L-CARNITINA
La L-carnitina o 3-hidroxi-4-trimetilamino-butirato es una amina
cuaternaria sintetizada en el hgado, los riones y el cerebro, a
partir de dos aminocidos esenciales, la lisina y la metionina. Est
intrnsecamente involucrado en el metabolismo y la funcin
mitocondrial. La reserva de carnitina en una persona de 70 kg es de
aproximadamente 15 a 20 g. Esta reserva, la mayor parte de ella
(> 95%) localizada en el msculo esqueltico, es conservada debido
a la sntesis endgena y la ingesta en la dieta, predominantemente de
carne y productos lcteos. Durante el hambre y despus de comer una
dieta rica en grasas, la proporcin de carnitina que se acetila en
el hgado y el rin se incrementa de manera significativa y, en
contraste, una dieta con alto contenido de carbohidratos causa
niveles muy bajos de Acetil-L-carnitina en el hgado. En los seres
humanos, parece haber una disminucin lenta de los niveles de
carnitina en plasma y un aumento rpido, tanto en la cadena corta
como en la larga de acilcarnitinas durante el ayuno o la cetosis
diabtica, lo que sugiere su importancia general en mantener la
homeostasis energtica9. Aunque en sujetos sanos, la sntesis endgena
es adecuada para mantener los niveles de carnitina, adems la
carnitina en la dieta puede ser requerida durante ciertas etapas
del ciclo de vida y en trastornos, tales como el envejecimiento y
la diabetes. Por lo tanto, la carnitina es considerada un nutriente
"condicionalmente esencial" y el trmino "deficiencia funcional de
carnitina" se ha propuesto para definir las presentaciones clnicas
anormales corregibles por la administracin de carnitina10.
La carnitina es necesaria para el transporte de la cadena larga
de acil CoA hacia la matriz mitocondrial donde se encuentran las
enzimas para la -oxidacin. Por lo tanto, cualquier deficiencia en
la disponibilidad de carnitina o en el sistema de transporte
dependiente de carnitina de la mitocondria resulta en la reduccin
de la oxidacin de los cidos grasos. Adems de esta funcin
obligatoria en el metabolismo de lpidos, el flujo de substratos a
lo largo de varias vas metablicas, incluyendo la gluclisis y
gluconeognesis, es modulado por la accin de varias transferasas
dependientes de carnitina que catalizan el intercambio reversible
de restos acilo entre CoA y carnitina. Por lo tanto, la utilizacin
de los sustratos para procesos oxidativos requiere actividades
ptimas de transferasas dependientes de carnitina.
Pero el papel de la carnitina va ms all de la oxidacin de cidos
grasos. La relacin CoA-carnitina es fundamental para el metabolismo
energtico. La CoA es requerida para la -oxidacin, para el
catabolismo de varios aminocidos, para la desintoxicacin de cidos
orgnicos y xenobiticos, para la piruvato deshidrogenasa11, para
-cetoglutarato deshidrogenasa 12,13, y por lo tanto, para el ciclo
de los cidos tricarboxlicos. Una reducida disponibilidad de
carnitina induce una disminucin de la matriz libre de coenzima A
(CoASH) y un aumento paralelo de la relacin acil CoA / CoASH, las
cuales son inhibitorias en las deshidrogenasas mitocondriales antes
mencionados. En consecuencia, no slo la oxidacin de cidos grasos14,
sino tambin la utilizacin de carbohidratos, el catabolismo de los
varios aminocidos y la detoxificacin de cidos orgnicos y
xenobiticos resultan deteriorados15.
Por medio de la acetiltransferasa de carnitina, diversos acil
CoA de cadena corta se transforman en los correspondientes
acilcarnitinas de cadena corta dentro de la matriz y luego
exportados hacia el citosol. A diferencia de las Acil CoAs, las
acilcarnitinas, especialmente las de cadena corta, son capaces de
difundir a travs de las membranas celulares y pueden ser eliminadas
en la orina. La excrecin urinaria de acilcarnitinas especficas es
relevante para el diagnstico de varios errores congnitos del
metabolismo16. La administracin de carnitina ha sido sugerida como
beneficiosa en un nmero de trastornos caracterizado por bajas
concentraciones de carnitina o con problemas de oxidacin de cidos
grasos, incluyendo la diabetes, la sepsis y cardiomiopatas17. Dado
que la carnitina se excreta fcilmente, la ingestin suplementaria es
bien tolerateda18, 19. Gran parte de nuestro conocimiento sobre la
bioqumica y la eficacia teraputica de la carnitina se deriva a
partir de datos clnicos obtenidos en pacientes que sufren de
deficiencias de carnitina o varias patologas mitocondriales. Desde
un punto de vista clnico, cuando la disponibilidad de la carnitina
se reduce o las actividades de las transferasas dependientes de
carnitina se vean afectadas, se evita la oxidacin de cidos grasos,
allanando el camino a las alteraciones que amenazan al msculo
esqueleto y al cardaco.
Una deficiencia secundaria de carnitina se observa en varios
errores congnitos del metabolismo44 donde una gran proporcin de la
carnitina disponible se esterifica para amortiguar la acumulacin de
acil CoA especfica, inducida por el defecto enzimtico. La
transferencia de los acilos no metabolizables de CoA a la carnitina
tiene dos ventajas principales: (1) CoASH est disponible para otras
vas oxidativas esenciales; y (2) los acil CoAs estn
compartimentadas en su mayora dentro la matriz mitocondrial y no
puede cruzar las membranas, mientras que los correspondientes
steres de carnitina no slo puedan escapar de las mitocondrias, sino
que tambin se liberen en el torrente sanguneo y se eliminen
finalmente en la orina. La deteccin de especficas acilcarnitinas en
el plasma o la orina puede ser patognomnico de varios errores
metablicos, como la academia isovalrica o propinica.48, 49. En los
casos ms severos, la reserva endgena de carnitina libre se vuelve
insuficiente para hacer frente a la transferencia del acilo
necesario. La deficiencia o insuficiencia de carnitina secundaria
resultante imita las alteraciones metablicas descritas para los
defectos primarios relacionados con carnitina. El aumento de la
excrecin urinaria de un acilcarnitina dada puede reflejar disfuncin
mitocondrial debido a una acumulacin de ster de CoA que restringe
la disponibilidad de CoA no esterificada. Sin embargo, el nivel
urinario acil-carnitina es de limitada utilidad en la deteccin de
defectos mitocondriales implicadas en enfermedades que no estn
relacionadas con vas metablicas especficas. Adems, sera difcil de
diagnosticar la aparicin de la disfuncin mitocondrial en los
tejidos, de los niveles de carnitina libre o esterificada en orina
ya que estos parmetros se modifican por el consumo de nutrientes,
la actividad fsica y diversas patologas independientes de la
disfuncin mitocondrial.
Adems de estos vnculos directos entre la carnitina y los
trastornos mitocondriales, la mayora de los defectos mitocondriales
son propensos a alterar el estado de la carnitina, en consecuencia,
empeoran el resultado de la clnica. Por ejemplo, cualquier defecto
de la cadena respiratoria reduce la disponibilidad de coenzimas
oxidadas que resulta en la disminucin de las tasas de oxidacin y
acumulacin de intermedios metablica. En estas condiciones, una gran
proporcin de la carnitina disponible va a esterificarse para la
eliminacin de la acetil CoA, ya no degradable por el ciclo de los
cidos tricarboxlicos. Por otra parte, la tasa reducida de -oxidacin
es seguida por la acumulacin de la cadena larga de acil CoA y, en
consecuencia, de los steres de carnitina correspondientes.
La manipulacin de la reserva de carnitina del msculo esqueltico
en reposo, tanto fisiolgica como farmacolgicamente, ha
proporcionado informacin sobre la regulacin de la grasa del msculo
esqueltico y la oxidacin de carbohidratos, tanto en reposo como
durante el ejercicio, y en el intercambio entre la provisin de la
energa anaerbica y oxidativa en el comienzo del ejercicio. La
demostracin de que la disponibilidad de la carnitina afecta la
funcin muscular y que su concentracin puede ser fcilmente aumenta o
manipulada, se ha estimulado el inters renovado en el papel de la
carnitina en el metabolismo energtico del msculo esqueltico.46 Las
funciones de carnitina en tanto el metabolismo energtico como en la
rotacin del fosfolpido indican un papel general de este compuesto
en el mantenimiento de la viabilidad celular. La participacin de la
carnitina en la defensa celular contra la apoptosis podra ser
aportada por los efectos inhibidores de la sntesis 50de ceramidas y
actividades51 de las caspasas. Sorprendentemente, la funcin
anti-apopttica de la carnitina parece ser en gran medida
independiente de las acciones de los diversas transferasas de
carnitina. En los miocitos cardacos expuestos a la doxorrubicina,
la administracin de carnitina reduce el grado de muerte por
apoptosis mediante la prevencin del aumento de los niveles
intracelulares de ceramida, un potente promotor endgeno de la
apoptosis.50 La inhibicin de la produccin de ceramida es el
resultado de 2 diferentes acciones de la carnitina. De hecho, la
sustraccin del palmitoil CoA, que es desviado de la sntesis de
ceramidas al metabolismo oxidativo, 52 se ve reforzada por el
efecto inhibitorio sobre la esfingomielinasa cida, que genera
ceramidas en respuesta a una serie de los estmulos apoptticos.
Adems, la carnitina ha demostrado que inhibe la actividad de las
caspasas 3 y 8,51 que actan como iniciador y ejecutor de la
apoptosis, respectivamente. No slo es la accin especfica de la
carnitina, sino que tambin es invertida por la palmitoilcarnitina.
Dado que los niveles de carnitina durante la apoptosis de las
clulas Jurkat disminuyen en comparacin con el aumento de
palmitoilcarnitina, la relacin de carnitina libre / carnitina
esterificada se ha sugerido que desempea un relevante papel en el
compromiso hacia la apoptosis celular.
Medicin de la carnitina libre y total:
La medicin precisa y robusta de la carnitina libre y total en
fluidos biolgicos representa una cuestin fundamental para el
diagnstico y el manejo diario de los sndromes de deficiencia de
carnitina y algunos errores innatos del metabolismo, tales como
defectos en la oxidacin de cidos grasos y las acidemias orgnicas.
Durante aos, un ensayo53 radioenzimtico ha sido considerado como el
mtodo estndar para la medicin de carnitina, en la que la carnitina
libre se mide por conversin enzimticamente a acetilcarnitina
marcada radiactivamente.
La carnitina total se mide despus de la hidrlisis de
acilcarnitinas. Sin embargo, este enfoque es laborioso y consume
mucho tiempo y no est sujeto a una dimensin de alto rendimiento. En
consecuencia, el mtodo de espectrometra de masas con cromatografa
lquida (LC-MS-MS) ha sido desarrollado proporcionando
significativamente mayor rendimiento, especificidad, y
sensibilidad.54, 55 Este enfoque permite la evaluacin de las
especies de acilcarnitina de diversas longitudes de cadena de
carbono en varios tipos de muestras biolgicas, incluyendo plasma
seco, sales biliares, y la orina. A pesar del fcil manejo de estos
mtodos automatizados (MS / MS) en el laboratorio de qumica clnica,
algunos de los estos mtodos tienen limitaciones atribuibles a la
hidrlisis no intencionada de acilcarnitinas, que dan lugar a la
sobreestimacin de la concentracin de carnitina. Adems, los
compuestos de la nonacilcarnitina isobrica pueden dar resultados
falsos falsos y no se pueden distinguir los ismeros
constitucionales. Sin embargo, los nuevos mtodos de espectrometra
de masa tienen como objetivo superar estas limitaciones.55, 56
Efectos citoprotectores de carnitina
La administracin de acetil-L-carnitina ha demostrado reducir el
estrs oxidativo y las alteraciones mitocondriales,
contrarrestndolos trastornos neurolgicos asociados con
envejecimiento.57 Los efectos citoprotectores de carnitina
probablemente disminuyan el estrs oxidativo. Aunque este papel
antioxidante ha sido reportado en numerosos estudios, el 58
mecanismo subyacente an no ha sido dilucidado.59, 60La carnitina y
sus steres estn provistos de propiedades antioxidantes directas.
Por lo tanto, el mecanismo principal que causa una disminucin en el
estrs oxidativo es probable que sea vinculado a los efectos
positivos sobre el metabolismo y la funcin mitocondrial. Ms
recientemente, la administracin de propionil-L-carnitina se ha
demostrado que disminuye la expresin de la generacin de especies
reactivas de ozgeno (ERO), generando la enzima
nicotinamida-adenina-dinucletido-fosfato oxidasa.61 Aunque la
relacin entre este ster de carnitina y la expresin de protenas no
ha sido aclarada, la disminucin en la formacin de ERO parece
subyacer la mejora en la recuperacin del flujo postisqumico y la
revascularizacin inducida por la propionil-L-carnitina.
Carnitina como un potencial modulador metablico en la obesidad,
resistencia a la insulina y diabetes tipo 2:
La suplementacin con carnitina puede ser de beneficio adicional
en el tratamiento de la obesidad, lo que podra deberse a sus
efectos en la mejora de intolerancia a la glucosa y el gasto total
de energa62. Capaldo et al, observaron que el uso de la glucosa en
todo el cuerpo aumenta de forma aguda por la infusin de L-carnitina
en pacientes resistentes a la insulina con diabetes tipo 2
mellitus63. Estudios posteriores mostraron que este efecto est
mediado por un mayor almacenamiento de la glucosa y el uso de
glucosa oxidativa64, posiblemente a travs de la mejora del
metabolismo lipdico, mediado por la carnitina. Adems de su papel en
la - oxidacin, la carnitina tambin regula las enzimas claves
involucradas en la gluclisis, las cuales pueden explicar sus
efectos beneficiosos en la absorcin y la utilizacin de glucosa.46,
65 Estas y otras conclusiones han servido de fundamento para un
estudio prospectivo, un ensayo controlado que evala si la
acetil-L-carnitina, un producto derivado de la carnitina, podra
lograr una mejora sostenida de la eliminacin de la glucosa
dependiente de insulina.66 El estudio incluy sujetos resistentes a
la insulina con la presencia de otros factores de riesgo
cardiovasculares, como la obesidad y la hipertensin. Los sujetos
con sensibilidad normal o casi normal a la insulina sirvieron como
controles. La administracin oral de acetil-L-carnitina durante 6
meses redujo significativamente la presin arterial (BP), hubo
aumento de los niveles plasmticos de adiponectina, y mejora de los
perfiles de riesgo en sistemas globales cardiovasculares. En los
que eran ms resistentes a la insulina en la inclusin (tasa de
eliminacin de glucosa
