Inmunoparálisis

Dr. Jan Wilhelm

HPH – CAS- UDD

Sábado 05 de Junio 2010

Objetivos: Generalidades

Inmunidad Innata

Inmunidad Adquirida

Citoquinas

SIRS vs CARS

Diagnóstico Inmunoparálisis

Mecanismos Inmunoparálisis

Importancia clínica

Manejo

Resumen

Generalidades

Inmunodeficiencia 2° prolongada y severa

Disfunción inmunidad innata

Predictor de morbi-mortalidad

Pacientes previamente sanos

Diagnosticable

Reversible

Inmunidad Innata

Primera linea de células de defensa del cuerpo

PMN: Fagocitosis

NK : Citotoxicidad

Dendritas: Presentar Antígenos

Monocitos: Reconocer, Fagocitosis, Presentar Antígenos, Secreción de Mediadores

No requiere sensibilización previa

Inmunidad Innata

Receptores “constitutivos” (Toll-Like Receptors)

Presentan Ag. junto con moléculas del CMH II

Activación de la inmunidad adquirida

Inmunomodulación local y sistémica

Inmunidad Adquirida

Responde a y afecta al balance pro/anti inflamatorio

Linfocitos B y T

Respuesta antígeno específica

( Inicialmente lenta y de < magnitud)

Memoria inmunológica

Inmunidad Adquirida

Linfocitos B → Células Plasmáticas → Ac.

Linfocitos T CD4→ LTH1 → IFN- Y

→ LTH2 → IL-10/TGF-B

→ LTH Reg→ IL-10/TGF-B

Linfocitos T CD8 → Citotoxicidad

Citoquinas

Proinflamatorias

Antiinflamatorias

Chemoquinas (IL-8)

Comunicación:

Información + Emisor + Receptor

Tipo Citoquina Emisor Acción

Pro IL-1B Mono/Macro T°, vasodilatación,

Activación M/M/LT

Pro TNF-a Mono/Macro

TH1 / NK

T°, vasodilatación,

Activación M/M/LT

Apoptosis

Pro IL-18 Macro Activación M/M/LT

Pro IL-12 Macro/Dendritas Activación NK

Pro IFN-y TH1 / NK Activación M/M

Pro GM-CSF LT / Macro Aumenta la producción, crecimiento y activación

M/M/PMN/Dendritas

Mixto IL-6 Mono/Macro

Endotelio

Reactantes fase aguda +

Activa eje adrenal

Anti IL-10 Mono/Macro

TH2/ THReg.

Inhibe M/M

(Activación)

Anti TGF-B Mono

TH2/ THReg.

Inhibe M/M

(Activación y proliferación)

Anti IL-13 TH2 Inhibe M/M

(Producción citoquinas)

Anti IL-1ra Mono/Macro/PMN

Hepatocitos

Bloquea receptor de IL1

SIRS vs CARS

Injuria → SIRS → Muerte

< 24 horas → CARS → < SIRS

Inmunoparalisis = CARS severo y persistente

→ IIH / Muerte

Diagnóstico Inmunoparálisis

1 - Expresión CMH tipo II en Monocitos

Cuantificación de HLA- DR por citometría de

flujo

Ac. Marcados Anti –HLA-DR vs

Ac. Marcados Anti – CD14

→ < 30% Expresión (Umbral)

Cuantificación con curva estándar

Diagnóstico Inmunoparálisis

2- Producción de citoquinas (TNF-a) frente a LPS

(ex –vivo)

No existe estandarización

¿Volumen?

¿Cepa?

¿Purificación?

¿Tiempo incubación?

¿Medición?

¡Ahh!

Mecanismos Inmunoparálisis

Regulación anormal de respuesta inflamatoria

Implica una hipo respuesta a endotoxinas

Inhibición de NFkB

- Alteración de su composición

- Up- regulation de IkBa

- Up- regulation de IRAK-M

- Defecto en TLR4

Mecanismos Inmunoparálisis

Evidencia Experimental:

- Internalización de HLA-DR en monocitos c/incubación c/ suero pacientes sépticos →

Revierte c/ ac. Anti IL-10 Fumeaux T, Am J Respir Crit Care Med 2002; 166(11): 1475-82

- Up- regulation de IRAK-M y Down-regulation del receptor para GM-CSF en monocitos de pacientes c/sepsis y disfunción inmunidad innata

Pangault C, Crit Care Med 2006; 34(4):1193-201

Evidencia Experimental:

- Expresión génica (mRNA) en sobrevivientes y no sobrevivientes de shock séptico y FOM:

Sobrevivientes :

> Respuesta pro-inflamatoria innata x

> mRNA receptores chemoquinas/citoquinas

No- sobrevivientes:

> mRNA IL-10, IRAK-M, Pyrin; < TNF-a frente a LPS

Hall MW, Pediatr Res 2007;62(5): 597-603

Mecanismos Inmunoparálisis

Mecanismos Inmunoparálisis

Evidencia Experimental:

- Corticoides:

> niveles de cortisol y < HLA- DR en día 6

Dexametasona y down –regulation HLA- DR Volk T, Crit Care Med 2001;29(11):2137-42

- Interacción I. Innata – I. Adquirida:

Inmunoparalisis → Respuesta LT Reguladores Apoptosis y < linfocitos en no- sobrevivientes

Felmet KA, J Immunol 2005;174(6):3765-72

¡Aguanten!

Importancia clínica Trauma

- Trauma → CARS → > HLA-DR → OK

Trauma → CARS → < HLA-DR → IIH/Sepsis

Polk HC, Ann Surg 1986;204(3):282-97

- Sobrevivientes: Trauma + Sepsis

Trauma → < HLA-DR → LPS → > HLA-DR

No – sobrevivientes:

Trauma → < HLA-DR → LPS → < HLA-DR Cheadle WG, Ann Surg 1989;209(5):541-5

- A >° de Trauma < TNF-a frente a LPS Majetschak M, Crit Care Med 1999;27(2):313-8

Sepsis

- Cirugía + Sepsis → HLA-DR <30%, >5 días → 12% sobrevida (vs 88%), > n° IIH/peritonitis (p<0.01)

- Niños con FOM→ HLA-DR <30%, >3 días →

> n° IIH/Muerte

Volk HD, Intensive Care Med 1996;22(Suppl 4):S474-81

- Shock séptico → HLA-DR día 3 (N) → OK

Shock séptico → HLA-DR día 3 (< ) → Muerte

Monneret G, Intensive Care Med 2006;32(8):1175-83

Importancia clínica

Importancia clínica

Otros SIRS

- Pancreatitis:

<HLA-DR,<TNF-a frente a LPS, >IL-10 día 10 → >Mortalidad (Mejor que Ranson/APACHE)

Ho YP, Am J Gastroenterol 2006;101(5):1117-24

- Cirugía cardíaca en cc:

HLA-DR pre > post; > T → SIRS/Sepsis

> IL-10 → SIRS/Sepsis

<TNF-a frente a LPS día 2 → SIRS/Sepsis Allen ML, Crit Care Med 2006;34(10):2658-65

Tolerancia a endotoxinas es reversible In-vitro:

- Anti –IL-10

- IL-12

- GM-CSF (No G-CSF)

- IFN-y

Manejo

Manejo Inmunoestimulación clínica:

- IFN-y 100ug/día sc hasta HLA-DR >50% x 3 d

→ < 50% mortalidad en sepsis + IP Kox WJ, Arch Intern Med 1997;157(4):389-93

- IFN-y (hr) 100ug c/8h inhalado en Trauma + IP

(HLA- DR < en Macrófagos de LBA) → <NAVM Nakos G, Crit Care Med 2002;30(7):1488-94

- GM-CSF (hr) 5ug/Kg/día sc x 3 d en sepsis Nierhaus A, Intensive Care Med 2003;29(4):646-51

Manejo

Inmunoestimulación clínica:

- GM-CSF (hr) 5ug/Kg/día sc x 7 d en RN

c/sepsis y RAN< → Mortalidad de 10% vs 30%

(p<0.05) Bilgin K, Pediatrics 2001;107(1):36-41

- GM-CSF 125ug/m2 EV en 72h en sepsis →

< T de recuperación vs placebo

Rosenbloom AJ, Chest 2005;127(6):2139-50

Resumen

Cambio de Paradigma

“Inmunomonitoreo” en UCI

Estudio multicéntrico prospectivo,

observacional 1° e intervencional 2°, de

“homeostasis inmunológica” en paciente crítico

¡Gracias!