کردنسرکوب و ژنی .یابد افزایش مجدداً آنابولیک هایفعالیت تا کند متوقف زیادی

برای ویروسلنتی از دادند انجام ]61[همکاران و چو که پژوهشی در استفاده آرتروز موشی مدل به ADAMTS5 siRNA رساندنکوتاه RNA صورتبه ADAMTS5 توالی که هاییویروس. کردند

از استفاده با بود گرفته قرار هاآن در (shRNA)سنجاق سری تا توانست وکتور این. شدند فرستاده سلول درون به لیپوفکتامین

و بافتی هایبررسی. کند خاموش را ADAMTS5 %۷۵ از بیش این بیان که کرد اثبات آرتروز به مبتال صحرایی موش مدل در ژنی غضروف بافت تخریب و آرتروز پیشرفت علل تریناصلی از یکی ژن همزمان سرکوب رسدمی نظر به گروه، این هاییافته طبق. است

ADAMTS-5 و ADAMTS-4 در موثرتری نقش تواندمی نظر در باید البته. باشد داشته غضروف بافت تخریب از جلوگیری وکتورهای انتخاب شد، ذکر ترپیش که آنچه براساس که داشت نظر، مورد هدف به ژن رساندن در باال بازدهی وجود با ویروسی در نیز را ناخواسته هایتوالی بیان و ژنی جهش قبیل از خطراتی

انتخاب دنبال به پژوهشی هایگروه دلیل، همین به. دارد پی .هستند باال بازدهی با تریمناسب هایحامل را 5ADAMTS بیان ،9SOX بیان افزایش با ]62[همکاران و ژانگ

بیان ،SOX9 بیان کاهش با که شد مشخص و کردند سرکوبADAMTS4، ADAMTS5، ADAMTS7 و ADAMTS12

ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ و همکارانمقدم ینغمه اکبر ۱۷۲


بیان افزایش توسط هاADAMTS بیان سرکوب با. یابدمی افزایشSOX9 هایژن بیان آرتروز، به مبتال فرد از شدهگرفته هایسلول در اولیه مراحل در آرتروز درنتیجه و یافت افزایش غضروف ماتریس بیان هاADAMTS که دهدمی نشان هایافته همچنین. شد کنترل

SOX9 معکوسی مسیر ترتیب بدین. کنندمی تنظیم و کنترل را طی SOX9 توسط ADAMTS5 گرتخریب ژن کردنسرکوب برای .شد از گرفت صورت ]63[همکاران و گارسیا توسط که دیگر پژوهشی در

این. شد استفاده گپمر با شدهاصالح شدهقفل یدهایاسکینوکلئ و فیبرین هیدروژل درون کندروسیت همراه به هاتوالی

هدفمند و آهسته رهایش تا شدند بارگذاری اسیدهیالورونیک از استفاده روش، این کنترل گروه. گیرد صورت خوبیبه

ADAMTS5 siRNA سرکوب برای گزینه بهترین عنوانبه که بود با هیدروژل ترکیب از استفاده اگرچه. شد گرفته نظر در ژن بیان داشت، ADAMTS5 بیان سرکوب بر خوبی نتیجه گپمر و سلول به نسبت siRNA موثر غلظت همچنان شدههیارا یجنتا طبق اما مداخله بودنمناسب که است برابر) ۵۰ (حدود کمتر یاربس گپمر .دهدمی نشان را کوتاه هایتوالی توسط ژنی بر موثر ژنی هایتوالی ترینمهم قراردادن هدف رسدمی نظر به

زیادی مقدار به را آرتروز تخریب روند تواندمی اگرچه آرتروز تخریب و دارد تاثیر بیماری پیشرفت اولیه مراحل در فقط اما کند، متوقف که است هاییژن قراردادن هدف برای بیشتری هایبررسی نیازمند روند ادامه و بعدی مراحل در پیشرفت، اولیه مراحل بر عالوه .ندهست موثر نیز بیماری Runt با مرتبط رونویسی فاکتور است RUNX3 و RUNX1، RUNX2 شامل پروتئین خانواده این. دارد بدن اسکلتی تکامل و شدناستخوانی در مهمی نقش که

باعث و دارد آرتروز پیشرفت در مهمی نقش RUNX2 پروتئین و استخوانی هایسلول به هاآن تمایز و هاکندروسیت هایپرتروفی 1RUNX دیگر سوی از .]64[شودمی X نوع کالژن بیان افزایش افزایش را غضروفی ماتریس تولید و کندروسیتی فاکتورهای بیان طرز به RUNX1 بیان آرتروز به ابتال با ترتیب بدین. دهدمی

.]65[یابدمی افزایش 2RUNX بیان و کاهش چشمگیری 3Smad مسیر که کردند مطرح را فرضیه این ]66[همکاران و چن در آن توسط القاشده هایژن سایر و RUNX2 بیان تواندمی

از بیش بیان سرکوب با ترتیب این به. کند تنظیم را هاکندروسیت از یکی که شودمی جلوگیری نیز MMP13 بیان از ،RUNX2 حد براساس آنها. است مفصلی غضروف بافت مخرب هایژن ترینمهم RUNX2 کنندهبیان یروسیو یوکتورها کمک به فرضیه، این

siRNA و Smad shRNA، کردند هاسلول وارد را توالی دو این. سرکوب ،RUNX2 بیان در مداخله با که داد نشان ژنی بیان بررسی بیان مسیر سرکوب با درنتیجه. افتدمی اتفاق نیز MMP13 بیان ECM تخریب در سزاییهب تاثیر که مسیرهایی توانمی ژن، این

در هایآزمایش نتایج همچنین،. کرد مسدود نیز را دارند غضروف

عدم که هاییموش در داد نشان گروه این در محیط زنده و شیشه یپرتروفیها داشتند، RUNX2 حد از یشب یانب و Smad3 یانب

بیان سرکوب با .داد رخ هاآن در آرتروز به ابتال و هاکندروسیتSmad3، بیان MMP13 کالژن تخریب موجب که یافت افزایش

نشان RUNX2 بیان سرکوب دیگر، سوی از. شد اگریکان و II نوع وسیله به MMP13 بیان سرکوب القای مسیر بر ژن این که داد

TGF-β بیان %۶۰ حدود کاهش با. است موثر RUNX2، بیان MMP13 از استفاده و داشت چشمگیری کاهش TGF-β تاثیری

ژن RUNX2 اگرچه ترتیب، این به. نداشت ژن این بیان مسیر بر از بیش بیان اما است، غضروف متابولیک تعادل حفظ برای الزمی .شود TGF-β مناسب فعالیت مانع تواندمی آن حد سیکلودکسترین از دادند انجام ]64[همکاران و ژو که پژوهشی در کارتوژنین داروی و RUNX2 siRNA همزمان رسانش برای

شده متصل داتکوانتوم ،هانانوحامل به روش این در. شد استفاده به دارو ریزمولکول. باشد داشته وجود آنها ردیابی امکان تا بود

بیان و کرد کمک مزانشیمی بنیادی هایسلول شدنغضروفی دیگر سوی از. داد افزایش %۳۰ تا را اگریکان و II نوع کالژن RUNX2 بیان کاهش موجب RUNX2 siRNA همزمان رسانش

.شد ۳۰% تا X نوع کالژن و در آن نقش بررسی به 1RUNX کردنسرکوب با ]65[همکاران و یانو ،RUNX1 بیان کاهش با روش این در. پرداختند آرتروز ایجاد

فاکتورهای و یافتند کاهش نیز شدنغضروفی در موثر فاکتورهای و هایپرتروفی دهندهنشان که X نوع کالژن مانند منفی

به همزمان طوربه RUNX1. یافت افزایش است، شدناستخوانی افزایش را غضروفی ماتریس تولید SOX9 و SOX5، SOX6 همراه بیان کاهش شد، اشاره نیز قبل بخش در که طورهمان و دهدمی .کندمی تسریع را آرتروز پیشرفت هاپروتئین این

(2α (HIF‐2α هیپوکسی با القاشده فاکتورHIF-2α بافت در اکسیژن کمبود با که است رونویسی فاکتور یک هاپژوهش. کندمی کنترل را هیپوکسی پاسخ و شودمی تولید مانند التهابی هایسیتوکین با فاکتور این بیان که دندهمی نشان

β1-IL 67[یابدمی افزایش[. α2-HIF کاتابولیک اکتورهایف بیان و ADAMTS5 و ADAMTS4 ها،MMP مانند

باعث و دهدمی افزایش هاکندروسیت در را ۲ اکسیدسنتازنیتریک .شودمی هاکندروسیت هایپرتروفی

siRNA α2-HIF دادند، انجام ]68[همکاران و پی که پژوهشی در پیشگیری و HIF-2α بیان سرکوب منظوربه نانوذرات از استفاده با این جنس. شد تزریق موش مفصل درون به غضروف تخریب از

بوده (PEI) ایمیناتیلنپلی به متصل و CAP پروتئین از نانوذرات نیز PEI و دارد را هاکندروسیت به اتصال تمایل CAP. است قرار استفاده مورد سلول درون به ذرات ورود افزایش عامل عنوانبه

ناخواسته سمیت ذرات این آمده،دستهب نتایج طبق. است گرفته مانع و کردند سرکوب را HIF‐2α ژن بیان و نداشتند سینوویوم در نانوذرات این در PEI وجود اما. شدند غضروف ماتریس تخریب از

۱۷۳ ...گرمداخله RNA یژ با استفاده از تکنولو دهیدبیغضروف آس سیماتر بیمهار تخر ـــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ


سلولی سمیت نفوذ، افزایش وجود با ماده این زیرا دارد، بحث جای .دارد

(B (NF‐B کاپا ایهسته فاکتور ندهست رونویسی فاکتورهای از ایخانواده NF-κB هایپروتئین

سلول از حفاظت و ایمنی و التهابی هایپاسخ در اساسی نقشی که دهیسیگنال مسیر نامناسب فعالیت .]69[دارند آپوپتوز برابر در

NF-κB این بر عالوه. شودمی تمایز و تکثیر افزایش به منجر شرایط به و خوردمی هم به هاکندروسیت هموستازی تغییر،

.]70[شوندمی نزدیک هایپرتروفی وکتور از دادند، انجام ]35[همکاران و چن که پژوهشی در

این. کردند استفاده NF-κB siRNA رساندن برای آدنوویروس نتایج. کرد بررسی در محیط زنده مدل در را siRNA تاثیر پژوهش

RT-PCR بیان سرکوب NF-κB سرکوب تاثیر. داد نشان را %۷۰ تا معالی و بود غضروف بافت از بیشتر سینوویوم در ژن این بیان

.یافت کاهش زانو التهابی برای پپتیدی نانوذرات از ]71[همکاران و یان دیگر، پژوهشی در

،این پژوهش طبق. کردند استفاده غضروف به siRNA رساندن مناسب روش آسیب محل در ژنی هایتوالی یا دارو مستقیم تزریق جلوگیری توالی یا دارو زیادی مقادیر هدررفت از و است راحتی و رساندن. شودمی حذف نیز سیستمیک تزریق منفی اثرات و کندمی

siRNA غضروف به آسیب شدت %۴۰ تا توانست نانوذرات توسط نانوذرات و دهد کاهش را موشی مدل در التهابی معالی و مفصلی

مقایسه با اما. ددنمان باقی هاکندروسیت الکونای در هفته سه تا و چن توسط که ایمطالعه و گروه این هایپژوهش نتایج

مورد بیومتریال که کرد مشاهده توانمی بود، شده انجام همکاران هایحامل به نسبت کمتری بسیار بازدهی ،درمانیژن برای استفاده جهش مانند مضراتی مناسب حامل انتخاب اگرچه و دارد ویروسی .است بیشتری هایبررسی نیازمند ولی ندارد، ژنیBκ-NF رساندن برای را دیگری مطالعه ]72[همکاران و یان

siRNA پپتید پپتیدی ذرات از استفاده با) p5RHH( منتشر تاثیر آمده،دستهب قبلی نتایج بر تکیه با پژوهش این در. کردند

NF-κB siRNA شد بررسی انسانی کندروسیت هایسلول بر . و هاآن مانیزنده افزایش ،هاکندروسیت هموستازی تنظیم بر عالوه که آمد دسته ب نیز دیگری جالب نتیجه ،NF‐κB بیان سرکوب سیستم و NF-κB دهیسیگنال مسیر میان مستقیمی ارتباط

سیستم هایپروتئین ،این پژوهش طبق. داد نشان را کمپلمان آرتروز به مبتال غضروف در B فاکتور و C3، C4 قبیل از کمپلمان توسط آرتروز به مبتال هایکندروسیت تیمار با. شوندمی بیان

میزان به C3 بیان ،siRNA NF-B حامل پروتئینی نانوذرات و کمپلمان سیستم میان ارتباط گرنشان که شد سرکوب چشمگیری

-RT و شناسیبافت هایبررسی. است NF-κB دهیسیگنال مسیرPCR بیان سرکوب با که داد نشان NF-κB فاکتور یک عنوانبه ،TNF-α، IL-1β بیان آرتروز، پیشرفت در مهم التهابی توانمی نیز را ADAMTS خانواده و هاMMP اکسید،نیتریک

.کرد کنترل (hedgehogIhh (Indianپروتئین

Ihh در که است کلیدی دهیسیگنال مولکول یک . شودمی بیان اندکرده هایپروتروفی به شروع که هاییکندروسیت

و رشد تکوین، فرآیند طی شدناستخوانی تنظیم Ihh وظیفه که است داده نشان هاپژوهش .]73[ستا هاکندروسیت هایپرتروفی توجه باید اما. شودمی آرتروز پیشرفت موجب Ihh بیان افزایش دلیلبه حیوانات، بدن در Ihh میدای سرکوب که داشت به ]73[همکاران و وی .]74[نیست پذیرامکان آن حذف بودنکشنده گیرنده که هاییسلول. پرداختند آرتروز پیشرفت بر Ihh اثر بررسی

Ihh siRNA ،نوع کالژن از کمی بسیار میزان بودند X و MMP13 از. است آرتروز پیشرفت کنترل نشانه که کردند بیان را

هاییسلول در MMP13 و X نوع کالژن بیان افزایش دیگر سوی .شد مشاهده بودند کرده دریافت را Ihh پروتئین که

Ihh حامل عنوانبه را لیپیدی نانوذرات ]74[همکاران و وانگsiRNA نانومتر۶۷ حدود قطر دارای نانوذرات این. کردند انتخاب لیپیدی حامل مزایای ترینمهم از یکی. داشتند مثبت بار و بودند مالحظه قابل ترمیم و Ihh بیان سرکوب بر عالوه استفاده، مورد و سلولی سمیت نداشتن ،در محیط زنده مدل در غضروف بافت و لیپید نوع اما. است بوده هاسلول رشد افزایش به کمک

ذرات نوع این انتخاب در که است چالشی نانوذرات هدفمندسازی شدناسیدی و ملتهب مفصل pH تغییر. گیرد قرار توجه مورد باید ساختار تا شود گرفته نظر در باید آرتروز شرایط در آن نسبی .بماند باقی پایدار هدف هایسلول به ژنی توالی رساندن تا نانوذره،

گیرینتیجه را مسن افراد حرکت که است مفصلی بیماری ترینشایع آرتروز این که داشت توجه باید البته .کندمی مشکل دچار شدتبه

و چاق افراد ورزشکاران، در و نیست سالخورده افراد مختص بیماری وجود بیماری این به ابتال امکان نیز ژنتیکی هایزمینه با افرادی ماتریس هایپروتئین تخریب و سنتز تعادل در تغییر. دارد

پیشرفت و آغاز موجب هاکندروسیت وضعیت تغییر و غضروف بیان کندروسیت هایسلول در آرتروز، به ابتال با. شودمی آرتروز افزایش MMP13 گرتخریب پروتئیناز بیان و کاهش II نوع کالژن .یابدمی بازگرداندن و متابولیکی شرایط در تغییر با تواندمی درمانیژن

بازسازی برای مناسبی روش غضروف، هموستازی و تعادل ماتریس تخریب در موثر هایتوالی شناسایی .باشد غضروف کنندهترمیم هایپروتئین بیان افزایش یا ،هاآن سرکوب و غضروفی

بسیار زمان، گذشت با که است روشی RNA مداخله از استفاده با روش ژن یک تنها انتخاب مسلماً . است گرفته قرار توجه مورد

فرآیندهای در زیرا ،بود نخواهد آرتروز درمان برای صحیحی ایجاد تغییرات از ایمجموعه مفصل، و هاکندروسیت متابولیکی

روش و ژنی مجموعه یافتن منظوربه بیشتری هایبررسی. شودمی

ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ و همکارانمقدم ینغمه اکبر ۱۷۴


متخصصان و جراحان همکاری. است الزم هاتوالی رساندنبهینهبه رویکردهای زمینه در که دانشمندانی با مفصلی هایآسیب

را کارآمدی و توجه قابل نتایج تواندمی ،کنندمی فعالیت مولکولی .دهد هارای بیماری این درمان برای

.است نشده گزارش نویسندگان سوی از موردی :قدردانی و تشکر .است نشده گزارش نویسندگان سوی از موردی :اخالقی تاییدیه منافعی تعارض گونههیچ که دارندمی اعالم نویسندگان :منافع تعارض .ندارد وجود نگارنده اول)، (نویسنده مقدم اکبری نغمه :نویسندگان سهم

پژوهشگر دوم)، (نویسنده باقری فاطمه )؛%۴۰( اصلی پژوهشگرمقدمه/ ،سوم) (نویسنده نژاداسالمی باغبان محمدرضا )؛%۳۰( شناسروشاصلی/ )%۳۰( شناسروش .است مالی منبع فاقد حاضر مطالعه :مالی منابع

منابع

1- Zhang W, Ouyang H, Dass CR, Xu J. Current research on pharmacologic and regenerative therapies for osteoarthritis. Bone Res. 2016;4(1):15040. 2- Sophia Fox AJ, Bedi A, Rodeo SA. The basic science of articular cartilage: Structure, composition, and function. Sports Health. 2009;1(6):461-8. 3- Athanasiou KA, Darling EM, Hu JC, DuRaine GD, Reddi AH. Articular cartilage. Boca Raton: CRC Press; 2017. 4- Holyoak DT, Tian YF, Van Der Meulen MC, Singh A. Osteoarthritis: Pathology, mouse models, and nanoparticle injectable systems for targeted treatment. Ann Biomed Eng. 2016;44(6):2062-75. 5- Cooke ME, Lawless BM, Jones SW, Grover LM. Matrix degradation in osteoarthritis primes the superficial region of cartilage for mechanical damage. Acta Biomater. 2018;78:320-8. 6- Freitag J, Bates D, Boyd R, Shah K, Barnard A, Huguenin L, et al. Mesenchymal stem cell therapy in the treatment of osteoarthritis: reparative pathways, safety and efficacy-a review. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17(1):230. 7- Brown Sh, Kumar Sh, Sharma B. Intra-articular targeting of nanomaterials for the treatment of osteoarthritis. Acta Biomater. 2019;93:239-57. 8- Marcacci M, Berruto M, Brocchetta D, Delcogliano A, Ghinelli D, Gobbi A, et al. Articular cartilage engineering with hyalograft (R) C: 3-year clinical results. Clin Orthop Relat Res 1976-2007. 2005;435:96-105. 9- Bian L, Zhai DY, Tous E, Rai R, Mauck RL, Burdick JA. Enhanced MSC chondrogenesis following delivery of TGF-β3 from alginate microspheres within hyaluronic acid hydrogels in vitro and in vivo. Biomaterials. 2011;32(27):6425-34. 10- Buda R, Vannini F, Castagnini F, Cavallo M, Ruffilli A, Ramponi L, et al. Regenerative treatment in osteochondral lesions of the talus: Autologous chondrocyte implantation versus one-step bone marrow derived cells transplantation. Int Orthop. 2015;39(5):893-900. 11- Madry H, Cucchiarini M. Advances and challenges in gene-based approaches for osteoarthritis. J Gene Med. 2013;15(10):343-55. 12- Safari F, Fani N, Eglin D, Alini M, Stoddart MJ,

Baghaban Eslaminejad M. Human umbilical cord-derived scaffolds for cartilage tissue engineering. J Biomed Mater Res Part A. 2019;107(8):1793-802. 13- Shamekhi MA, Mirzadeh H, Mahdavi H, Rabiee A, Mohebbi-Kalhori D, Eslaminejad MB. Graphene oxide containing chitosan scaffolds for cartilage tissue engineering. Int J Biol Macromol. 2019;127:396-405. 14- Hosseini S, Eslaminejad MB, Bagheri F, Shamekhi MA. Tissue engineering: Polymeric scaffolds for MSC-Based cartilage. In: Mishra M. Encyclopedia of polymer applications. 1st Edition. Boca Raton: CRC Press; 2018. pp. 2683-703. 15- Lolli A, Penolazzi L, Narcisi R, Van Osch GJ, Piva R. Emerging potential of gene silencing approaches targeting anti-chondrogenic factors for cell-based cartilage repair. Cell Mol Life Sci. 2017;74(19):3451-65. 16- Bagheri F, Safarian S, Eslaminejad MB, Sheibani N. siRNA-mediated knock-down of DFF45 amplifies doxorubicin therapeutic effects in breast cancer cells. Cell Oncol. 2013;36(6):515-26. 17- Zahir-Jouzdani F, Mottaghitalab F, Dinarvand M, Atyabi F. siRNA delivery for treatment of degenerative diseases, new hopes and challenges. J Drug Deliv Sci Technol. 2018;45:428-41. 18- Nasiri N, Hosseini S, Alini M, Khademhosseini A, Eslaminejad MB. Targeted cell delivery for articular cartilage regeneration and osteoarthritis treatment. Drug Discov Today. 2019;24(11):2212-24. 19- Alexopoulos LG, Setton LA, Guilak F. The biomechanical role of the chondrocyte pericellular matrix in articular cartilage. Acta Biomater. 2005;1(3):317-25. 20- Huber M, Trattnig S, Lintner F. Anatomy, biochemistry, and physiology of articular cartilage. Investig Radiol. 2000;35(10):573-80. 21- Fuentes-Mera L, Camacho A, Moncada-Saucedo NK, Peña-Martínez V. Current applications of mesenchymal stem cells for cartilage tissue engineering. In: Pham PV. Mesenchymal stem cells-isolation, characterization and applications. Norderstedt: BOD; 2017. pp. 149-84. 22- Bajpayee AG, Grodzinsky AJ. Cartilage-targeting drug delivery: Can electrostatic interactions help?. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(3):183. 23- Antons J, Marascio MG, Nohava J, Martin R, Applegate LA, Bourban PE, et al. Zone-dependent mechanical properties of human articular cartilage obtained by indentation measurements. J Mater Sci Mater Med. 2018;29(5):57. 24- Poole AR, Kojima T, Yasuda T, Mwale F, Kobayashi M, Laverty S. Composition and structure of articular cartilage: A template for tissue repair. Clin Orthop Relat Res. 2001;391:S26-33. 25- Flik KR, Verma N, Cole BJ, Bach BR. Articular cartilage. In: Williams RJ. Cartilage repair strategies. Totowa: Humana Press; 2007. pp: 1-12. 26- Maudens P, Jordan O, Allémann E. Recent advances in intra-articular drug delivery systems for osteoarthritis therapy. Drug Discov Today. 2018;23(10):1761-75. 27- Glyn-Jones S, Palmer AJ, Agricola R, Price AJ, Vincent TL, Weinans H, et al. Osteoarthritis. Lancet. 2015;386(9991):376-87. 28- Marks R. Osteoarthritis and articular cartilage: Biomechanics and novel treatment paradigms. Adv Aging Res. 2014;3(04):297-309. 29- Burrage PS, Mix KS, Brinckerhoff CE. Matrix metalloproteinases: Role in arthritis. Front Biosci. 2006;11(1):529-43.

۱۷۵ ...گرمداخله RNA یژ با استفاده از تکنولو دهیدبیغضروف آس سیماتر بیمهار تخر ـــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ


30- Sandell LJ, Aigner T. Articular cartilage and changes in arthritis: Cell biology of osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2001;3(2):107. 31- Makris EA, Gomoll AH, Malizos KN, Hu JC, Athanasiou KA. Repair and tissue engineering techniques for articular cartilage. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(1):21. 32- Ataie M, Solouk A, Bagheri F, Seyed Jafari E. Regeneration of musculoskeletal injuries using mesenchymal stem cells loaded scaffolds. Tehran Univ Med J TUMS Publ. 2017;75(4):241-50. [Persian] 33- Evans CH, Ghivizzani SC, Robbins PD. Arthritis gene therapy is becoming a reality. Nat Rev Rheumatol. 2018;14(7):381-2. 34- Hannon GJ. RNA interference. Nature. 2002;418(6894):244-51. 35- Chen LX, Lin L, Wang HJ, Wei XL, Fu X, Zhang JY, et al. Suppression of early experimental osteoarthritis by in vivo delivery of the adenoviral vector-mediated NF-κBp65-specific siRNA. Osteoarthr Cartil. 2008;16(2):174-84. 36- Liu Sh. RNA interference ex vivo. In: Liu Sh, editor. Rheumatoid arthritis. Berlin: Springer; 2018. pp. 129-35. 37- Kim MJ, Park JS, Lee SJ, Jang J, Park JS, Back SH, et al. Notch1 targeting siRNA delivery nanoparticles for rheumatoid arthritis therapy. J Controll Release. 2015;216:140-8. 38- Tang G. siRNA and miRNA: An insight into RISCs. Trends Biochem Sci. 2005;30(2):106-14. 39- Dana H, Chalbatani GM, Mahmoodzadeh H, Karimloo R, Rezaiean O, Moradzadeh A, et al. Molecular mechanisms and biological functions of siRNA. Int J Biomed Sci IJBS. 2017;13(2):48-57. 40- Grimm D. Small silencing RNAs: State-of-the-art. Adv Drug Deliv Rev. 2009;61(9):672-703. 41- Siomi H, Siomi MC. On the road to reading the RNA-interference code. Nature. 2009;457(7228):396-404. 42- Aravin AA, Lagos-Quintana M, Yalcin A, Zavolan M, Marks D, Snyder B, et al. The small RNA profile during Drosophila melanogaster development. Dev Cell. 2003;5(2):337-50. 43- Brennec

Documents

Inhibiting the Degeneration of Injured Cartilage Matrix by ... · Bagheri F. *2 PhD, Baghaban Eslaminejad M.R.3 PhD Keywords Articular Cartilage; Osteoarthritis; Cartilage Degeneration;