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In pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma duttale in situ:
1.deve essere sempre effettuata la RT postoperatoria sulla mammella
2.il trattamento radiante può non essere somministrato in sottogruppi selezionati di pazienti a prognosi favorevole
3.può essere valutato l’impiego dell’ irradiazione parziale
4.tutte le risposte sono vere
25%
25%
25%
25%
020
Nella overview del 2010, la radioterapia ha determinato, nelle pazienti con DCIS, una riduzione del
rischio di recidiva locale indipendentemente da:
1.Età della diagnosi
2.Stato dei margini
3.Dimensione della malattia
4.Tutti i fattori indicati
125%
225%
325%
425%
020
Trattamento Multidisciplinare del Carcinoma Duttale in Situ
Cynthia Aristei Sezione di Radioterapia
Università degli Studi di Perugia
• Malattia indolente• Aumento incidenza del 500% dal 1983 al 2003
Riduzione in donne di età ≥ 50 anni
Continuo aumento in donne di età < 50 anni
SUCCESSIVAMENTE
Kerlikovske, JNCI 2010
CARCINOMA DUTTALE IN SITU
Nel 30%-50% dei casi evolve, se non trattato, in una forma infiltrante
(processo stocastico)
Overdiagnosi
Overtrattamento
DECISIONE TERAPEUTICA
CARCINOMA DUTTALE IN SITU
TERAPIA LOCALE
TERAPIA SISTEMICA
OPZIONI TERAPEUTICHE
CHIRURGIA CONSERVATIVA MASTECTOMIA
ORMONOTERAPIA
± RT
• Trattamento standard fino agli anni ’70
• In casistiche recenti utilizzata nel 26-39% dei casi
• Assicura la guarigione in circa il 98% dei casi
• Cause d’insuccesso:- Persistenza di residuo ghiandolare - Non riconoscimento di un focolaio invasivo
MASTECTOMIA
MASTECTOMIA: INDICAZIONI
Malattia multicentricaCalcificazioni diffuse alla mammografia Lesioni ≥ 4-5 cm (rapporto dimensioni T/volume mammella) Margini non negativi dopo chirurgia conservativa Controindicazioni ad effettuare RT Risultati cosmetici insoddisfacenti con chirurgia
conservativaScelta della paziente
Mokbel, Cutuli, Lancet Oncol 2006Sakorafas, Tsiotou, Cancer Treat Rev 2000Moran et al. Breast J 2012
Il rischio di metastasi ascellari aumenta se presenti: lesioni grandi, palpabili malattia ad alto grado
cr microinvasivo LN sospetti all’ecografia
In questi casi e in pazienti sottoposte a mastectomia
BIOPSIA LINFONODO SENTINELLADominguez, Ann Surg Oncol, 2007Van Deurzsn, EJC 2007Tunon-de-Lara, The Breast Journal, 2008Sakr, The Breast Journal, 2008Moran, The Breast Journal 2012
Trattamento dell’ascella
CHIRURGIA CONSERVATIVA +
RADIOTERAPIA
trattamento standard
NSABP B-17
EORTC 10583
UK – ANZ
1985-1990
1986-1996
1990-1998
SWEDISH 1987-1999
courtesy of Dr. Cutuli
GLI STUDI RANDOMIZZATI
PAZIENTI ELEGIBILI CON DCIS
CHIRURGIA CONSERVATIVA
CHIRURGIA CONSERVATIVA
+RT (50Gy/25 f.)
Swedish 54Gy split course
FISHER: NEJM 1993, 328 : 1581Sem Oncol 2001, 28 : 400
EORTC 10583 SWEDISH TRIALNSABP B-17
JULIEN, LANCET 2000, 355 : 528BIJKER: JCO 2001, 19 : 2263 JCO 2006, 24 : 3381
EMDIN, Acta Oncol 2006, 45: 536RINGBERG, EJC 2007, 43: 291HOLMBERG, JCO 2008, 26:1247
Studio UK / ANZ
Houghton, Lancet 362:95, 2003
IN STUDIO
SCELTA1
SCELTA 2 x 2
RT+TAM
TAM
RT
- -
OK x TAM
OK x RT
RT si
RT no
TAM no
TAM si
TAM- -
- -
RT- -RT
TAM
- -
RT (50Gy/25 f.)
courtesy of Dr. Amichetti
GLI STUDI RANDOMIZZATI
• Analisi cumulativa di 3665 pazienti
• Conclusioni :
- RT riduce il rischio relativo di LR 60% dopo CS
- RT non ha alcun impatto su incidenza di: metastasi a distanza
overall survival
VIANI, Radiat Oncol 2007, 12-28
META ANALISI: 4 STUDI RANDOMIZZATI
• Analisi relativa a 3925 pazienti
• Conclusioni :
- RT riduce il rischio di LR (IC o DCIS) del 51% dopo CS
- Non è stata dimostrata un’aumentata incidenza di
tossicità dopo RT, anche se in alcuni studi questa non è
riportata
Goodwin, Cochrane Collaboration, 2009
META ANALISI: 4 STUDI RANDOMIZZATI
Median follow up: 8.9 woman-years
p<0.004
• Correlazione tra efficacia della RT e età
• Riduzione rischio assoluto di eventi omolaterali:
6% in donne giovani
18% pz età ≥ 65 aa
SWEDISH TRIAL: update at a mean FU of 8.4 years
Holmberg, JCO 2008
Risultati interpretati con cautela:
Possono indicare una minore responsività alla RT in donne giovani, piuttosto che un fattore intrinseco di aumentato rischio legato all’età.
SWEDISH TRIAL: update at a mean FU of 8.4 years
IMPEGO DEL BOOST AVREBBE POTUTO MIGLIORARE I RISULTATI?
Holmberg, JCO 2008
EBCTCG, JNCI Monograph 2010
EBCTCG, JNCI Monograph 2010
EBCTCG, JNCI Monograph 2010
OMISSIONE RT
IRRADIAZIONE PARZIALE
IPOFRAZIONAMENTO
BOOST
ORMONOTERAPIA
PROBLEMATICHE APERTE
La RT può essere omessa in sottogruppi di pazienti con DCIS?
No impatto su OS
Riduzione morbilità
Costi RT e liste di attesa
PRO CONTRO
50% delle recidive infiltranti
EBCTCG metanalisi:1 morte malattia-relata evitata per ogni 4 recidive prevenute con la RT
Lancet 2005
STUDIO PROSPETTICO DEL JOINT CENTER (1995-2002)
• 158 pazienti , DCIS < 2,5 cm, margine > 1cm, grado 1 o 2
Età mediana : 51 anni (range 35-81)
FU mediano : 40 mesi
Risultati: 13 RL [8.3%] (9 DCIS / 4 IC)
Tasso annuale di RL : 2,4% (12.5% a 5 anni)
WONG JS, JCO 2006, 24 : 1031
In base ai risultati dello studio NSABP B-17 si può ipotizzare un raddoppio del rischio di LR ad un FU di 12 anni
12.5% ~ 25%Smith, Expert Rev Anticancer Ther, 2008
• Potrebbe esserci un sottogruppo di pazienti con DCIS con rischio di recidiva così basso, nei quali la RT potrebbe essere omessa.
• A tutt’oggi questo sottogruppo non è stato ancora individuato
Solin, JCO 2006, 24:1017
« These results suggest that until more favorable subgroups can be reliably indentified, patients who want breast preservation are more effectively treated with wide excision and RT »
Wong, JCO 2006, 24 : 1031
• 682 pazienti trattate con BCS dal 1997 al 2002 (+/- TAM > 2000)
• Età Mediana: 60 anni (28-88) e 59 anni (33-87)• FU Mediano : 6.3 anni
A) DCIS 2.5 cm / NG 1-2 (n=558)B) DCIS 1 cm / NG 3 e comedonecrosi (n= 103)
• In tutti i casi:- Margini ≥ 3 mm- Mammografia post operatoria- Revisione centralizzata vetrini (95%)
2 COORTI:
Hughes, JCO 2009
EXCISION WITHOUT RADIATION (+/-TAM) LOW OR INTERMEDIATE GRADE
Diametro Mediano : 6 mm (1-25) Hughes, JCO 2009
EXCISION WITHOUT RADIATION (+/-TAM): HIGH GRADE
Diametro Mediano : 5 mm (2-10) Hughes, JCO 2009
Conclusioni
Ad un FU relativamente breve di 6 anni il rischio di recidiva è:
• Accettabile in pz con DCIS grado basso-intermedio
• Alto in pz con DCIS ad alto grado
Sola escissione inadeguata, ma campione piccolo
STUDI RANDOMIZZATI
• RTOG 98-04 (RTOG-CALGB)
• UK DCIS II
DCIS grado basso-intermedioDiagnosi mammograficaMargini negativi > 3mmTAM a discrezione
CS vs CS + RT
CHIUSO PER MANCANZA DI ACCRUAL NEL 2006
Pz a basso rischio, ER+: G 1-2, T< 30 mm G 3, T < 15 mm
CS + RT + TAM vs CS + TAM
• DCIS è stato considerato un criterio di esclusione in studi di PBI, per la sua multicentricità
• Multicentricità: range 0%-47%, in relazione a diagnosi (mammo vs clinica) dimensioni (cut-off 2.5 cm), istologia, necrosi tumorale
Fentiman, Eur J Surg Oncol, 1986Schwartz, Arch Surg 1986Lagios, Cancer, 1982
IRRADIAZIONE PARZIALE
La malattia recidiva in prossimità della sede iniziale nel 76%-94% dei casi
Non aumentata incidenza di recidiva in DCIS piccoli, unifocali, di basso grado, escissi con margini adeguati, in pazienti non giovani trattate con PBI
Amichetti, Tumori 1999Ringberg, EJSO, 2000Cataliotti, DCIS BOOK, 2002 Vargas, IJROBP 2005
Arthur, Brachytherapy, 2000King, Am J Surg, 2000 Kuske R&O, 2000 McHaffie, IJROBP 2011Nelson, Am J Surg Oncol 2009
IRRADIAZIONE PARZIALE
Raccomandazioni impiego PBI
Constantine, Clin Breast Cancer, 2008Wai, Cancer 2010Williamson, R&O 2010
TRATTAMENTO SEMBRA ESSERE FATTIBILE E ASSOCIATO A MODESTA TOSSICITA’ ACUTA E TARDIVA
IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE
Analisi retrospettiva in 373 pazienti ≤ 45 anni trattate dal 1978 al 2004 con CS
57 (15%) no RT
166 (45%) RT WB (dose mediana 50Gy –range 40-60)
150 (40%) RT WB + boost (dose mediana 60 Gy –range 53-76)
Omlin, Lancet Oncology 2006
RUOLO del BOOST nel DCIS
Follow-up mediano 72 mesi (range 1-281)
Circa metà delle recidive infiltranti
Omlin, Lancet Oncology 2006
Fattori Predittivi per RL
• Età ≤ 39 anni
• Stato dei Margini
• No Somministrazione RT e Dose RT
Omlin, Lancet Oncology 2006
Limiti dello studio: retrospettivo no revisione centralizzata dei
preparati istologici (no dato per margini, G, dimensioni T)
La correlazione dose-risposta può rappresentare uno stimolo a condurre uno studio prospettico randomizzato
Nel frattempo, considerare l’impiego del boost in pazienti giovani
CONCLUSIONI
L’impiego del boost è raccomandato per migliorare il controllo locale specialmente in pazienti di età ≤ 50 anni
NCCN 2008
STUDI RANDOMIZZATI SONO IN CORSO
• TROG - BIG 3-07
• BONBIS
WBRT50 Gy in 25 frazioni
42.5 Gy in 16 frazioni
±
Boost 16 Gy
OPZIONI TERAPEUTICHE
TAMOXIFEN
TERAPIA SISTEMICA
1804 PAZIENTICS + RT
902 PLACEBO 902 TAMOXIFEN 20 mg/die
FISHER: Lancet 1999, 353:1993
NSABP B-24
NSABP B-24:
cumulative incidence a 7 anni
Placebo(N°899)
TAM(N°899)
p
LR DCIS Infiltranti
11.1% 5.8% 5.3%
7.7%5%
2.6%
0.02ns
0.01
T controlaterale DCIS Infiltranti
4.9%1.7%3.2%
2.3%0.4%1.8%
0.010.03ns
Fisher, Semin Oncol 2001
RECIDIVE INFILTRANTI RECIDIVE IN SITU
MA………Nel B-24 in circa il 25% dei casi i margini erano positivi o non noti
7.4%17.4%7.5%
11.5%
RECIDIVE LOCALI INFILTRANTI
Wapnir, JNCI 2011
FU mediano 14.5 anni
Allred, JCO 2012
Allred, JCO 2012
Studio UK / ANZ
follow - up mediano: 52.6 mesi
Houghton, Lancet 362:95, 2003
IN STUDIO
SCELTA1
SCELTA 2 x 2
RT+TAM
TAM
RT
- -
OK x TAM
OK x RT
RT si
RT no
TAM no
TAM si
TAM- -
- -
RT- -RT
TAM
- -
RT (50Gy/25 f.)
g.c. Dr. Amichetti
FU mediano 12.7 anni
P = 0.002
p < 0.0001
Cuzick, Lancet Oncol 2011
Cuzick, Lancet Oncol 2011
Cuzick, Lancet Oncol 2011
Cuzick, Lancet Oncol 2011
CONCLUSIONI
• La prognosi a lungo termine del DCIS è eccellente; a 15 anni meno del 5% delle pazienti muore per eventi legati alla neoplasia, nonostante il rischio di sviluppare un tumore omo- o contro-laterale
• Attualmente il trattamento standard è rappresentato dalla chirurgia conservativa seguita da RT
• È tuttavia necessario individuare sottogruppi di pazienti nelle quali la RT possa essere o non essere omessa
• Non somministrare RT consente di:
evitare una morbidità non necessaria
non sprecare risorse che potrebbero essere destinate ad altri pazienti
ridurre i costi del trattamento
CONCLUSIONI
• Nello stesso tempo bisogna tener presente che in alcune pazienti la sola RT con dose di 50 Gy potrebbe non essere sufficiente:
boost
ormoterapia
mastectomia
CONCLUSIONI
• Sono in corso valutazioni relative a modalità non convenzionali di somministrazione della RT
• Il problema è comunque legato all’ assenza di marcatori associati con lo sviluppo di una forma infiltrante.
CONCLUSIONI
Wapnir, JNCI 2011
7.3% a 5 anni10.4% a 10 anni
PROBABILITÀ DI DECESSO DOPO RECIDIVA INFILTRANTE
• Sebbene promettenti, marker biologici e molecolari ad oggi non possono influenzano le scelte terapeutiche
• Ci sono evidenze che l’iperespressione di determinati marcatori (HER2, p53, Ki67, VEGF, p-21) possa essere associata ad un aumentato rischio di recidiva e progressione verso forme invasive
• L’iperespressione di bcl-2 e E-caderina sembra essere legata ad una maggiore differenziazione e ad una maggiore aggressività
CONCLUSIONI
PUNTEGGIO 1 2 3
T < 15 mm 16 – 40 mm > 41 mm
margini ≥ 10 mm 1 – 9 mm < 1 mm
anatomia patologica
G 1-2 no necrosi
G 1-2 con necrosi
G 3 +/-necrosi
età > 60 anni 40 – 60 anni < 40 anni
Silverstein et al. Cancer 77: 2267, 1996 Am J Surg 186:337, 2003
Silverstein et al. Cancer 77: 2267, 1996 Am J Surg 186:337, 2003
NSABP B-35 PROTOCOL
POST MENOPAUSAL WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY(1) + RT
TAMOXIFEN ANASTROZOLE
ACCRUAL : 3000 pts
(1) NEGATIVE MARGINS REQUIRED
IBIS II TRIALwww.ibis-trials.org
If you had surgery to remove DCIS in the last 6 months, are aged between 40-70 years and have passed the menopause, you can help to find out how we can best prevent your breast cancer from returningThe study will investigate which of the two breast cancer treatment drugs, Tamoxifen or Anastrozole, is better at stopping breast cancer
HELP US TO FIND THE BESTTREATMENT FOR WOMEN
WITH DUCTAL CARCINOMAIN SITU (DCIS)
NSABP B-39 PROTOCOL
WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY
WBRT PBI
NSABP B-43 PROTOCOL
WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY
RT +TRASTUZUMAB
RT
In pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma duttale in situ:
1.deve essere sempre effettuata la RT postoperatoria sulla mammella
2.il trattamento radiante può non essere somministrato in sottogruppi selezionati di pazienti a prognosi favorevole
3.può essere valutato l’impiego dell’ irradiazione parziale
4.tutte le risposte sono vere
25%
25%
25%
25%
020
Nella overview del 2010, la radioterapia ha determinato, nelle pazienti con DCIS, una riduzione del
rischio di recidiva locale indipendentemente da:
1.Età della diagnosi
2.Stato dei margini
3.Dimensione della malattia
4.Tutti i fattori indicati
125%
225%
325%
425%
020