INDUSTRIA FARMACEUTICA INDUSTRIAS QUIMICAS 79

ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 79.1 SUMARIO 79.1

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

INDUSTRIA FARMACEUTICA INDUSTRIAS QUIMICAS

Director del capítuloKeith Tait 79

SumarioSUMARIO

Industria farmacéuticaKeith Tait. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79.2

Efectos de los estrógenos sintéticos sobre lostrabajadores de la industria farmacéutica:un ejemplo de Estados UnidosDennis D. Zaebst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79.10

• INDUSTRIA FARMACEUTICAINDUSTRIA FARMACEUTICA

Keith Tait

La industria farmacéutica es un importante elemento de lossistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; está constituidapor numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas aldescubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización demedicamentos para la salud humana y animal (Gennaro 1990).Su fundamento es la investigación y desarrollo (I+D) de medica-mentos para prevenir o tratar las diversas enfermedades y altera-ciones. Los principios activos que se utilizan en los medicamentospresentan una gran variedad de actividades farmacológicas ypropiedades toxicológicas (Hardman, Gilman y Limbird 1996;Reynolds 1989). Los modernos avances científicos y tecnológicosaceleran el descubrimiento y desarrollo de productos farmacéu-ticos innovadores dotados de mejor actividad terapéutica y menosefectos secundarios. En este sentido los biólogos moleculares,químicos y farmacéuticos mejoran los beneficios de los fármacosaumentando la actividad y la especificidad. Estos avancessuscitan, a su vez, una nueva preocupación por la protección dela salud y la seguridad de los trabajadores en la industria farma-céutica (Agius 1989; Naumann y cols. 1996; Sargent y Kirk 1988;Teichman, Fallon y Brandt-Rauf 1988).

Son muchos los factores dinámicos científicos, sociales yeconómicos que configuran la industria farmacéutica. Algunascompañías farmacéuticas trabajan tanto en los mercados nacio-nales como en los multinacionales. En todo caso, sus actividadesestán sometidas a leyes, reglamentos y políticas aplicables aldesarrollo y aprobación de fármacos, la fabricación y control decalidad, la comercialización y las ventas (Spilker 1994). Investi-gadores, tanto de instituciones públicas como del sector privado,médicos y farmacéuticos, así como la opinión pública, influyenen la industria farmacéutica. Los proveedores de asistencia sani-taria (p. ej., médicos, odontólogos, enfermeras, farmacéuticos yveterinarios) de hospitales, clínicas, farmacias y consultasprivadas pueden prescribir fármacos o recomendar cómodispensarlos. Los reglamentos y las políticas de asistencia sani-taria aplicables a los productos farmacéuticos son sensibles inte-reses públicos, de grupos de defensa y privados. La interacciónde todos estos complejos factores influye en el descubrimiento,desarrollo, fabricación, comercialización y venta de fármacos.

La industria farmacéutica avanza impulsada por los descubri-mientos científicos y por la experiencia toxicológica y clínica(véase la Figura 79.1). Existen diferencias fundamentales entrelas grandes organizaciones dedicadas a un amplio espectro deactividades de descubrimiento y desarrollo de fármacos, fabrica-ción y control de calidad, comercialización y ventas, y otrasorganizaciones más pequeñas que se centran en algún aspectoespecífico. Aunque la mayor parte de las compañías farmacéu-ticas multinacionales participan en todas esas actividades, suelenespecializarse en algún aspecto en función de diversos factoresdel mercado nacional. El descubrimiento y desarrollo de nuevosfármacos está en manos de organizaciones universitarias,públicas y privadas. En este sentido, la industria de la biotecno-logía se ha convertido en un sector fundamental de la investiga-ción farmacéutica innovadora (Swarbick y Boylan 1996).A menudo se establecen acuerdos de colaboración entre organi-zaciones de investigación y grandes compañías farmacéuticaspara explorar el potencial de nuevos principios activos.

Muchos países tienen sistemas específicos de protección de losfármacos y los procesos de fabricación en el marco del sistemageneral de protección de los derechos de propiedad intelectual.En los casos en los que esta protección legal es limitada o noexiste, hay compañías especializadas en la fabricación y comer-cialización de medicamentos genéricos (Medical EconomicsCo. 1995). La industria farmacéutica requiere la inversión degrandes capitales debido a los gastos asociados a la I+D, la auto-rización de comercialización, la fabricación, la garantía yel control de calidad, la comercialización y las ventas(Spilker 1994). Numerosos países han adoptado reglamentosaplicables al desarrollo y la autorización de comercialización delos fármacos. En ellos se establecen requisitos estrictos de buenasprácticas de fabricación que garantizan la integridad de lasoperaciones industriales y la calidad, seguridad y eficacia de losproductos farmacéuticos (Gennaro 1990).

El comercio internacional y nacional, así como las políticas yprácticas en materia de impuestos y de finanzas, afectan a laforma en que la industria farmacéutica trabaja en un país (Swar-bick y Boylan 1996). Existen diferencias significativas entre lospaíses desarrollados y en desarrollo con respecto a sus necesi-dades de sustancias farmacéuticas. En los países en desarrollo,en los que prevalecen la malnutrición y las enfermedades infec-ciosas, los fármacos más necesarios son los suplementos

79.2 INDUSTRIA FARMACEUTICA ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

INDUSTRIAS QUIMICAS

Figura 79.1 • Desarrollo de fármacos en la industria farmacéutica.

nutricionales, las vitaminas y los antiinfecciosos. En los paísesdesarrollados, en los que las enfermedades asociadas con elenvejecimiento y dolencias específicas son las principales preocu-paciones sanitarias, los fármacos más demandados son los queactúan sobre el sistema cardiovascular, el sistema nerviosocentral, el sistema gastrointestinal, los antiinfecciosos, los anti-diabéticos y los quimioterápicos.

Los fármacos para la salud humana y veterinaria compartenactividades de I+D y procesos de fabricación similares; noobstante, tienen beneficios terapéuticos y se ajustan a meca-nismos de autorización: distribución, comercialización y ventadiferentes (Swarbick y Boylan 1996). Los productos veterinariosayudan a controlar enfermedades infecciosas y parásitos en losanimales para la agricultura y de compañía; normalmente setrata de vacunas y de agentes antiparasitarios y antiinfecciosos.Los suplementos nutricionales, los antibióticos y las hormonasson productos de amplio uso en la agricultura moderna parapromover el crecimiento y la salud de los animales de explota-ciones ganaderas. La I+D de los medicamentos para la saludhumana y animal se realiza a menudo en colaboradores, debidoal interés común en controlar enfermedades y agentesinfecciosos.

Productos químicos industriales peligrosos ysustancias relacionadas con fármacosSon muchos los agentes biológicos y químicos que se han descu-bierto, desarrollado y utilizado en la industria farmacéutica(Hardman, Gilman y Limbird 1996; Reynolds 1989). Por otraparte, las industrias farmacéutica, bioquímica y de productosquímicos orgánicos sintéticos comparten numerosos procesos defabricación; no obstante, la industria farmacéutica destaca por lamayor diversidad, la menor escala y la especificidad de sus aplica-ciones. Debido a que su objetivo primario es producir sustanciascon actividad farmacológica, muchos agentes utilizados en laI+D y fabricación farmacéutica son peligrosos para los trabaja-dores. En consecuencia, deben establecerse medidas de controladecuadas para proteger a los trabajadores de los productosquímicos industriales y los principios activos durante las opera-ciones de I+D, fabricación y control de calidad (OIT 1983;Naumann y cols. 1996; Teichman, Fallon y Brandt-Rauf 1988).

La industria farmacéutica utiliza agentes biológicos(p. ej., bacterias y virus) en muchas aplicaciones especiales, comola producción de vacunas, los procesos de fermentación, laobtención de productos hemoderivados y la biotecnología. Estosagentes no se consideran en el presente artículo debido a susaplicaciones farmacéuticas singulares, si bien se dispone de refe-rencias adecuadas (Swarbick y Boylan 1996). Por su parte, losagentes químicos se pueden clasificar en dos grupos: productosquímicos industriales y sustancias relacionadas con fármacos(Gennaro 1990), que pueden ser materias primas, productosintermedios o productos terminados. Se presentan situacionesespeciales cuando los productos químicos industriales o los prin-cipios activos se utilizan en laboratorios de I+D, ensayos decontrol y garantía de calidad, ingeniería y mantenimiento,o cuando se generan como subproductos o residuos.

Productos químicos industrialesSe utilizan productos químicos industriales en la investigación ydesarrollo de principios activos y en la fabricación de sustanciasbase y de productos farmacéuticos terminados. Se trata de mate-rias primas que sirven de reactivos, catalizadores y disolventes. Suutilización está determinada por los procesos y las operacionesespecíficas de fabricación. Muchos de ellos pueden ser peligrosospara los trabajadores. Por este motivo, las organizaciones

gubernamentales, técnicas y profesionales (ACGIH) han estable-cido límites de exposición profesional, como el Valor LímiteUmbral (TLV).

Sustancias relacionadas con los fármacosLos principios farmacológicamente activos pueden clasificarse endos grupos: productos naturales y fármacos sintéticos. Los prima-rios derivan de fuentes vegetales y animales, mientras que lossegundos son producidos mediante técnicas microbiológicas yquímicas. Los antibióticos, las hormonas esteroideas y peptídicas,las vitaminas, las enzimas, las prostaglandinas y las feromonas sonproductos naturales importantes. La investigación científica secentra cada vez más en los fármacos sintéticos debido a losúltimos avances en biología molecular, bioquímica, farmacologíae informática. La Tabla 79.1 recoge las principales clases defármacos.

Durante la fabricación farmacéutica se combinan principiosactivos y materiales inertes para producir diferentes formas galé-nicas (p. ej., comprimidos, cápsulas, líquidos, polvos, cremas ypomadas) (Gennaro 1990). Los fármacos se pueden clasificar

ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 79.3 INDUSTRIA FARMACEUTICA 79.3

INDUSTRIAS QUIMICAS

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

DefinicionesSon de uso frecuente en la industria farmacéutica los términos

siguientes:Los productos biológicos son vacunas bacterianas y virales,

antígenos, antitoxinas y productos análogos, sueros, plasmas yotros productos hemoderivados para la protección o tratamientoterapéutico de humanos y animales.

Los principios activos son las sustancias activas utilizadas parafabricar formas galénicas, procesar piensos animales medicadoso preparar tratamientos recetados.

Los productos de diagnóstico ayudan a diagnosticar enferme-dades y alteraciones en humanos y animales. Puede tratarse deproductos químicos inorgánicos para examinar el tracto gastroin-testinal, productos químicos orgánicos para visualizar el sistemacirculatorio y el hígado, a compuestos radiactivos para medir lasfunción de un sistema orgánico.

Los fármacos son sustancias dotadas de propiedades farmaco-lógicas en humanos y animales. Se mezclan con otras sustancias,como los excipientes farmacéuticos, para obtener medicamentos.

Los productos farmacéuticos de venta con receta son agentesbiológicos y químicos para la prevención, diagnóstico y trata-miento de enfermedades y alteraciones de humanos y animales.Se dispensan por prescripción de un médico, farmacéutico oveterinario.

Los excipientes son componentes inertes que se combinan conprincipios activos para obtener una forma galénica. Puedenafectar a la velocidad de absorción, disolución, metabolismo ydistribución en humanos y animales.

Las especialidades farmacéuticas publicitarias son fármacos,de venta en farmacias o en estos establecimientos, que norequieren la prescripción de un médico, farmacéutico oveterinario.

Se denomina farmacia la ciencia que estudia el modo depreparar y dispensar fármacos para prevenir, diagnosticar otratar enfermedades o alteraciones en humanos y animales.

La farmacocinética es el estudio de los procesos metabólicosrelacionados con la absorción, distribución, biotransformación yeliminación de un fármaco en humanos y animales.

La farmacodinamia es el estudio de la acción de un fármacoen relación con su estructura química, su lugar de acción y susconsecuencias bioquímicas y fisiológicas en humanos y animales.

según su proceso de fabricación y los beneficios terapéuticos(EPA 1995), y se administran por vías (p. ej., vía oral, inyección,vía dérmica) y a dosis prescritas estrictamente. Los trabajadorespueden estar expuestos a los principios activos a través de lainspiración inadvertida de polvo transportado por el aire ovapores o la ingestión accidental de alimentos o bebidas conta-minados. Toxicólogos e higienistas industriales han desarrolladolímites de exposición profesional (OEL) para limitar las exposi-ciones de los trabajadores a los principios activos (Naumann ycols. 1996; Sargent y Kirk 1988).

Los excipientes farmacéuticos (p. ej., aglutinantes, sustancias decarga, aromatizantes y diluyentes, conservantes y antioxidantes)se mezclan con los principios activos para dar a las formas galé-nicas las propiedades físicas y farmacológicas deseadas (Gennaro1990). Muchos excipientes farmacéuticos tienen un valor tera-péutico bajo o nulo y son relativamente inocuos para los trabaja-dores durante el desarrollo y la fabricación del fármaco. Se trata

de antioxidantes, conservantes, colorantes, aromatizantes y dilu-yentes, agentes emulsionantes y de suspensión, bases depomadas, disolventes y excipientes farmacéuticos.

Operaciones farmacéuticas, riesgos relacionadosy medidas de control del lugar de trabajo

Dentro de las operaciones de fabricación farmacéutica sepuede distinguir entre la producción básica de principios activos agranel y la fabricación farmacéutica de formas galénicas. La Figura 79.2esquematiza el proceso de fabricación.

En él se aplican tres tipos de procesos: fermentación, síntesis deproductos químicos orgánicos y extracción biológica y natural (Theodore yMcGuinn 1992). Estas operaciones pueden ser discontinuas,continuas o una combinación de ambas. Los antibióticos, losesteroides y las vitaminas se producen por fermentación, mien-tras que muchos principios activos nuevos se producen por


INDUSTRIAS QUIMICAS

Sistema nerviosocentral

Sistema renal ycardiovascular

Sistemagastrointestinal

Antiinfecciosos yórganos diana

Sistemainmunitario

Quimioterapia Sangre y órganoshematopoyéticos

Sistemaendocrino

Analgésicos• Paracetamol• Salicilatos

Anestésicos• Generales y• locales

Anticonvulsionantes• Barbitúricos• Benzodiazepinas

Preparadosantimigrañosos• Agentes• bloqueantes• beta adrenérgicos• Antagonistas de• los receptores de• serotonina

Narcóticos• Opiáceos

Psicoterapéuticos• Ansiolíticos• Antidepresivos

Sedantes ehipnóticos• Barbitúricos• Benzodiazepinas

Antidiabéticos• Biguanidas• Inhibidores de• la glucosidasa• Insulinas• Sulfotriforeas

Agentes cardiopro-tectores• Bloqueantes• adrenérgicos• Estimulantes• Inhibidores de la• angiotensina• Antiarrítmicos• Bloqueadores de• los canales de• calcio• Diuréticos• Vasodilatores• Vasodepresores

Fármacos que actúanen el sistemagastrointestinal• Antiácidos• Antiflatulentos• Antidiarreicos• Antieméticos• Antiespasmódicos• Laxantes• Prostaglandinas

Antiinfecciosossistémicos• Tratamientos• del SIDA• Amebicidas• Antihelmínticos• Antibióticos• Antifúngicos• Antipalúdicos• Sulfamidas• Cefalosporinas,• penicilinas, tetra-• ciclinas, etc.

Fármacos queactúan en elaparato respira-torio• Antitusígenos• Broncodilatadores• Descongestio• nantes• Expectorantes

Fármacos queactúan sobre la piely las mucosas• Preparados contra• el acné• Alergenos• Antiinfecciosos• Preparados para• quemaduras• Emolientes

Fármacos queactúan en eltracto urinario• Antiinfecciosos• Antiespasmódicos

Preparadosvaginales• Antifúngicos

Analgésicos• Agentes• antiinflamatorios• no esteroideos·• (AINE)

Modificadoresde la respuestabiológica• Inhibidores de la• alfa proteinasa• Antitoxinas• Sueros inmunes• Toxoides• Vacunas

Tratamientoantifibrosis

Inmunoreguladorese inmunosupresores

Tratamiento de laesclerosis múltiple

Antineoplásicos• Tratamiento• coadyuvante• Agentes• alquilantes• Antibióticos• Antimetabolitos• Hormonas• Inmuno• moduladores

Modificadores de lasangre• Anticoagulantes• Antiplaquetarios• Factores• estimulantes• de colonias• Antianémicos• Hemostásicos• Fracciones• del plasma

Vasodilatadores• Vasodilatadores·• cerebrales

Productos paradiagnóstico• Esteroides de• la corteza• suprarrenal• Glucocorticoides• Gonadotropinas• Disfunción• hipotalámica• Pruebas de• función tiroidea

Hormonas• Inhibidores de• los esteroides• de la corteza• suprarrenal• Esteroides• anabolizantes• Andrógenos• Estrógenos• Gonadotropinas• Hormona del• crecimiento• Progesterona• Somatostatina

Prostaglandinas

Tabla 79.1 • Principales categorías farmacológicas.

síntesis orgánica. Históricamente, la mayor parte de los princi-pios activos derivan de fuentes naturales, como plantas,animales, hongos y otros organismos. Las medicinas naturalesson farmacológicamente muy diversas y difíciles de producircomercialmente debido a su complejidad química y actividadlimitada.

FermentaciónLa fermentación es un proceso bioquímico en el que se utilizanmicroorganismos seleccionados y técnicas microbiológicas paraobtener un producto químico. Los procesos de fermentacióndiscontinua comprenden tres etapas básicas: preparación del inóculo ysiembra, fermentación y recuperación o aislamiento del producto (Theodorey McGuinn 1992). En la Figura 79.3 se presenta un esquema delproceso. La preparación del inóculo comienza con una muestrade esporas de una cepa microbiana. La cepa se cultiva selectiva-mente, se purifica y se desarrolla utilizando una batería detécnicas microbiológicas para obtener el producto deseado. Seactivan las esporas de la cepa microbiana con agua y nutrientes

en condiciones de temperaturas elevadas y se desarrollan lascélulas del cultivo en una serie de placas de agar, tubos ymatraces de ensayo en condiciones ambientales controladas,obteniéndose una suspensión densa.

Las células se transfieren después a un tanque de siembra para sucrecimiento. El tanque de siembra es un recipiente pequeño defermentación diseñado para optimizar el crecimiento delinóculo. En él, las células se cargan en un fermentador deproducción esterilizado por vapor. Se añaden nutrientes esterili-zados y agua purificada al recipiente para comenzar la fermen-tación. Durante la fermentación aerobia, el contenido delfermentador se calienta, agita y ventila mediante una tuberíaperforada o tubo burbujeador, manteniendo un flujo de aire yuna temperatura óptimos. Una vez terminada la reacciónbioquímica, se filtra el caldo de fermentación para retirar losmicroorganismos, o micelios. El fármaco, que puede estarpresente en el filtrado o en el micelio, se recupera en variasetapas, como las de extracción en disolventes, precipitación,intercambio iónico y absorción.

En general se pueden recuperar los disolventes utilizados parala extracción del producto (Tabla 79.2); no obstante, en el aguaresidual pueden quedar pequeñas porciones en función de susolubilidad y del diseño del equipo. La precipitación es unmétodo para separar el fármaco del caldo acuoso. El productose separa del caldo por filtración y se extrae de los residuossólidos; el cobre y el zinc son agentes precipitantes comunes eneste proceso. El intercambio iónico y la adsorción retiran elproducto del caldo mediante una reacción química con mate-riales sólidos, como resinas o carbón activado. El principioactivo se recupera de la fase sólida mediante un disolvente quese puede recuperar por evaporación.

Salud y seguridad de los trabajadoresLas piezas móviles de las máquinas y el equipo presentan riesgospara la seguridad del trabajador; otros factores de riesgo son elvapor a alta presión, el agua y las superficies calientes y losambientes calurosos en el lugar de trabajo; los productosquímicos corrosivos e irritantes; la manipulación manual demateriales y equipos, y los niveles altos de ruido. Pueden produ-cirse exposiciones a vapores de disolventes al recuperar o aislarlos productos, y a los disolventes como consecuencia de la falta deconfinamiento de los equipos de filtración y las emisiones fugi-tivas de bombas, válvulas y estaciones colectoras durante losprocesos de extracción y purificación. Dado que el aislamiento yel crecimiento de microorganismos son esenciales para la fermen-tación, los riesgos biológicos se reducen utilizando microbios nopatógenos, manteniendo los equipos cerrados y tratando el caldoutilizado antes de su vertido.

Generalmente, la preocupación por la seguridad del procesoes menor durante la fermentación que durante las operacionesde síntesis orgánica, ya que la fermentación se basa en técnicasde química acuosa y requiere el confinamiento del procesodurante la preparación de la siembra y la fermentación.Durante las extracciones de disolventes hay riesgos de incendio yexplosión; no obstante, la inflamabilidad de los disolventes sereduce por dilución con agua en etapas de filtración y recupera-ción. Los grandes volúmenes de vapor a presión y de aguacaliente asociados a las operaciones de fermentación planteanriesgos de seguridad (p. ej., quemaduras térmicas y escaldado).

Síntesis químicaLos procesos de síntesis química utilizan productos químicosorgánicos e inorgánicos en operaciones discontinuas paraproducir principios activos dotados de determinadas propiedadesfísicas y farmacológicas. Por lo general se realiza una serie dereacciones químicas, aislándose los productos por extracción,


INDUSTRIAS QUIMICAS

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

Figura 79.2 • Proceso de fabricación en la industriafarmacéutica.


INDUSTRIAS QUIMICAS

Figura 79.3 • Diagrama de un proceso de fermentación.

Figura 79.4 • Diagrama de un proceso de síntesis orgánica.

cristalización y filtración (Kroschwitz 1992). Los productos termi-nados se secan, trituran y mezclan. Las plantas de síntesis orgá-nica, los equipos de procesado y los servicios son comparables enindustria farmacéutica y en la de productos químicos muy puros.En la Figura 79.4 se presenta un esquema de un proceso desíntesis orgánica.

La química farmacéutica es cada vez más compleja, caracteri-zándose por el empleo de procesos de varias etapas en los que elproducto de una etapa es el material de partida de la siguiente,hasta que se sintetiza el principio activo terminado. Se puedentransferir productos químicos base intermedios entre distintasplantas de síntesis orgánica por varios motivos técnicos, econó-micos y jurídicos. La mayoría de los productos intermedios yterminados se obtienen en una serie de reacciones discontinuas.Los procesos de fabricación funcionan durante períodos detiempo limitados, antes de modificar los materiales, el equipoy los servicios para preparar un nuevo proceso. Muchas plantasde síntesis orgánica de la industria farmacéutica están diseñadaspara aumentar al máximo sus posibilidades, debido a la diver-sidad y complejidad de la química médica moderna. Esto se

consigue construyendo centros e instalando equipos de proce-sado que se pueden modificar y adaptar a nuevos procesos defabricación, además de sus requisitos de servicios.

Los reactores son el equipo principal de procesado en las opera-ciones de síntesis química (véase Figura 79.5). Se trata de reci-pientes a presión reforzada con revestimiento inoxidable devidrio o aleaciones de metales. La naturaleza de las reaccionesquímicas y las propiedades físicas de los materiales (p. ej., reac-tivos, corrosivos, inflamables) determinan el diseño, las caracte-rísticas y la construcción de los reactores. Estos tienen cubiertaexterna y serpentines internos rellenos de agua fría, vapor oproductos químicos con propiedades especiales de transferenciade calor. La cubierta se calienta o enfría según los requisitos delas reacciones químicas. Agitadores, compuertas y diferentesentradas y salidas permiten la conexión con otros recipientes,equipos y suministros de productos químicos a granel. Se instalanademás sensores de temperatura, presión y peso, para medir ycontrolar los procesos químicos. Los reactores pueden funcionara presiones elevadas o al vacío, en función del diseño, las caracte-rísticas técnicas y los requisitos de la química del proceso.


INDUSTRIAS QUIMICAS

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

Disolventes Procesos Disolventes Procesos

Acetato de etilo Q F B Etanol Q F B

Acetato de isopropilo Q F B Etilenglicol Q B

Acetato de n-amilo Q F B Fenol Q F B

Acetato de n-butilo Q F Formaldehído Q F B

Acetona Q F B Formamida Q

Acetonitrilo Q F B Furfural Q

Alcohol amílico Q F B n-Heptano Q F B

Alcohol n-butílico Q F B n-Hexano Q F B

Amoníaco (acuoso) Q F B Isobutiraldehído Q

Anilina Q Isopropanol Q F B

Benceno Q Isopropil éter Q B

2-Butanona (MEC) Q Metanol Q F B

Ciclohexano Q Metil cellosolve Q F

Clorobenceno Q Metil formiato Q

Cloroformo Q F B Metil isobutil cetona (MIBC) Q F B

Clorometano Q Metilamina Q

Cloruro de metileno Q F B 2-Metilpiridina Q

o-Diclorobenceno (1,2-diclorobenceno) Q Nafta de petróleo Q F B

1,2-Dicloroetano Q B Piridina Q B

Dietilamina Q B Polietilenglicol 600 Q

Dietiléter Q B n-Propanol Q B

N,N-dimetil acetamida Q Tetrahidrofurano Q

Dimetil sulfóxido Q B Tolueno Q F B

Dimetilamina Q Triclorofluorometano Q

N,N-Dimetilanilina Q Trietilamina Q F

N,N-Dimetilformamida Q F B Xilenos Q

1,4-dioxano Q B

Q =síntesis química, F = fermentación, B = extracción biológica o natural.Fuente: EPA 1995.

Tabla 79.2 • Disolventes utilizados en la industria farmacéutica.

Los intercambiadores de calor están conectados a los reactores y seutilizan para calentar o enfriar la reacción y condensar losvapores de disolventes cuando se calientan por encima de supunto de ebullición, creando un reflujo o reciclado de losvapores condensados. Se pueden conectar dispositivos de controlde la contaminación del aire (p. ej., purificadores de aire eimpactores) a las salidas de escape de los recipientes de proce-sado, reduciendo las emisiones de gas, vapor y polvo (EPA 1993).Se pueden liberar al lugar de trabajo o a la atmósfera disolventesvolátiles y productos químicos tóxicos, a menos que estén

controlados durante la reacción por intercambiadores de calor odispositivos de control de aire. Es difícil condensar, absorber oadsorber en dispositivos de control de aire algunos disolventes(véase Tabla 79.2) y reactivos (p. ej., cloruro de metileno y cloro-formo), debido a sus propiedades químicas y físicas.

Los productos químicos se recuperan o aíslan mediante sepa-ración, purificación y filtración. Estos productos están conte-nidos en las aguas madre como sólidos disueltos o suspendidos enuna mezcla de disolventes. Las aguas madre pueden transferirseentre recipientes o equipos del proceso a través de tuberías omontacargas temporales o permanentes, mediante bombas,gases inertes a presión, vacío o gravedad. La transferencia de


INDUSTRIAS QUIMICAS

Figura 79.5 • Diagrama de un reactor químico en síntesisorgánica.

Figura 79.6 • Ejemplos de estructuras de estrógenosesteroideos y no esteroideos.

Figura 79.7 • Flujo del proceso de fabricación de una píldora anticonceptiva oral típica.


INDUSTRIAS QUIMICAS

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

Efectos de los estrógenos sintéticos sobre los trabajadores de la industria farmacéutica:un ejemplo de Estados Unidos

AntecedentesLos estrógenos utilizados en la industria farmacéutica se puedenclasificar en general como naturales o sintéticos, y asimismo comoesteroideos o no esteroideos. Todos los estrógenos esteroideos,tanto naturales (p. ej., estrona) como sintéticos (p. ej., dieti-lestilbestrol y dienestrol), tienen una estructura típica de variosanillos, como se representa en la Figura 79.6. El dietilestilbestrol(DES) y dienestrol son ejemplos de estrógenos no esteroideos. Loscompuestos estrogénicos se utilizan principalmente para compri-midos de anticonceptivos orales y comprimidos para el tratamientosustitutivo con estrógenos. Los compuestos puros (derivados natu-rales o de síntesis) han dejado de fabricarse en Estados Unidos,pero se importan.

Procesos de fabricaciónSeguidamente se hace una descripción general y combinada de losprocesos de fabricación utilizados en muchas compañías farmacéu-ticas de Estados Unidos. Es posible que algunos procesos especí-ficos no sigan el flujo exactamente como se describe: ciertas etapaspueden estar ausentes en algunos procesos, y en otros casospueden existir etapas adicionales que no se describen aquí.

Como con la mayor parte de los fármacos obtenidos por víaseca, los productos farmacéuticos a base de compuestos estrogé-nicos se fabrican mediante un procedimiento discontinuo de variasetapas (Figura 79.7). Estas etapas comienzan con la recogida ypesada previa de los principios activos y excipientes (componentesinactivos) en una sala aislada por aspiración local. Cuando esnecesario, los componentes se transfieren a una sala de mezcladoequipada con mezcladores mecánicos. Por lo general, los exci-pientes se cargan mediante una tolva situada sobre el mezclador.Casi siempre se disuelven los principios activos primero en unalcohol, y se añaden manualmente o se introducen a través deun tubo por una parte lateral del mezclador. La mezcla inicial de loscomponentes se realiza en húmedo. Al final de este procesode mezcla en húmedo, el granulado se transfiere a un molino enhúmedo, en el que las partículas de la mezcla se reducen a untamaño específico. El granulado molido se seca con un secador delecho fluido o se deshidrata en bandejas en hornos especiales. Sepuede añadir o no al granulado un lubricante seco antes del seca-do-mezcla o secado-molturación, en función del producto y elproceso. El granulado final, listo para la preparación de compri-midos, se almacena después en recipientes sellados. Se extraenmuestras de las materias primas y el granulado, y a veces de losproductos intermedios, que son analizadas por el personal decontrol de calidad antes de pasar a la siguiente etapa del proceso.

En su caso, se lleva el granulado a la sala de compresión,donde se preparan los comprimidos mediante una máquina decomprimir. El granulado se introduce desde el recipiente de almace-namiento (un tambor de fibra revestido de plástico o un recipienterevestido de acero inoxidable) en la tolva de la máquina decomprimir por gravedad o neumáticamente mediante una varillade vacío. Los comprimidos formados salen de la máquina a travésde un tubo lateral, y caen en tambores revestidos de plástico.Cuando están llenos, se toman muestras de los tambores y seinspeccionan. Después de su análisis por el personal de control decalidad, los tambores se sellan, se almacenan y se colocan paralas operaciones de envasado. Algunos comprimidos se sometentambién a un proceso de recubrimiento, en el que se utilizan capasde cera comestible y a veces azúcares para recubrir el comprimido.

Los comprimidos se envasan en blisters o en frascos, en funciónde la naturaleza del producto. En este proceso los recipientes de

comprimidos se llevan al área de envasado los recipientes decomprimidos, vertiéndose éstos manualmente en la tolva de lamáquina envasadora o introduciéndose mediante una varilla devacío. A continuación los comprimidos se sellan entre capas delámina de aluminio y películas de plástico (envasado en blister) ose introducen en frascos. Después los blisters o los frascos se trans-portan por una línea, en la que se inspeccionan y se colocan enbolsas o cajas con los prospectos adecuados.

Efectos sobre la salud de los varones y mujeres quetrabajan en la industria farmacéutica.Existen pocos informes acerca de la exposición profesional y losefectos sobre los varones, en comparación con la abundante biblio-grafía acerca de los efectos agudos y crónicos de los estrógenos enlas mujeres como resultado de exposiciones no profesionales. Estaúltima bibliografía procede ante todo del uso extendido como anti-conceptivos y para otros fines médicos de distintos fármacos estrogé-nicos (pero también contaminantes medioambientales conpropiedades estrogénicas, como los organoclorados) y se centra enespecial en las relaciones entre dicha exposición y diversoscánceres humanos, como el de endometrio, cérvix y mama enmujeres (Hoover 1980; Houghton y Ritter 1995). En la bibliografíasobre enfermedades profesionales, el síndrome hiperestrogénico envarones y mujeres se ha asociado a exposiciones a DES y sus deri-vados, estrógenos naturales o conjugados, hexoestrol y sus deri-vados y productos sintéticos esteroideos como etinilestradiol ydienestrol. Poco después del inicio de la producción comercial deestrógenos comenzaron a publicarse informes sobre sus efectos,como ginecomastia (aumento anormal de las mamas en varones) ydisminución de la líbido en los varones, y trastornos menstruales(aumento del flujo o manchado intermenstrual) en las mujeres (Scarffy Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953;Watrous 1947; Watrous y Olsen 1959; Pacynski y cols. 1971;Burton y Shumnes 1973; Meyer, Peteet y Harrington 1978; Katzene-llenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman y van Valkenburg 1955;Goldzieher y Goldzieher 1949; Fisk 1950). Hay asimismo informesde síndrome tóxico asociado a algunos progestágenos, como laacetoxiprogesterona (Suciu y cols. 1973), y la viniloestrenolona encombinación con etinilestradiol (Gambini, Farine y Arbosti 1976).

Se registraron en total 181 casos de hiperestrogenismo envarones y mujeres (durante el período de 1940–1978), informadospor médicos de empresa de 10 compañías farmacéuticas (con13 plantas) de Estados Unidos (Zaebst, Tanaka y Haring 1980).De estas 13 plantas, 9 fabricaban principalmente anticonceptivosorales con distintos estrógenos y progestágenos sintéticos, otra fabri-caba medicamentos para el tratamiento sustitutivo con estrógenos apartir de estrógenos naturales conjugados, y otra fabricabaproductos farmacéuticos a partir de DES (en años anteriores habíasintetizado también DES).

Algunos investigadores del National Institute for OccupationalSafety and Health (NIOSH) de Estados Unidos realizaron un estudiopiloto médico y de higiene industrial en 1984 con varones ymujeres que trabajaban en dos plantas (Tanaka y Zaebst 1984).Se documentaron exposiciones mensurables a dienestrol y estró-genos naturales conjugados, dentro y fuera del equipo de protec-ción respiratoria utilizado. No obstante, no se observaron cambiosestadísticamente significativos en las neurofisinas estimuladas conestrógenos (NEE), las globulinas unidas a corticosteroides (GVC), latestosterona, la función tiroidea, los factores de coagulaciónsanguínea, la función hepática, la glucosa, los lípidos sanguíneosni las hormonas gonadotrópicas. Tampoco se apreciaron en la


INDUSTRIAS QUIMICAS

exploración médica cambios físicos adversos en varones ni enmujeres. No obstante, en la planta en la que se utilizaban dienes-trol y noretindrona para fabricar comprimidos anticonceptivosorales, los niveles de etinilestradiol indicaban exposición a estró-genos y su absorción a pesar del uso de respiradores. Las muestrasde aire obtenidas dentro del respirador sugerían una protección enel lugar de trabajo menos efectiva de lo esperado.

Los síntomas hiperestrogénicos en varones comunicados en estosestudios fueron, entre otros, sensibilidad de los pezones (manifes-tada como comezón o sensibilidad) o sensación de opresión torá-cica, aparte de algunos casos de hiperplasia de mamas yginecomastia. Se comunicó asimismo disminución de la líbido o lapotencia sexual. En mujeres se observaron menstruación irregular,náuseas, cefaleas, dolor de pecho, leucorrea (descargas espesasy blanquecinas de la vagina o el canal vaginal) y edema de tobillo.No se han realizado estudios de seguimiento a largo plazo depersonas expuestas profesionalmente a estrógenos o progestágenos.

Riesgos y control de la exposiciónUno de los riesgos más graves en la fabricación de productosfarmacéuticos estrogénicos es la inhalación (y en cierta medida laingestión oral) del compuesto estrogénico activo puro durante lapesada, la mezcla o los controles de garantía de calidad. Noobstante, los trabajadores también pueden inhalar polvo seco ymezclado (con un bajo porcentaje de principio activo) durante lagranulación, compresión y envasado. Puede producirse asimismoabsorción por la piel, en particular durante las fases por víahúmeda de la granulación, ya que se utilizan soluciones alcohó-licas. El personal de control de calidad y de laboratorio tiene igual-mente riesgo de exposición durante la siembra, ensayo o cualquierotra manipulación de sustancias estrogénicas puras, granulado ocomprimidos. El personal de mantenimiento puede estar expuestodurante la limpieza, reparación o inspección de mezcladores,tolvas, molinos, líneas de vacío y sistemas de ventilación, o alcambiar los filtros. Los investigadores del NIOSH han evaluado enprofundidad los controles técnicos utilizados durante la fabricaciónde anticonceptivos orales (Anastas 1984). Su informe ofrece unarevisión detallada de los controles y una evaluación de su eficaciapara la granulación, molturación, transferencias de material, equipode alimentación de polvo y comprimidos, y sistemas de ventilaciónpor aspiración general y local.

Los cuatro elementos principales de control de riesgos empleadosen las plantas en que se manejan derivados estrogénicos son:1. Controles técnicos. Entre ellos figuran el aislamiento del equipo

de proceso, el control del flujo de aire desde las áreas menoscontaminadas a las más contaminadas, la ventilación por aspi-ración local en todos los puntos de transferencia abiertos, elcierre de las máquinas, el cierre de los flujos y el cierre de lossistemas de alimentación de polvo. La aplicación de controlestécnicos como la ventilación por aspiración general y local secomplica cuando las normas de buena fabricación (como lasexigidas por la Food and Drug Administration de EstadosUnidos), diseñadas para garantizar un producto seguro yeficaz, entran en conflicto con las mejores prácticas de saludy seguridad. Por ejemplo, las diferencias de presión causadaspor los sistemas de ventilación general, diseñadas paraproteger a los trabajadores fuera del proceso peligroso,chocan con los requisitos legales para prevenir la contamina-ción del producto por polvos o contaminantes externos alproceso. Considerando que elimina el contacto directo entrelas personas y los contaminantes peligrosos, el confinamientodel equipo o del proceso es a menudo la mejor opción.

2. Buenas prácticas de trabajo. Entre éstas se incluyen la separa-ción de vestuarios limpios y contaminados mediante duchas,los cambios de ropa, los lavados o duchas antes de salir de

las áreas contaminadas y, cuando sea factible y apropiado,las rotaciones sistemáticas de todos los trabajadores entre lasáreas expuestas y las no expuestas. Una parte importante deun programa efectivo de protección de los trabajadores estáconstituida por la educación y la formación adecuadas sobrelos riesgos de los estrógenos y las buenas prácticas detrabajo. Los mejores controles técnicos y el equipo de protec-ción personal son inútiles si los trabajadores no conocen losriesgos y los controles, y si no están formados adecuadamentepara beneficiarse de estos últimos y para utilizar el equipo deprotección proporcionado.

3. Seguimiento exhaustivo medioambiental y médico de los traba-jadores expuestos. Además de las exploraciones normales, loscontroles de rutina deben incluir como mínimo una revisión delos síntomas (sensibilidad torácica, cambios de la líbido, etc.),las exploraciones de mamas y nódulos axilares y la medida delas areolas. La frecuencia de estos controles variará en funciónde la gravedad del riesgo de exposición. Los controles y elseguimiento médico (p. ej., exámenes físicos, cuestionarios desalud o análisis de líquidos corporales) deben completarse conla mayor sensibilidad al bienestar de los trabajadores, susalud y su intimidad, ya que su cooperación y ayuda en esteprograma son críticos para el éxito. El seguimiento de la expo-sición de los trabajadores a principios activos estrogénicos yprogestágenos se debe realizar regularmente e incluir no sóloel muestreo de contaminantes atmosféricos en la zona de respi-ración, sino también evaluaciones de la contaminación de lapiel y la eficacia del equipo de protección personal.

4. Uso del equipo de protección personal adecuado. El equipode protección personal incluye trajes de trabajo desechables olavables; zapatos, calcetines, ropa interior y guantes de gomapara el área de esteroides y respiradores eficaces adecuadosal grado de riesgo. En las áreas más peligrosas pueden sernecesarios equipos de protección respiratoria con aporte deaire y trajes impermeables (a polvos o disolventes orgánicos).

5. Debido a la actividad de las sustancias estrogénicas, en parti-cular las sintéticas como el dienestrol y el etinilestradiol, todasestas medidas son necesarias para controlar adecuadamentelas exposiciones. El uso solamente de equipo de protecciónpersonal puede no conferir una protección completa. La primeramedida a adoptar debe ser el control de las exposiciones en suorigen mediante el confinamiento del proceso y el aislamiento.

Métodos de seguimientoSe han utilizado los métodos de análisis por cromatografía líquidade alta resolución y radioinmunoensayo para determinar los estró-genos y progestágenos en muestras del medio ambiente. En lasmuestras de suero se analizan el compuesto activo exógeno, sumetabolito (p. ej., el etinilestradiol es el metabolito principal deldienestrol), las neurofisinas estimuladas con estrógenos u otrashormonas (p. ej., hormonas gonadotrópicas y GVC) consideradasadecuadas para el proceso y el riesgo específico. El seguimientode las partículas en suspensión en el aire incluye el seguimiento delpersonal de la zona de respiración, si bien el muestreo del áreapuede ser útil para detectar desviaciones de los valores esperadoscon el tiempo. El seguimiento personal tiene la ventaja de quepermite identificar averías o problemas del equipo de proceso, elequipo de protección personal o los sistemas de ventilación, yproporcionar una primera señal de alarma de exposición. Por suparte, el seguimiento biológico puede detectar exposiciones quehan escapado al seguimiento del medio ambiente (p. ej., absorciónpor la piel o ingestión). En general, las buenas prácticas combinanel muestreo medioambiental y biológico para proteger a lostrabajadores.

Dennis D. Zaebst

materiales puede crear problemas debido a las velocidades dereacción, las temperaturas o las presiones críticas, las caracterís-ticas del equipo de procesado y la posibilidad de fugas y vertidos.Se requieren precauciones especiales para minimizar la electri-cidad estática cuando los procesos utilizan o generan gases ylíquidos inflamables. La carga de los líquidos inflamablesmediante tubos de inmersión, la unión a tierra y eléctrica de los mate-riales conductores y el mantenimiento de atmósferas inertes dentrodel equipo del proceso reducen el riesgo de incendio o explosión(Crowl y Louvar 1990).

Salud y seguridad de los trabajadoresLas operaciones de síntesis plantean muchos riesgos para la saludy seguridad de los trabajadores; algunos como consecuencia delas piezas móviles de las máquinas, equipos y tuberías a presión,manipulación manual de materiales y equipos, vapor, líquidos ysuperficies calientes y ambientes calurosos en el lugar de trabajo;espacios confinados y fuentes de energía peligrosas (p. ej., electri-cidad), y altos niveles de ruido.

Los riesgos agudos y crónicos para la salud son resultado de laexposición del trabajador a productos químicos peligrososdurante las operaciones de síntesis. Los productos químicos conefectos agudos sobre la salud pueden dañar los ojos y la piel, sercorrosivos o irritantes para los tejidos corporales, provocar sensi-bilización o reacciones alérgicas o ser asfixiantes, provocandoasfixia o deficiencia de oxígeno. Los productos químicos conefectos crónicos sobre la salud pueden provocar cáncer, altera-ciones hepáticas, renales o pulmonares o afectar los sistemasnervioso, endocrino, reproductor u otros órganos. Los riesgospara la salud y la seguridad se pueden controlar aplicando lasmedidas de control adecuadas (p. ej., modificaciones delproceso, controles técnicos, prácticas administrativas, equipo deprotección personal y respiratoria).

Las reacciones de síntesis orgánica pueden provocar riesgosimportantes que comprometen la seguridad del proceso debidoa los materiales altamente peligrosos, el fuego, las explosiones olas reacciones químicas incontroladas que afectan a la poblaciónestablecida en los alrededores de la planta. La seguridad del pro-ceso puede ser muy complicada en la síntesis orgánica, por loque se adoptan distintas técnicas de enfoque: examen de la diná-mica de las reacciones químicas y de las propiedades de losmateriales altamente peligrosos, diseño, funcionamiento ymantenimiento de los equipos y servicios, formación delpersonal técnico y operativo, y preparación y respuestas deemergencia de la instalación y la comunidad local. Se disponede normas técnicas sobre el análisis de riesgos del proceso y lasactividades de gestión para reducir los riesgos de las operacionesde síntesis química (Crowl y Louvar 1990; Kroschwitz 1992).

Extracción biológica y naturalSe procesan grandes volúmenes de materiales naturales, talescomo sustancias vegetales y animales, para extraer sustan-cias farmacológicamente activas (Gennaro 1990; Swarbick yBoylan 1996). En cada etapa se reducen los volúmenes medianteuna serie de procesos discontinuos, hasta obtener el fármacofinal. Los procesos se suelen realizar en campañas de algunassemanas de duración, hasta conseguir la cantidad deseada deproducto terminado. Los disolventes se utilizan para eliminargrasas y aceites insolubles, extrayendo así el principio activoterminado. El pH (acidez) de la solución de extracción y losproductos de desecho se puede ajustar neutralizándolos conácidos y bases fuertes. Los compuestos metálicos sirven confrecuencia de agentes precipitantes, y los compuestos fenólicoscomo desinfectantes.

Salud y seguridad de los trabajadores.Algunos trabajadores desarrollan reacciones alérgicas o irrita-ciones cutáneas al manipular ciertas plantas. Las sustancias deorigen animal pueden estar contaminadas con organismos infec-ciosos a menos que se adopten las precauciones adecuadas. Lostrabajadores pueden estar expuestos a disolventes y productosquímicos corrosivos durante las operaciones de extracción bioló-gica y natural. El almacenamiento, la manipulación, el procesadoy la recuperación de líquidos inflamables presentan riesgos deincendio y explosión. La seguridad de los trabajadores estáamenazada por las piezas móviles mecánicas; el vapor, el agua ylas superficies calientes y los lugares de trabajo calurosos, y loselevados niveles de ruido.

Los problemas de la seguridad del proceso están a menudoatenuados por los grandes volúmenes de materiales vegetales yanimales, y por las actividades de extracción de disolventes amenor escala. Durante las operaciones de extracción y recupera-ción puede existir peligro de incendio y explosión y producirseexposiciones de los trabajadores a disolventes o productosquímicos corrosivos o irritantes, en función de la química especí-fica y el confinamiento del equipo de procesado.


INDUSTRIAS QUIMICAS

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

Figura 79.8 • Fabricación farmacéutica de formasgalénicas.

Fabricación farmacéutica de formas galénicasLos principios activos se transforman en formas galénicas antesde su dispensación o administración a humanos o animales. Paraello se mezclan con excipientes farmacéuticos, como aglutinantes,sustancias de carga, aromatizantes, diluyentes, conservantes yantioxidantes. Estos ingredientes se secan, trituran, mezclan,comprimen o granulan para obtener las propiedades deseadasantes de su fabricación como una formulación final. Los compri-midos y las cápsulas son formas orales muy comunes; otra formahabitual son los líquidos estériles para inyección o aplicaciónoftálmica. La Figura 79.8 muestra las operaciones unitariastípicas en la fabricación de formas galénicas.

Las mezclas farmacéuticas se pueden comprimir mediantegranulación húmeda, compresión directa o golpeo para obtenerlas propiedades físicas deseadas antes de su formulación comoun fármaco terminado. En la granulación húmeda, los principiosactivos y los excipientes se humedecen con soluciones acuosas odisolventes, obteniéndose gránulos groseros con mayor tamañode partícula. Se secan los gránulos, se mezclan con lubricantes(p. ej., estearato de magnesio), disgregantes o aglutinantes, ydespués se comprimen a comprimidos. Durante la compresióndirecta, una matriz de metal sostiene una cantidad medida de lamezcla mientras un punzón comprime el comprimido. Losfármacos que no son lo suficientemente estables para la granula-ción húmeda o no pueden ser comprimidos directamente songolpeados. El golpeo o granulación seca mezcla y comprime compri-midos relativamente grandes que son triturados y tamizados aun tamaño de partícula determinado, y después se vuelvena comprimir en el comprimido final. Los materiales mezclados ygranulados se pueden producir también en forma de cápsulas.Las cápsulas de gelatina dura se secan, pulen, rellenan y unen enmáquinas llenadoras de cápsulas.

Las formas líquidas se utilizan en forma de soluciones estérilespara inyección en el organismo o administración ocular; sefabrican también líquidos, suspensiones y jarabes para ingestiónoral, y tinturas para su aplicación sobre la piel (Gennaro 1990).Para la fabricación de líquidos estériles y la prevención de conta-minación microbiológica y de partículas se requieren condi-ciones medioambientales muy controladas, la utilización deequipos de procesado confinados y el empleo de materias primaspurificadas (Cole 1990; Swarbick y Boylan 1996). Se debenlimpiar y mantener los servicios de la instalación (p. ej., ventila-ción, vapor y agua), el equipo de procesado y las superficies dellugar de trabajo de forma que se prevenga y minimice la conta-minación. Se utiliza agua a presión y temperatura elevada paradestruir y filtrar bacterias y otros contaminantes del suministrode agua estéril cuando se preparan soluciones para inyección.Los líquidos parenterales se inyectan en el organismo medianteadministración intradérmica, intramuscular e intravenosa. Seesterilizan por calor seco o húmedo a presiones elevadas confiltros bacterianos. No es necesario esterilizar las soluciones paraadministración oral y tópica, pero sí las soluciones oftálmicas.Los líquidos orales se preparan mezclando los principios activoscon un disolvente o conservante para inhibir el crecimiento debacterias y hongos. Las suspensiones líquidas y las emulsiones sepreparan mediante molinos coloidales y homogeneizadores,respectivamente, y las cremas y pomadas mezclando principiosactivos con vaselina, grasas consistentes o emolientes, envasán-dolas después en tubos de plástico o metal.

Salud y seguridad de los trabajadoresLos riesgos para la salud y seguridad de los trabajadores durantela fabricación farmacéutica son causados por las piezas móvilesde las máquinas (p. ej., engranajes, correas y ejes expuestos) y lasfuentes de energía peligrosas (p. ej., eléctricas, neumáticas,térmicas, etc.); la manipulación manual de materiales y equipos;

el vapor a alta presión, el agua y las superficies calientes; loslíquidos inflamables y corrosivos; y los altos niveles de ruido. Sepueden producir exposiciones a polvos transportados por el airedurante la dispensación, el secado, la molturación y la mezcla. Esespecialmente preocupante la exposición a los productos farma-céuticos cuando se manipulan o procesan mezclas que contienengrandes proporciones de principios activos. La granulaciónhúmeda, la composición y el recubrimiento pueden exponer altrabajador a vapores de disolventes.

Los aspectos de la seguridad del proceso están relacionados enprimer lugar con los riesgos de incendio o explosión durante lafabricación de las formas galénicas. Muchas de estas operaciones(p. ej., granulación, mezcla, composición y secado) utilizanlíquidos inflamables que pueden crear atmósferas inflamables oexplosivas. Algunos polvos farmacéuticos son altamente explo-sivos; por lo tanto, se deben examinar sus propiedades físicasantes de su procesado. El secado en lecho fluido, la molturacióny el golpeo pueden ser peligrosos cuando se utilizan materialespotencialmente explosivos. Las medidas técnicas y las prácticasseguras de trabajo reducen los riesgos de polvos explosivos ylíquidos inflamables (p. ej., equipos y servicios eléctricos estancosal vapor y al polvo, conexión a tierra de los equipos, contene-dores sellados con protección antipresión y atmósferas inertes).

Medidas de controlHe aquí algunas medidas de control del lugar de trabajo aplica-bles durante todas las operaciones farmacéuticas que se describena continuación: prevención y protección contra incendios yexplosiones; confinamiento de sustancias peligrosas, riesgos de lamaquinaria y altos niveles de ruido; dilución y ventilación poraspiración local (VAL); uso de respiradores (p. ej., mascarillasprotectoras frente a polvos y vapores orgánicos y en algunos casosrespiradores purificadores de aire o mascarillas y trajes con inyec-ción de aire) y equipo de protección personal (EPP); y formaciónde los trabajadores sobre los riesgos del lugar de trabajo y prác-ticas seguras de trabajo. Otras medidas específicas implican lasustitución de material menos peligrosa cuando sea posibledurante el desarrollo y la fabricación de fármacos. Asimismo, si sereducen al mínimo las transferencias de material, los procesosabiertos o no sellados y los muestreos, se reduce la posibilidad deexposiciones de los trabajadores.

El diseño técnico y las características de las instalaciones,servicios y equipos de procesado pueden prevenir la contamina-ción medioambiental y reducir las exposiciones de los trabaja-dores a las sustancias peligrosas. Las instalaciones modernas defabricación de productos farmacéuticos y sus equipos de proce-sado reducen los riesgos para el medio ambiente, la salud y laseguridad impidiendo la contaminación y mejorando el confina-miento de los riesgos. Los objetivos de control de calidad y desalud y seguridad de los trabajadores se alcanzan mejorando elaislamiento, el confinamiento y la limpieza de las instalaciones yequipos de procesado. La prevención de las exposiciones delos trabajadores a sustancias peligrosas y productos farmacéu-ticos es completamente compatible con la necesidad de prevenira los trabajadores de la contaminación accidental de materiasprimas y productos terminados. Otras actividades complementa-rias son unos métodos seguros de trabajo y unas buenas prác-ticas de fabricación.

Aspectos técnicos del diseño de la instalación y del procesoEl diseño técnico y las características de las instalaciones yequipos de procesado farmacéuticos influyen en la salud y laseguridad de los trabajadores. Los materiales de construcción, losequipos de procesado y las actividades de mantenimiento afectanconsiderablemente a la limpieza del lugar de trabajo. Lossistemas de dilución y VAL controlan las fugas de vapor y las


INDUSTRIAS QUIMICAS

emisiones de polvo durante las operaciones de fabricación. Lasmedidas de prevención y protección frente a incendios y explo-siones (p. ej., equipos y servicios eléctricos estancos al vapor y alpolvo, sistemas de extinción, detectores de incendios y humos yalarmas de emergencia) son necesarios cuando están presenteslíquidos y vapores inflamables. Se instalan sistemas de almacena-miento y manipulación (p. ej., recipientes de almacenamiento,contenedores portátiles, bombas y tuberías) para trasladarlíquidos dentro de las instalaciones de fabricación farmacéutica.Los sólidos peligrosos se pueden manipular y procesar en equiposy recipientes cerrados, contenedores de granel individuales ytambores y bolsas sellados. El aislamiento o confinamiento de lasinstalaciones, los equipos de procesado y los materiales peligrosospromueven la salud y seguridad del trabajador. Los riesgos mecá-nicos se controlan instalando defensas en las piezas móviles de lasmáquinas.

Los equipos y servicios se pueden controlar manual o automá-ticamente. En las plantas manuales, los operarios químicos leen losinstrumentos y controlan los equipos y servicios cercanos. En lasplantas automatizadas, los equipos, servicios y dispositivos decontrol se controlan mediante sistemas distribuidos, permitiendosu operación desde un lugar remoto como una sala de control.A menudo se realizan operaciones manuales cuando se cargan otransfieren materiales, se descargan y envasan productos ycuando se realiza el mantenimiento o se presentan condicionesno habituales. Se deben redactar instrucciones que describan losprocedimientos normalizados de trabajo, así como los riesgos para lasalud y la seguridad de los trabajadores y las medidas de control.

Verificación de los controles del lugar de trabajoLas medidas de control del lugar de trabajo se evalúan periódica-mente para proteger a los trabajadores de los riesgos para la saludy la seguridad y reducir la contaminación medioambiental.Muchos procesos de fabricación y piezas del equipo son validadosen la industria farmacéutica con el fin de asegurar la calidadde los productos (Cole 1990; Gennaro 1990; Swarbick yBoylan 1996). Pueden aplicarse prácticas similares de validaciónen las medidas de control del lugar de trabajo, para asegurar queson eficaces y fiables. Periódicamente se revisan las instruccionesdel proceso y las prácticas seguras de trabajo. Las actividades demantenimiento preventivo identifican cuando pueden fallar losequipos de procesado e ingeniería, evitando de esta formaalgunos problemas. En el curso de la formación y la supervisiónse informa y educa a los trabajadores acerca de los riesgos para elmedio ambiente, la salud y la seguridad, reforzándose las prác-ticas seguras de trabajo y el uso de respiradores y equipo deprotección personal. Los programas de inspección examinan si semantienen condiciones seguras en el lugar de trabajo y las prác-ticas seguras de trabajo. Para ello se inspeccionan los respiradoresy se comprueba que son elegidos, llevados y mantenidos adecua-damente por los trabajadores. Los programas de auditoría revisanlos sistemas de gestión para identificar, evaluar y controlar losriesgos para el medio ambiente, la salud y la seguridad.

Operaciones farmacéuticas

Pesada y dispensaciónLa pesada y la dispensación de sólidos y líquidos son actividadesmuy comunes en toda la industria farmacéutica (Gennaro 1990).Por lo general, los trabajadores dispensan los materiales vaciandoa mano los sólidos y vertiendo o bombeando los líquidos. Lapesada y la dispensación se realizan a menudo en un almacéndurante la producción de productos químicos o en una farmaciadurante la preparación de formas galénicas. La probabilidad devertidos, fugas y emisiones en el curso de estas operaciones hace

necesaria la adopción de medidas de control en el lugar detrabajo. La pesada y la dispensación deben realizarse en un áreade trabajo separada físicamente con buena ventilación de dilu-ción. Las superficies de trabajo en las áreas donde se pesan ydispensan los materiales deben ser lisas y herméticas, de formaque permitan una limpieza adecuada. La VAL con campanas deextracción lateral o posterior previenen la liberación de contami-nantes atmosféricos cuando se pesan y dispensan sólidos pulvuru-lentos o líquidos volátiles (Cole 1990). La pesada y dispensaciónde materiales altamente tóxicos puede requerir medidas decontrol adicional. como campanas de ventilación laminar odispositivos de aislamiento (p. ej., cajas o bolsas de manipulacióncon guantes) (Naumann y cols. 1996).

Carga y descarga de sólidos y líquidosLos sólidos y líquidos se cargan y descargan con frecuencia de losrecipientes y equipos en las operaciones de fabricación farmacéu-tica (Gennaro 1990). Estas operaciones se realizan a menudomanualmente; no obstante se utilizan también otros métodos(p. ej., gravedad, sistemas de transferencia mecánicos o neumá-ticos). Un equipo de procesado confinado, los sistemas de transfe-rencia y los controles técnicos previenen las exposiciones de lostrabajadores durante la carga y descarga de materiales altamentepeligrosos. La carga por gravedad desde recipientes cerrados y lossistemas de vacío, presión y bombeo eliminan emisiones fugitivasdurante las operaciones de carga y descarga. La VAL conentradas laterales captura polvos y vapores fugitivos liberados enlos puntos de transferencia abierta.

Separaciones de líquidosLos líquidos se separan sobre la base de sus propiedades físicas(p. ej., densidad, solubilidad y miscibilidad) (Kroschwitz 1992). Engeneral se realizan separaciones de líquidos durante la produc-ción de productos químicos a granel y las operaciones de fabrica-ción farmacéutica. Los líquidos peligrosos se deben transferir,procesar y separar en recipientes cerrados y sistemas de tuberíaspara reducir las exposiciones de los trabajadores a los vertidos delíquidos y vapores del aire. Cerca de las operaciones de transfe-rencia, procesado o separación de líquidos se deben disponercoliriros y duchas de seguridad. Si se utilizan líquidos inflamablesson necesarias medidas de control de vertidos y prevención yprotección contra incendios y explosiones.

Transferencia de líquidosA menudo se transfieren líquidos entre los recipientes de almace-namiento, contenedores y equipo de procesado en el curso de lasoperaciones de fabricación farmacéutica. Idealmente, las instala-ciones y procesos de fabricación están diseñados para minimizarla necesidad de transferir materiales peligrosos, disminuyendo deesta forma la posibilidad de vertidos y exposiciones. Se puedentransferir líquidos entre los recipientes y los equipos del proceso através de estaciones de admisión, áreas dotadas de bridas de tubosmuy próximas (Kroschwitz 1992). Esto permite realizar cone-xiones temporales entre los sistemas de conducción. En las esta-ciones de admisión se pueden producir vertidos, fugas y emisionesde vapor; por lo tanto se necesitan juntas adecuadas y selladosherméticos en mangueras y tuberías para prevenir la contamina-ción medioambiental y las emisiones en el lugar de trabajo. Lossistemas de drenaje con tanques o sumideros cerrados capturanlos líquidos vertidos, que pueden así ser recuperados. Cuando setransfieren grandes volúmenes de líquido se prefieren recipientesy contenedores cerrados y sistemas de tuberías. Se deben adoptarprecauciones especiales cuando se utilizan gases inertes parapresurizar las líneas de transferencia o el equipo de procesado, yaque esto puede aumentar la liberación de compuestos orgánicosvolátiles (COV) y contaminantes atmosféricos peligrosos. El


INDUSTRIAS QUIMICAS

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

reciclado o condensación de los gases y vapores de ventilaciónreduce la contaminación del aire.

FiltraciónDurante las operaciones de filtración se separan sólidos ylíquidos. Los filtros tienen distintos diseños y características,variando el confinamiento y el control de líquidos y vapores(Kroschwitz 1992: Perry 1984). Cuando se utilizan filtros abiertospara materiales peligrosos, los trabajadores pueden estarexpuestos a líquidos, sólidos húmedos, vapores y aerosolesdurante las operaciones de carga y descarga. Se puede utilizarequipo cerrado de procesado para filtrar materiales altamentepeligrosos, reducir las emisiones de vapor y prevenir las exposi-ciones (véase Figura 79.9). La filtración se debe realizar en áreascon control de vertidos y buena dilución y VAL. Se puedeneliminar los vapores de disolventes volátiles mediante salidas enlos equipos cerrados, controlándose mediante dispositivos deemisión de aire (p. ej., condensadores, purificadores, adsorbentes).

ComposiciónEn las operaciones de composición se mezclan sólidos y líquidospara producir soluciones, suspensiones, jarabes, pomadas ypastas. Se recomienda el empleo de equipos de procesado confi-nados y de sistemas de transferencia cuando se utilizan materialesaltamente peligrosos (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Los agentesamortiguadores, detergentes y germicidas que actúan comoneutralizantes, limpiadores y biocidas pueden ser peligrosos paralos trabajadores. Los colirios y las duchas de seguridad reducenlas lesiones si los trabajadores entran en contacto accidental-mente con sustancias corrosivas o irritantes. Las superficieshúmedas de las áreas de composición exigen la protección de lospeligros eléctricos de los equipos y servicios. El vapor y el aguacaliente plantean riesgos térmicos durante las actividadesde composición y limpieza. Las lesiones de los trabajadoresdebido a quemaduras y caídas se previenen instalando aisla-mientos sobre las superficies calientes y manteniendo suelos secosantideslizantes.

GranulaciónSe granulan sólidos secos y húmedos para modificar sus propie-dades físicas. Los granuladores tienen distintos diseños y caracte-rísticas con confinamiento y control variables de los riesgosmecánicos y los polvos y vapores transportados por el aire(Perry 1984; Swarbick y Boylan 1996). Los granuladores cerrados

pueden ventilarse hacia dispositivos de control de aire, reducién-dose así las emisiones de vapores de disolventes o de polvos allugar de trabajo y atmósfera (véase Figura 79.10). Durante lacarga y descarga de los granuladores la manipulación del mate-rial puede ser problemática. El equipo mecánico (p. ej., plata-formas elevadas, mesas elevadoras y gatos) sirve de ayuda en larealización de las tareas manuales pesadas. Se necesitan colirios yduchas de seguridad si los trabajadores entran en contacto acci-dentalmente con disolventes o polvos irritantes.

SecadoSe secan sólidos humedecidos con agua o disolventes durantemuchas operaciones de fabricación farmacéutica. Los secadorestienen distintos diseños y características con confinamiento ycontrol variables de vapores y polvos (véase Figura 79.11). Losvapores de disolventes inflamables y los polvos explosivos trans-portados por el aire pueden crear atmósferas inflamables o explo-sivas; la ventilación de seguridad contra explosiones esparticularmente importante en los secadores confinados. La dilu-ción y la VAL reducen el riesgo de incendios o explosiones,además de controlar las exposiciones de los trabajadores a losvapores de disolventes cuando se manipulan tortas húmedas, o alos polvos transportados por el aire al descargar los productossecos. La carga o descarga de bandejas, recipientes o contene-dores de secadores implica la manipulación de materiales pesados(véase Figura 79.12). En estas tareas manuales se utilizan equiposmecánicos (p. ej., gatos de tambor, elevadores y plataformas detrabajo). Se debe disponer de colirios y duchas de seguridadpróximos al lugar de trabajo para el caso de accidente de lostrabajadores que entren en contacto con disolventes y polvos.

MolturaciónSe muelen sólidos secos para modificar las características de suspartículas y producir polvos de flujo libre. Los molinos tienendistintos diseños y características, con confinamiento y controlvariables de los riesgos mecánicos y los polvos transportados porel aire (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Antes de moler los mate-riales, se deben revisar y ensayar sus propiedades físicas y riesgos.Las medidas de prevención y protección contra las explosionesimplican la instalación de equipos y servicios eléctricos estancos


INDUSTRIAS QUIMICAS

Figura 79.9 • Filtro.

Figura 79.10 • Granulador de vapor.

al polvo, la conexión a tierra de los equipos y accesorios paraeliminar las descargas electrostáticas, la instalación de válvulas deseguridad en los molinos cerrados, y la construcción de panelesde seguridad contra explosiones en las paredes. Estas medidaspueden ser necesarias debido a la explosividad de algunos princi-pios activos y excipientes, las altas concentraciones de polvo y lasenergías asociadas a las operaciones de molturación.

MezcladoSe mezclan sólidos secos para producir mezclas homogéneas. Losmezcladores tienen distintos diseños y características, con confi-namiento y control variables de los riesgos mecánicos y los polvostransportados por el aire (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Los

trabajadores pueden quedar expuestos a principios activos, exci-pientes y mezclas al cargar y descargar el equipo de mezcla. LaVAL con entradas laterales reduce las emisiones fugitivas depolvo durante el mezclado. Puede ser necesaria la manipulaciónde material pesado cuando se cargan y descargan sólidos de losmezcladores. El equipo mecánico (p. ej., plataformas de trabajo,montacargas y gatos de tambor y bandeja) reduce el trabajo físiconecesario para la manipulación de material pesado.

CompresiónSe comprimen sólidos secos, o bien se golpean para compac-tarlos, cambiando las propiedades de sus partículas. Los equiposde compresión tienen distintos diseños y características, conconfinamiento y control variables de los riesgos mecánicos y lospolvos transportados por el aire (Gennaro 1990; Swarbick yBoylan 1996), y graves riesgos mecánicos cuando se protegeninadecuadamente. La compresión y el golpeo producen asimismoaltos niveles de ruido. El cierre de las fuentes de impacto, el aisla-miento del equipo vibrante, la rotación de los trabajadores y eluso de dispositivos de protección auditiva (p. ej., tapones para losoídos) reducen el impacto de las exposiciones al ruido.

Fabricación de formas galénicas sólidasLas formas galénicas orales más frecuentes son los comprimidos ylas cápsulas. Los comprimidos contienen mezclas de principiosactivos y excipientes. Estos comprimidos pueden ser recubiertoscon mezclas de disolventes o soluciones acuosas, o no recubrirse.Las cápsulas llevan una cubierta de gelatina dura o blanda. Las


INDUSTRIAS QUIMICAS

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

Figura 79.11 • Secador rotativo vacio.

Figura 79.12 • Autosecador de vacío.

Fuente: EPA 1993.

Figura 79.13 • Máquina de comprimir con tolva decarga y recogida espiral de polvopara la recuperación del producto.

Gla

ttA

irTe

chni

ques

,Inc

.

máquinas de comprimir (véase Figura 79.13), los aparatos derecubrimiento de comprimidos y las máquinas de llenado decápsulas tienen distintos diseños y características, con confina-miento y control variables de los riesgos mecánicos y los polvostransportados por el aire (Cole 1990). Durante el recubrimientopor rociado de los comprimidos, los trabajadores pueden estarexpuestos a vapores de disolventes. Los modernos aparatos derecubrimiento están muy confinados; no obstante, se puedeinstalar VAL en recipientes antiguos y abiertos de recubrimientopara controlar los vapores fugitivos de disolvente. Los aparatos derecubrimiento de comprimidos se pueden ventilar a dispositivosde emisión de aire para controlar los COV del proceso(véase Figura 79.14). Cuando sea posible, se utilizarán de nuevoen el proceso los disolventes recuperados o se sustituirán lasmezclas de disolventes por mezclas acuosas para el recubrimientode comprimidos. Las modernas máquinas de comprimir y dellenado de cápsulas están encerradas en paneles interbloqueados,lo que reduce los riesgos de las piezas con movimiento rápido, losniveles altos de ruido y las emisiones de polvo durante su opera-ción. Los dispositivos de protección auditiva pueden reducir laexposición de los trabajadores al ruido durante las operaciones decompresión y encapsulado.

Fabricación estérilSe fabrican productos estériles en plantas de fabricación farma-céutica con diseño modular (véase Figura 79.15), lugares detrabajo limpios y superficies limpias de equipos, y sistemas deventilación con filtros de aire particulado de alta eficacia (HEPA)(Cole 1990; Gennaro 1990). Los principios y prácticas quecontrolan la contaminación en la fabricación de líquidos estérilesson similares a los de la industria microelectrónica. Los trabaja-dores llevan ropa protectora frente a los productos contami-nantes. Las técnicas farmacéuticas estériles para controlar lacontaminación implican la liofilización de los productos, elempleo de germicidas líquidos y gases esterilizantes, la instalaciónde ventilación de flujo laminar, el aislamiento de módulos conpresiones diferenciales de aire y el confinamiento de los equiposde fabricación y llenado.

Los germicidas tóxicos (p. ej., formaldehído y glutaraldehído)y los gases esterilizantes (p. ej., óxido de etileno) presentanriesgos químicos. Cuando sea posible, se seleccionarán agentesmenos peligrosos (p. ej., alcoholes, compuestos de amonio). Las

materias primas y los equipos se pueden esterilizar por vapor aalta presión o gases tóxicos (p. ej., mezclas de gases con óxido deetileno diluido) (Swarbick y Boylan 1996). Se pueden situar reci-pientes de esterilización en áreas separadas con sistemas deinstrumentos y control remotos, aire no recirculado y VAL paraextraer las emisiones de gases tóxicos. Los trabajadores deberánrecibir formación sobre procedimientos normalizados detrabajo, prácticas seguras de trabajo y respuestas de emergenciaadecuadas. Las cámaras de esterilización por gases se debenevacuar completamente al vacío y purgar con aire para mini-mizar las emisiones al lugar de trabajo antes de retirar los artí-culos esterilizados. Las emisiones de gases procedentes de lascámaras de esterilización se pueden eliminar a dispositivos decontrol de aire (p. ej., adsorción en carbón o convertidores cata-líticos) para reducir las emisiones atmosféricas. En el segui-miento de la higiene industrial se miden las exposiciones de lostrabajadores a germicidas químicos y gases esterilizantes, contri-buyendo a evaluar la adecuación de las medidas de control. Losriesgos para la seguridad proceden del vapor a alta presión y elagua caliente, las piezas móviles de las máquinas en los instru-mentos de lavado, llenado, encapsulado y envasado, los nivelesaltos de ruido y las actividades manuales repetitivas.

Actividades de limpieza y mantenimientoDurante la limpieza, reparación y mantenimiento de los equipos,servicios y áreas de trabajo se realizan tareas no rutinarias. Losriesgos que surgen durante estas actividades son pocos, peroamenazan siempre la salud y la seguridad. El lugar de trabajo ylas superficies del equipo pueden estar contaminados por mate-riales peligrosos y principios activos, por lo que se requiere sulimpieza previa. Esta se realiza lavando o recogiendo los líquidosy barriendo o aspirando los polvos. No se recomienda el barridoen seco ni la aspiración de sólidos con aire comprimido, ya queimplican la exposición a polvos transportados por el aire.El fregado en húmedo y la aspiración reducen las exposiciones delos trabajadores a los polvos durante la limpieza. Puede ser nece-sario el empleo de limpiadores de vacío con filtros HEPA allimpiar sustancias peligrosas y fármacos de alta actividad. En lossistemas de vacío para polvos explosivos se requieren equiposresistentes a explosiones y materiales conductores. Los colirios, lasduchas de seguridad y el EPP reducen el efecto del contacto acci-dental de los trabajadores con detergentes corrosivos e irritantes ylíquidos limpiadores.

Antes de la revisión, reparación o mantenimiento de losequipos y servicios puede ser necesario liberar o controlar la


INDUSTRIAS QUIMICAS

Figura 79.14 • Máquina de recubrimiento decomprimidos.

Fuente: Perry 1984.

Figura 79.15 • Diagrama de una instalación defabricación de líquidos estériles.

energía mecánica, eléctrica, neumática o térmica. Es posible quetrabajadores subcontratados realicen actividades especiales deproducción e ingeniería en las plantas farmacéuticas sin unaformación adecuada sobre seguridad. Es importante una super-visión cuidadosa de estos trabajadores, de forma que noinfrinjan las normas de seguridad ni realicen trabajos que provo-quen incendios, explosiones u otros riesgos graves para lasalud y la seguridad. Se han de impartir programas especiales deseguridad a los subcontratistas cuando se trabaje con mate-riales (p. ej., tóxicos, reactivos, inflamables o explosivos) yprocesos (p. ej., exotérmicos o de alta presión) altamente peli-grosos en las instalaciones de fabricación de productos farma-céuticos a granel y formas galénicas.

AcondicionamientoLas operaciones de acondicionamiento farmacéutico se realizancon una serie de máquinas integradas y tareas manuales repeti-tivas (Gennaro 1990; Swarbick y Boylan 1996). Las formas galé-nicas terminadas se acondicionan en distintos tipos de recipientes(p. ej., frascos de vidrio o plástico, blisters de aluminio, bolsas osobres, tubos y viales estériles). Los aparatos llenan, tapan,etiquetan, embalan en cajas de cartón y acondicionan losproductos terminados en recipientes para el transporte. La proxi-midad del trabajador a los equipos de acondicionamientorequiere la instalación de protecciones de barrera en las piezasmóviles de las máquinas, en los interruptores de control accesiblesy en los cables de parada de emergencia, así como la formaciónde los trabajadores sobre los riesgos de la maquinaria y prácticasseguras de trabajo. El cierre y el aislamiento del equipo reducenlos niveles de vibraciones y ruidos. El uso de dispositivos deprotección auditiva (p. ej., tapones para los oídos) reduce lasexposiciones a los ruidos. Un buen diseño industrial promuevela productividad, la comodidad y la seguridad de los trabajadoresconsiderando los riesgos ergonómicos originados por lasmalas posturas, la manipulación del material y las tareas muyrepetitivas.

Operaciones en los laboratoriosEn la industria farmacéutica se realizan diversas operaciones enlos laboratorios. Puede haber riesgos biológicos, químicos yfísicos, en función de los agentes, operaciones, equipos y prácticasde trabajo aplicados. Existen diferencias fundamentales entre loslaboratorios que llevan a cabo investigación científica y desarrollode productos y procesos y los que evalúan las actividades decontrol y garantía de calidad (Swarbick y Boylan 1996). Lostrabajadores de los laboratorios orientan su investigación cientí-fica al descubrimiento de principios activos, el desarrollo deprocesos de fabricación para productos químicos a granel yformas galénicas o el análisis de materias primas, productos inter-medios y productos terminados. Las actividades de los laborato-rios se deben evaluar individualmente, aunque en muchasocasiones se aplican las buenas prácticas de laboratorio (NationalResearch Council 1981). La definición clara de las responsabili-dades, la formación y la información, las prácticas seguras detrabajo, las medidas de control y los planes de respuesta de emer-gencia son medios importantes para controlar con eficacia losriesgos para el medio ambiente, la salud y la seguridad.

Los riesgos para la salud y la seguridad derivados de los mate-riales inflamables y tóxicos se reducen minimizando sus existen-cias en laboratorios y almacenándolos en salas separadas.Se pueden realizar ensayos y operaciones de laboratorio queemitan contaminantes atmosféricos en campanas extractoras,con objeto de proteger a los trabajadores. Las campanas deseguridad biológica suministran un flujo laminar descendente yhacia dentro, previniendo la emisión de microorganismos(Gennaro 1990; Swarbick y Boylan 1996). La formación y la

información al trabajador describen los riesgos del trabajo en ellaboratorio, las prácticas seguras de trabajo y las respuestas deemergencia adecuadas a incendios y vertidos. No se debenconsumir alimentos ni bebidas en el recinto del laboratorio.La seguridad de éste aumenta si se pide a los supervisores queaprueben y dirijan las operaciones altamente peligrosas.Las buenas prácticas de laboratorio separan, tratan y eliminanlos residuos biológicos y químicos. Con frecuencia se certifican ycomprueban los riesgos físicos (p. ej., fuentes de radiación y deenergía electromagnética) conforme a reglamentos específicos.

Riesgos generales para la salud y la seguridad

Ergonomía y manipulación del materialLos materiales transportados, almacenados, manipulados, proce-sados y envasados en la industria farmacéutica varían desdegrandes cantidades de materias primas a pequeños envasescon productos farmacéuticos. Las materias primas para losproductos químicos a granel se transportan en grandes contene-dores (p. ej., camiones cisterna, vagones), tambores de metal yfibra, papel reforzado y bolsas de plástico. En la industria farma-céutica se utilizan cantidades menores de materias primas, debidoa la escala reducida de las operaciones. Se utilizan diversos dispo-sitivos de manipulación del material (p. ej., carretillas elevadoras,paletas, montacargas de vacío y gatos de tambor) para la manipu-lación del material durante las operaciones de produccióny almacenamiento. Pueden producirse riesgos ergonómicos aldesplazar materiales y equipos sin disponer de dichos aparatos.Las buenas prácticas de ingeniería industrial y de gestión de lasinstalaciones reducen las lesiones causadas por la manipulacióndel material mejorando el diseño y las características del equipoy el lugar de trabajo y disminuyendo el tamaño y peso delos contenedores (Cole 1990). Las medidas de control técnico(p. ej., diseño ergonómico de herramientas, materiales y equipo)y administrativo (p. ej., rotación de los trabajadores, formación)reducen los riesgos de traumatismos durante las operacionesrepetitivas de producción y envasado.

Protección de las máquinas y control de la energía peligrosaLas piezas móviles sin protección de los equipos de fabricación yenvasado farmacéuticos presentan riesgos mecánicos. Los“puntos de choque y contacto” expuestos de los equipos abiertospueden causar lesiones graves. Los riesgos mecánicos sonmayores debido al número y a la variedad del diseño de losequipos, a la masificación en el lugar de trabajo y a las frecuentesinteracciones entre trabajadores y equipo. Las protecciones debloqueo, los interruptores de control, los dispositivos de paradade emergencia y la formación de los operarios son medios impor-tantes de reducción de los riesgos mecánicos. El pelo suelto,la ropa de manga larga, las joyas u otros objetos pueden quedaratrapados en el equipo. La inspección de rutina y las actividadesde reparación identifican y controlan los riesgos mecánicosdurante las operaciones de producción y envasado. Se debeliberar o controlar la energía peligrosa eléctrica, neumática ytérmica antes de trabajar con el equipo y los servicios activos.Los trabajadores se protegen de las fuentes de energía peligrosaaplicando procedimientos de bloqueo/cierre.

Exposiciones al ruidoLos equipos y servicios de fabricación (p. ej., aire comprimido,fuentes de vacío y sistemas de ventilación) pueden generar altosniveles de ruido. Debido al diseño en módulos cerrados de loslugares de trabajo, los trabajadores se encuentran a menudopróximos a las máquinas durante las operaciones de fabricación yenvasado. De hecho, observan e interactúan con el equipo de


INDUSTRIAS QUIMICAS

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

producción y envasado, aumentando de esta forma su exposiciónal ruido. Los métodos de ingeniería reducen los niveles de ruidomodificando, cerrando y amortiguando las fuentes de ruido.La rotación de los trabajadores y el uso de dispositivos de protec-ción auditiva (p. ej., tapones para los oídos) reducen la exposiciónindividual a altos niveles de ruido. Los programas de conserva-ción de la audición identifican las fuentes de ruido, reducen losniveles de sonido en los lugares de trabajo y forman a los trabaja-dores acerca de los riesgos de la exposición al ruido y el usoadecuado de dispositivos de protección auditiva. El control delruido y el seguimiento médico (p. ej., con audiometrías) evalúanlas exposiciones del trabajador al ruido y las pérdidas de audiciónresultantes. Esto ayuda a identificar los problemas de ruido y aevaluar la adecuación de las medidas correctoras.

Exposiciones a vapores de disolventes y fármacos potentesLa exposición de los trabajadores a vapores tóxicos de disolventesy fármacos potentes, como los polvos transportados por el aire,puede ser objeto de preocupación. Esta exposición se puedeproducir durante distintas operaciones de fabricación, que nece-sitan ser identificadas, evaluadas y controladas para garantizar laprotección de los trabajadores. Los controles técnicos son losmedios de control preferidos, debido a su eficacia y fiabilidad(Cole 1990; Naumann y cols. 1996). Los equipos cerrados deprocesado y los sistemas de manipulación de materiales previenenlas exposiciones de los trabajadores, mientras que la VAL y elEEP sirven de medidas complementarias. Es necesario aumentarel confinamiento de las instalaciones y del proceso para controlarlos disolventes altamente tóxicos (p. ej., benceno, hidrocarburosclorados, cetonas) y los compuestos potentes, y el uso de respira-dores de presión positiva (p. ej., de purificación por corriente deaire y admisión de aire) y de EPP cuando se manipulan yprocesan disolventes muy tóxicos y fármacos potentes. Son preo-cupantes las operaciones en las que se generan altos niveles devapores de disolventes (p. ej., composición, granulación y recubri-miento de comprimidos) y polvos (p. ej., secado, molturacióny mezclado). Las salas estanco y de duchas, las prácticas dedescontaminación y las buenas prácticas sanitarias (p. ej., lavadoy duchas) son necesarias para prevenir o minimizar los efectos delas exposiciones de los trabajadores dentro y fuera del lugar detrabajo.

Gestión de seguridad de los procesosEn la industria farmacéutica se aplican programas de seguridadde los procesos debido a la complejidad de la química, la peligro-sidad de los materiales y las operaciones en la fabricación deproductos químicos a granel (Crowl y Louvar 1990). En ocasionesse utilizan materiales y procesos altamente peligrosos en reac-ciones de síntesis orgánica en varias etapas para producir el prin-cipio activo deseado. Deben evaluarse la termodinámica y lacinética de estas reacciones químicas, ya que pueden participarmateriales altamente tóxicos y reactivos y compuestos lacrimó-genos e inflamables o explosivos. La gestión de la seguridad de losprocesos implica la realización de ensayos de los riesgos físicos delos materiales y reacciones, la organización de estudios de análisisde riesgos para revisar la química del proceso y las prácticastécnicas, el examen del mantenimiento preventivo y la integridadmecánica del equipo y servicios del proceso, la formación de lostrabajadores y la elaboración de instrucciones de trabajo y proce-dimientos de respuesta de emergencia. Las característicastécnicas especiales para la seguridad del proceso incluyen la selec-ción de recipientes a presión adecuados, los sistemas de aisla-miento y supresión y la ventilación de seguridad para amortiguarla presión con tanques de captación. Las prácticas de gestión dela seguridad de los procesos son similares en las industrias farma-céutica y química cuando se fabrican productos farmacéuticos

como productos químicos orgánicos (Crowl y Louvar 1990;Kroschwitz 1992).

Aspectos medioambientalesCada uno de los procesos de fabricación farmacéutica tienesus propios aspectos medioambientales, que se discuten acontinuación.

FermentaciónLa fermentación genera grandes volúmenes de residuos sólidosque contienen micelios y tortas de filtro (EPA 1995; Theodore yMcGuinn 1992). Las tortas de filtro contienen micelios, mediosfiltrantes y cantidades pequeñas de nutrientes, productos interme-dios y residuos. Estos residuos sólidos no son peligrosos, peropueden contener disolventes y pequeñas cantidades de productosquímicos residuales, en función de la química específica delproceso de fermentación. Se pueden producir problemasmedioambientales si los lotes de fermentación son infectados porun fago viral que ataque los microorganismos en el proceso defermentación. Aunque las infecciones por fagos son pocofrecuentes, crean un problema medioambiental significativo algenerar grandes cantidades de caldo residual.

El caldo de fermentación utilizado contiene azúcares, almi-dones, proteínas, nitrógeno, fosfatos y otros nutrientes condemanda bioquímica de oxígeno (DBO), demanda química deoxígeno (DQO) y sólidos totales suspendidos (STS) altos yvalores de pH entre 4 y 8. Se pueden tratar los caldosde fermentación mediante sistemas microbiológicos de aguasresiduales después de homogeneizar el efluente para promoverla operación estable del sistema de tratamiento. El vapory pequeñas cantidades de productos químicos industriales(p. ej., fenoles, detergentes y desinfectantes) mantienen la esteri-lidad del equipo y de los productos durante la fermentación.Se extraen grandes volúmenes de aire húmedo de los fermenta-dores que contiene dióxido de carbono y olores que se puedentratar antes de su emisión a la atmósfera.

Síntesis orgánicaLos residuos procedentes de la síntesis química son complejosdebido a la variedad de materiales, reacciones y operaciones peli-grosas (Kroschwitz 1992; Theodore y McGuinn 1992). Losprocesos de síntesis orgánica pueden generar ácidos, bases, licoresacuosos o de disolventes, cianuros y residuos metálicos en formalíquida o de suspensión. Los residuos sólidos pueden incluirtortas de filtro con sales inorgánicas, subproductos orgánicos ycomplejos metálicos. Los disolventes residuales de la síntesis orgá-nica se recuperan por destilación y extracción. De esta forma sepueden reutilizar en otros procesos y se reduce el volumen deresiduos líquidos peligrosos a eliminar. Los residuos de la destila-ción (residuos de alambique) requieren un tratamiento antes desu eliminación. Uno de los sistemas típicos de tratamiento esel burbujeo de vapor para eliminar los disolventes, seguido deltratamiento microbiológico de otras sustancias orgánicas. Sedeben controlar las emisiones de sustancias volátiles orgánicasy peligrosas durante las operaciones de síntesis orgánicamediante dispositivos de control de la contaminación del aire(p. ej., condensadores, purificadores, impactadores venturi).

El agua residual de las operaciones de síntesis puede contenerlicores acuosos, aguas de lavado, descargas de bombas, purifica-dores y sistemas de refrigeración, y fugas y vertidos (EPA 1995);esto es, muchas sustancias orgánicas e inorgánicas con distintascomposiciones químicas, toxicidad y biodegradabilidad. En lasaguas madre acuosas de cristalizaciones y aguas de lavado de lasextracciones y de la limpieza del equipo pueden estar presentescantidades traza de materias primas, disolventes y subproductos.


INDUSTRIAS QUIMICAS

Estas aguas residuales contienen DBO, DQO y STS altos, conacidez o alcalinidad variables y valores de pH de 1 a 11.

Extracción biológica y naturalLas materias primas y los disolventes utilizados, las aguas delavado y los vertidos son las fuentes principales de residuos sólidosy líquidos (Theodore y MacGuinn 1992). En estos flujos resi-duales pueden estar presentes como residuos productos químicosorgánicos e inorgánicos. En general, las aguas residuales tienenDBO, DQO y STS bajos, con valores de pH entre 6 y 8.

Fabricación de formas galénicasLa fabricación de formas galénicas genera residuos sólidos ylíquidos durante la limpieza y la esterilización, y a partir de fugas,vertidos y productos rechazados (Theodore y McGuinn 1992).Las operaciones de secado, molturación y mezclado generanemisiones de polvo atmosférico, que pueden ser controladas yrecicladas a la fabricación de formas galénicas; no obstante, lasprácticas de control de calidad pueden prevenirlo si estánpresentes otros residuos. Cuando se utilizan disolventes durante lagranulación húmeda, la composición y el recubrimiento de loscomprimidos, se pueden liberar COV y contaminantes atmosfé-ricos peligrosos a la atmósfera o en el lugar de trabajo comoemisiones del proceso o fugas. Las aguas residuales puedencontener sales inorgánicas, azúcares, jarabes y trazas de princi-pios activos y en general tienen DBO, DQO y STS bajos, convalores de pH neutros. Algunos fármacos antiparasitarios oantiinfecciosos para humanos y animales pueden ser tóxicos paralos organismos acuáticos, siendo necesario un tratamiento espe-cial de los residuos líquidos.

Prevención de la contaminación medioambiental

Minimización de los residuos y prevención de la contaminaciónLas buenas prácticas técnicas y administrativas minimizan elimpacto medioambiental de la producción de productos químicosa granel y las operaciones de fabricación farmacéutica. Paraprevenir la polución se modifican los procesos y equipos, se reci-clan y recuperan los materiales y se mantienen buenas prácticasde servicio y trabajo (Theodore y McGuinn 1992). Estas activi-dades estimulan la gestión de los aspectos medioambientales, asícomo la salud y la seguridad de los trabajadores.

Modificaciones de los procesosSe pueden modificar los procesos con objeto de formular nueva-mente los productos utilizando materiales menos peligrosos opersistentes o modificando las operaciones de fabricación parareducir las emisiones a la atmósfera, los efluentes líquidos y losresiduos sólidos. La reducción de la cantidad y la toxicidad deresiduos es prudente, ya que mejora la eficiencia de los procesosde fabricación y reduce los costes y el impacto de la eliminaciónde residuos. Las disposiciones sobre autorización de fármacospueden limitar la capacidad de los fabricantes farmacéuticos paramodificar los materiales peligrosos, los procesos de fabricación,los equipos y las instalaciones (Spilker 1994). En una primeraetapa, los fabricantes de medicamentos deben prever los impactossobre el medio ambiente, la salud y la seguridad de la selecciónde materiales peligrosos y el diseño de procesos de fabricación.Cada vez es más difícil introducir modificaciones durante lasúltimas etapas del desarrollo de los fármacos, sin pérdidas detiempo y gastos considerables.

Sería deseable desarrollar procesos de fabricación con disol-ventes menos peligrosos. Se prefieren el acetato de etilo, los alco-holes y la acetona a disolventes altamente tóxicos como elbenceno, el cloroformo y el tricloroetileno. En la medida delo posible, deben evitarse algunas sustancias debido a sus

propiedades físicas, ecotoxicidad o persistencia en el medioambiente (p. ej., metales pesados, cloruro de metileno) (Crowl yLouvar 1990). La sustitución de disolventes por lavados acuososdurante las filtraciones en la fabricación de productos químicosa granel reduce los residuos líquidos y las emisiones de vapor.Asimismo, la sustitución de soluciones de disolventes por solu-ciones acuosas durante el recubrimiento de los comprimidosreduce el impacto sobre el medio ambiente, la salud y la segu-ridad. La contaminación se previene mediante la mejora y auto-matización del equipo de procesado, así como mediantecalibraciones, revisiones y un mantenimiento preventivo regu-lares. La optimización de las reacciones de síntesis orgánicaaumenta los rendimientos del producto, disminuyendo amenudo la generación de residuos. Unos sistemas incorrectos oineficaces de control de la temperatura, la presión y los mate-riales provocan reacciones químicas ineficaces, generando resi-duos sólidos, líquidos y gaseosos adicionales.

Algunos ejemplos de modificaciones de procesos en la produc-ción farmacéutica a granel son los siguientes (Theodore yMcGuinn 1992):

• Minimizar las cantidades de materiales peligrosos utilizadas yseleccionar materiales cuyos residuos se puedan controlar,recuperar y reciclar, cuando sea posible.

• Desarrollar e instalar sistemas de reciclado de materias primas(p. ej., disolventes), productos intermedios, residuos y mate-riales de servicio (p. ej., agua refrigerante, líquidos de transfe-rencia de calor, lubricantes, vapores condensados).

• Examinar reactivos, disolventes y catalizadores para optimizarla eficacia de las reacciones químicas.

• Modificar el diseño y las características del equipo de proce-sado para minimizar la contaminación y los residuos.

• Mejorar los procesos para optimizar los rendimientos delproducto y propiedades deseadas, eliminando el procesadoadicional (p. ej., recristalización, secado y molturación).

• Considerar la utilización de equipos universales (p. ej., reac-tores, filtros y secadores) para reducir la contaminación y losresiduos durante las transferencias, la limpieza y otras etapasdel proceso.

• Utilización de instrumentos adecuados, sistemas de controlautomatizados y programas informáticos para maximizar laeficiencia de los procesos y reducir la contaminación y losresiduos.

Recuperación de recursos y recicladoLa recuperación de recursos utiliza productos de desecho y rege-nera materiales durante el procesado separando las impurezas delos residuos de los materiales deseados. Se pueden añadir residuossólidos de la fermentación (p. ej., micelios) a piensos animalescomo suplemento nutricional o como acondicionantes y fertili-zantes del suelo. Asimismo se pueden recuperar sales inorgánicasde licores químicos producidos durante las operaciones de síntesisorgánica. A menudo se reciclan mediante separación y destila-ción los disolventes consumidos. Los dispositivos de control de lasemisiones a la atmósfera (p. ej., condensadores, equipo decompresión y refrigeración) reducen las emisiones de compuestosorgánicos volátiles (EPA 1993). Estos dispositivos capturanvapores de disolventes mediante condensación, permitiendola reutilización de disolventes como materias primas o parala limpieza de recipientes y equipos. Los purificadores neutralizano absorben gases y vapores ácidos, cáusticos y solubles, descar-gado sus efluentes en los sistemas de tratamiento de residuos.

Los disolventes reciclados se pueden reutilizar como mediospara reacciones y extracciones y para operaciones de limpieza.No deben mezclarse diferentes tipos de disolventes, ya que estoreduce la posibilidad de reciclado. Algunos disolventes deben


INDUSTRIAS QUIMICAS

79.I

ND

UST

RIA

FARM

ACEU

TICA

separarse durante el procesado (p. ej., disolventes clorados y noclorados, alifáticos y aromáticos, acuosos e inflamables). Lossólidos disueltos y suspendidos se extraen o separan de los disol-ventes antes de recuperar éstos. Se identifican la composición ylas propiedades de los disolventes residuales y las materiasprimas recicladas mediante análisis de laboratorio. Actualmentese desarrollan muchas nuevas tecnologías de prevención ycontrol de residuos sólidos, líquidos y gaseosos.

Prácticas generales de servicio y trabajoLos procedimientos de trabajo escritos, las instrucciones sobremanipulación del material y las prácticas de gestión de residuosreducen la generación de residuos y mejoran su tratamiento(Theodore y McGuinn 1992). Las buenas prácticas de trabajo yservicio identifican las responsabilidades específicas respecto a lageneración, manipulación y tratamiento de residuos. Mediante laformación y supervisión del personal se aumenta su capacidadpara mejorar y mantener operaciones eficientes de fabricacióny gestión de residuos. Se debe formar a los trabajadores sobre losriesgos de las prácticas de gestión de residuos y los medios apro-piados para responder a los vertidos, fugas y emisiones. Estaformación debe abordar la manipulación de materiales, lalimpieza o neutralización de residuos y la utilización de respira-dores y EPP. Los dispositivos de detección de vertidos y fugasprevienen la contaminación controlando regularmente el equipo

y los servicios de producción, identificando y controlando lasemisiones y las fugas. Estas actividades deben integrarse en prác-ticas de mantenimiento preventivo para limpiar, calibrar, sustituiry reparar el equipo contaminante.

Mediante instrucciones escritas que describan los procedi-mientos normales de trabajo, así como los procedimientos depuesta en marcha, parada y emergencia, se previene la contami-nación y se reducen los riesgos para la salud y la seguridad de lostrabajadores. Una gestión cuidadosa de las existencias de mate-riales disminuye los excesos en la adquisición de materias primasy generación de residuos; la aplicación de sistemas informáticosmejora la gestión eficaz de las operaciones de la planta, las prác-ticas de mantenimiento y los inventarios de material. Se puedeninstalar sistemas de pesada automática, control y alarma paramejorar la gestión de materiales y equipos (p. ej., tanques dealmacenamiento, equipos de procesado y sistemas de trata-miento de residuos). Los instrumentos y sistemas de controlmodernos aumentan a menudo la productividad de las opera-ciones, reduciendo la contaminación y los riesgos para la salud yla seguridad. Los programas de prevención de la contaminaciónexaminan todos los residuos generados en una instalación y lasopciones para eliminarlos, reducirlos o tratarlos. Las auditoríasmedioambientales estudian los puntos fuertes y débiles de losprogramas de prevención de la contaminación y gestión de resi-duos, con vistas a optimizar sus resultados. REFERENCIAS

79.20 REFERENCIAS ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

INDUSTRIAS QUIMICAS

ReferenciasAgius, R. 1989. Occupational exposure limits for

therapeutic substances. Ann. Occ. Hyg. 33: 555-562.

Anastas, MY. 1984. Engineering and Other Health HazardControls in Oral Contraceptive Tablet-Making Operations.NIOSH, NTIS Pub. No. PB-85-220739. Cincin-nati, Ohio: NIOSH.

Burton, DJ, E Shumnes. 1973. Health Hazard EvaluationUSDHEW (NIOSH) Report 71-9-50. Cincinnati,Ohio: NIOSH.

Cole, G. 1990. Pharmaceutical Production Facilities: Designand Applications. Chichester, West Sussex: Ellis Hor-wood Ltd.

Conferencia Americana de Higienistas Industriales delGobierno (ACGIH). 1995. Threshold Limit Values(TLVs) for Chemical Substances and Physical Agents andBiological Exposure Indices (BEIs). Cincinnati, Ohio:ACGIH.

Crowl, D, J Louvar. 1990. Chemical Process Safety: Funda-mentals with Applications. Englewood Cliffs, NuevaJersey: Prentice Hall.

Dunn, CW. 1940. Stilbestrol-induced gynecomastia inthe male. JAMA 115:2263.

Environmental Protection Agency (EPA). 1993. Controlof Volatile Organic Compound Emissions from Batch Proc-esses. EPA453/R-93-017. Washington, DC: USEPA, Office of Air Quality.

—. 1995. Development Document for Proposed Effluent Limi-tations Guidelines and Standards for the PharmaceuticalManufacturing Point Source Category. EPA-821-R-95-019. Washington, DC: US EPA, Office of Water.

Fisk, GH. 1950. Oestrogen absorption and toxicity inmale workers in a chemical plant. Can Med AssocJ 62:285.

Fitzsimons, MP. 1944. Gynecomastia in StilbestrolWorkers. Brit J Ind Med 1:235.

Gambini, G, G Farine, G Arbosti. 1976. Estro-progestin syndrome in a worker engaged in the pro-duction of a contraceptive drug. Medicine Lavoro67(2): 152-157.

Gennaro, A. 1990. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18edición. Easton, Pensilvania: Mack PublishingCompany.

Goldzieher, MA, JW Goldzieher. 1949. Toxic effectsof percutaneously absorbed estrogens. JAMA140:1156.

Hardman, JA Gilman, L Limbird. 1996. Goodman andGilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. NuevaYork: McGraw Hill Co.

Hoover, RH. 1980. Association of exogenous estrogensand cancer in humans. En Estrogens in the Environ-ment, dirigido por JA McLachlan. Nueva York. El-sevier/North-Holland.

Houghton, DL, L Ritter. 1995. Organochlorine resi-dues and risk of breast cancer. J Am College of Toxic14(2):71-89.

Katzenellenbogen, I. 1956. A dermato-endocrinological syndrome and problems con-nected with the production and use of stilbestrol.Harefuah 50:239.

Klavis, G. 1953. Casuistic report concerning deficiencysymptoms of working with stilbestrol. J of Occup MedAnd Occup Safety 4:46-47.

Kroschwitz, J. (dir.). 1992. Kirk-Othmer Encyclopedia ofChemical Technology. Nueva York: Wiley Interscience.

Medical Economics Co. 1995. Physician’s Desk Reference,49 edición. Montvale, Nueva Jersey: Medical Eco-nomics Co.

Meyer, CR, D Peteet, M. Harrington. 1978. HealthHazard Evaluation Determination. USDHEW (NIOSH)HE 77-75-494. Cincinnati, Ohio: NIOSH.

National Research Council. 1981. Prudent Practices forHandling Hazardous Chemicals in Laboratories. Washing-ton, DC: National Academy Press.

Naumann, B, EV Sargent, BS Starkman, WJ Fraser,GT Becker, GD Kirk. 1996. Performance-based ex-posure control limits for pharmaceutical active in-gredients Am Ind Hyg Assoc J 57: 33-42. 1996.

Organización Internacional del Trabajo (OIT). 1983.Enciclopedia de salud y seguridad en el trabajo, 3ª edición.Ginebra. OIT.

Pacynski, A, A Budzynska, S Przylecki, J Robaczynski.1971. Hyperestrogenism in workers in a pharma-ceutical establishment and their children and occu-pational disease. Polish Endocrinology 22:125.

Pagani, C. 1953. Hyperestrinic syndromes of exogenicorigin. Annali di Ostetrica e Gynecologia 75:1173-1188.

Perry, R. 1984. Perry’s Chemical Engineers’ Handbook.McGraw- Hill Inc. Nueva York, Nueva York. 1984.

Reynolds, J. 1989. Martindale’s: The Extra Pharmacopoeias,29 edición. Londres: Pharmaceutical Press.

Sargent, E, G Kirk. 1988. Establishing airborne expo-sure control limits in the pharmaceutical industry.Am Ind Hyg Assoc J 49:309-313.

Scarff, RW, CP Smith. 1942. Proliferative and otherlesions of the male breast. Brit J Surg 29:393.

Spilker, B. 1994. Multinational Pharmaceutical Companies:Principles and Practices, 2ª edición. Nueva York: Ra-ven Press.

Stoppleman, MRH, RA van Valkenburg. 1955. Pig-mentation and gynecomastia in children caused byhair lotion containing stilbestrol. Dutch J Med99:2935-2936.

Suciu, I, V Lazar, I Visinescu, A Cocirla, O Zegreanu,A Sin, Z Lorintz, G Resu, A Papp. 1973. Concern-ing certain neuro-endocrine modifications duringthe preparation of acetoxyprogesterone. Arch malprof méd trav sécur soc. 34:137-142.

Swarbick, J, J Boylan (dirs.). 1996. Encyclopedia of Phar-maceutical Technology. Nueva York: Marcel Dekker,Inc.

Tanaka, S, D Zaebst. 1984. Occupational Exposure to Es-trogens: A Report of Two Pilot Medical and Industrial Hy-giene Surveys. Cincinnati, Ohio: NIOSH.

Teichman, R, F Fallon, P Brandt-Rauf. 1988. Healtheffects on workers in the pharmaceutical industry:A review. J Soc Occ Med 38: 55-57.

Theodore, L, Y McGuinn. 1992. Pollution Prevention.Nueva York: Van Nostrand Reinhold.

Watrous, RM, RT Olsen. 1959. Diethylstilbestrol ab-sorption in industry: A test for early detection as anaid in prevention. Am Ind Hyg Assoc J 20:469.

Watrous, RM. 1947. Health hazards of the pharma-ceutical industry. Brit J Ind Med 4:111.

Zaebst, D, S Tanaka, M Haring. 1980. Occupationalexposure to estrogens: Problems and approaches.En Estrogens in the Environment, dirigido por JAMcLachlan. Nueva York: Elsevier/North-Holland.

Documents

INDUSTRIA FARMACEUTICA INDUSTRIAS QUIMICAS 79