Research Collection

Doctoral Thesis

Ueber 2,3-Dioxo-pyrrolidine

Author(s): Montón, Luis Gonzaga

Publication Date: 1951

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000090526

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Prom. Nr. 1951

über 2,3-Dioxo-Pyrrolidine

VON DER

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

ZUR ERLANGUNG

DER WÜRDE EINES DOKTORS DER

TECHNISCHEN WISSENSCHAFTEN

GENEHMIGTE

PROMOTIONSARBEIT

VORGELEGT VON

LUIS G. MONTÔN

Dipl. Ingenieur-Chemiker

von Höchstetten (KL Bern)

Referent: Herr Prot Dr. Fl. A. Plattner

Korreferent: Herr Prof. Dr. L. Rnsicka

DISSERTATIONENVERLAG ZÜRICHAKADEMISCHE DRUCK-u. VERLAGSANSTALT GRAZ

19 5 1

MEINER LIEBEN MUTTER

Meinen verehrten Lehrern

Herrn Professor Dr. L. Ruzicka

und

Herrn Professor Dr» PI. A. Plattner

möchte ich für die grosssügige Leitung dieser Arbeit und das

fördernde Interesse, das sie ihr stets entgegenbrachten,

meinen herzlichen Dank aussprechen.

Herrn Dr. Ha. H. Gunthard

danke ich herzlich für seine mannigfache Unterstützung

bei der Durchführung des zweiten Teils dieser Arbeit.

INHALTSVERZEICHNIS

Kapitel I

üeber 2,3-Dioxo-pyrrolidine

Seite

Einleitung 1

Iiiteraturbesprechung über Dioxo-pyrrolidine 5

Theoretischer Teil

1. 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 11

a) Literaturbesprechung 11

b) Eigene Arbeiten 14

c) üeber den Hechanismus der Kondensation 15

d) Eigenschaften der 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 20

e) Alkalischer und saurer Abbau 21

±) Synthese von 3-Methoxy-5-methyl-A-pyr-rolin-2-on 24

2. 4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidine 25

a) Literaturbesprechung 25

b) Eigene Kondensationen 27

3. Synthese von 1,5-Diphenyl-4-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidin 28

4. Kondensation von Brenztraubensäure, Anilin und

Benzaldehyd 29

5. Reaktion des d-Keto-|$-methyl-butyro-lactonsmit Aminosäure-estern in Xylol 36

6. Kondensationen von 2,3-Dioxo-pyrrolidinen mit

o-Phenylendiamin 37

Experimenteller Teil Seite

1. 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 41

2. Alkalische Verseifung einiger 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 51

3. Synthese der N-Oxalyl-ß-amino-buttersäure 54

4. Saure Hydrolyse von 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidin 56

5. Synthese von 3-^ethoxy-5-methyl-A -pyrrolin-2-on 57

6. Darstellung von 4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrroli-dinen 60

7. Synthese von l,5-Diphenyl-4-methyl-2f3-dioxo-pyrrolidin 64

8. Kondensation von Brenztraubenaäure, Anilin und

Benzaldehyd 65

9. Reaktion des a.-Keto-(J-methyl-butyro-lactonsmit Aminosäure-estern 70

10. Kondensation mit o-Fhenylendiamin 72

11. Kondensation von Oxalpropionsäure-diäthylestermit Benzaldehyd und Anilin 76

Kapitel II

Infrarot-Spektren der 2.3-dioxo-pyrrolidine

Seite

1. Allgemeines 77

2. Grundlagen 77

3. Charakteristische Gruppenfrequenzen 80

4. Eigene Arbeiten 81

Apparatives 82

Diskussion 82

ZU3AMMENPASSIHÎG 96

KAPITEL I

OEBER 2,3-DIOXO-PÏEROLIDIHE

- 1 -

EINLEITUNG

Im Verlaufe der Arbeiten über Isolierung und Aufar¬

beitung von Penicillin aus Plachschichtkulturen von Pé¬

nicillium notatum, die vor einigen Jahren in Zusammen¬

arbeit mit dem Institut für spezielle Botanik der E.T.H.

in unserem Laboratorium durchgeführt wurden, konnten aus

den Eulturfiltraten einige physiologisch inaktive Sub-1) 2)

stanzen isoliert werden. '

Nach Methylierung mit Diazomethan und darauffolgendem

Chromatographieren an Aluminiumoxyd konnte neben den Me¬

thylestern der Fumarsäure, Bernsteinsäure, L-Methyl-bern-

steinsäure, Glutarsäure und Brenzschleimsäure derjenige

des Succinyl-Ii-leucins isoliert werden.'

Die Konstitution dieser letzten Verbindung wurde durch

die Synthese, die von K. Berae durchgeführt wurde , si¬

chergestellt. Bei dieser Gelegenheit synthetisierten wir

in unserem Laboratorium eine Gruppe von Suceinyl-amino-

aäuren und untersuchten anschliessend ihr Verhalten ge¬

gen Alkalien.4^ 5'

Die Suceinyl-aminosäuren stellen Derivate des Succin-

imids, des 2,5-Dioxo-pyrrolidins dar.

Da Pyrrolderivate und hydrierte Verbindungen dieser

Reihe in der Natur aehr verbreitet und im physiologischen

Geschehen von grosser Bedeutung sind, schien uns eine Un¬

tersuchung ähnlicher Verbindungen von Interesse.

Theoretisch können neben dem Succinimid (IV) noch die

folgenden Dioxo-pyrrolidinen (I, II und III) formuliert

werden :

- 2 -

ÇHJ—00 OÇ CH2OC CO CHg CHg

CH, jiO CH9 CO CEL CH- OC io

H R H H

I II III IT

Obwohl die Grundkörper Z, II und III nicht bekannt

sind, findet man in der Literatur einige Verbindungen

beschrieben, welche diese Ringsysteme enthalten.

Wir haben uns in dieser Arbelt ror allem mit Verbin¬

dungen des Typus I, d.h. mit 2,3-Dioxo-pyrrolidinen, be-

fasat. Unsere Bestrebungen gingen vor allem dahin, mög¬

lichst einfache Vertreter zu synthetisieren, da wir an¬

nehmen, dass nur solche leicht vom Organismus gebildet

werden und somit vom physiologischen Standpunkt aus in¬

teressant sein könnten.

Diese Verbindungen entstehen durch einfache Konden¬

sationen, d.h. durch Reaktionen, die bekanntlich vom

Organismus leicht durchgeführt werden. Sie Ausgangsma¬

terialien ((L-Ketosäuren, Aldehyde und Amine), aus denen

sie entstehen, sind ebenfalls Körper, die in der leben¬

den Zelle vorkommen.

Infolge der bei der Synthese der einfachen Stoffe zu

erwartenden experimentellen Schwierigkeiten haben wir un¬

sere Arbeit mit der Untersuchung bekannter Verbindungen

begonnen, die vor allem aromatische Beate enthalten. Sol¬

che werden wahrscheinlich kaum vom Organismus gebildet.

Wir sind dann zu den möglichst einfachen Verbindungen

übergegangen.

Bas bekannteste 2,3-Dioxo-pyrrolin ist das Isatin (V).

Hun wirkt diese Verbindung und einige ihrer Derivate, wie

3 -

W. Traube'

entdeckte, als Katalysator bei der Dehy-

driertmg bzw. oxydativen Desnainlerung von Aminosäuren

durch Sauerstoff oder Methylenblau.

CO OCT ^co

I

0

T VI

7)A. Strecker führte die Oxydation von Aminosäuren

zu den nächstniederen Aldehyden unter gleichzeitiger Bil¬

dung von Kohlensäure und Ammoniak mit Alloxan (VI) als

Wasaerstoff-Acceptor durch, nach der Gleichung

H

R-C-COOH R-C-COOH ——* R-CHO + 00g + HH_

H.

Das Alloxan wird gleichzeitig zu Murexid (Ammonium-Salz

der Purpursäure) reduziert.

W. Traube entdeckte, dass diese Oxydation von Amino¬

säure zu Aldehyd, Kohlensäure und Ammoniak auch mit Isa¬

tin durchführbar ist. Den Mechanismus dieser Reaktion8)

haben H. Wieland und 7. Bergel ' näher untersucht.

9)

W. Langenbeok ' nahm diese Versuche wieder auf und

stellte fest, daso. bei diesem oxydativen Abbau der Ami¬

nosäure gleichzeitig Isatid entsteht, welches dann aber

mit Luftsauerstoff oder Methylenblau wieder zu Isatin

oxydiert wird. So ist die Wirkung dea Isatins bei der

Oxydation der Aminosäure mit Luftsauerstoff oder mit Me¬

thylenblau eine rein katalytische. W. Langenbeok schlägt

schliesslich folgenden Mechanismus vor:

E-OH-C00HaiNH„

1/2 09 oder 1 Mol Methylenblau

2 Mol Isatin

+ HpO oder1 Mol Leuko-

methylenblau

R-C-COOR JlsatidlNH

+H20

a-CHO + cor SE,

Dadurch ist gezeigt worden« dass Verbindungen, die Isa-

tin-Struktur aufweisen, im Stande sind, beim oxydativen

Abbau der Aminosäuren katalytisch zu wirken. Währenddem

aber Isatin kaum als Beatandteil -von natürlichen Amino-

säure-Oxydasen in Frage kommt, könnte dies wohl bei ein¬

facheren Verbindungen, wie sie die Dioxo-pyrrolidine dar¬

stellen - welche wir in dieser Arbeit synthetisieren wol¬

len - der ïall sein.

Auch von diesem Standpunkt erschien uns das Studium

von möglichst einfachen 2,3-Dioxo-pyrrolidinen von In¬

teresse.

Andererseits sind in den letzten Jahren in unseren La¬

boratorien einige Arbeiten überdr-Keto-butyro-lactone

durchgeführt worden.' 'So schien uns auch von

dieser Seite die Untersuchung von entsprechenden Ring¬

systemen iSit Stickstoff als Heteroatom, d.h. der 4-Keto-

butyro-lactame,interessant.

- 5 -

Literaturbesprechung liber Dioxo-pyrrplidine

Beim Studium der Literatur hat sich ergeben, dass die

Grundkörper I, II und III (Seite 2) nicht bekannt sind.

Es sind aber verschiedene Verbindungen beschrieben, die

diese Bingsysteme enthalten.

13)

So hat z.B. B. Anachiitz'zum ersten Mal eine Ver¬

bindung erhalten, die den 2,4-Dioxo-pyrrolidin-Ring (Ty¬

pus II) enthielt. Durch Kondensation von Acetyl-mandel-

säure-chlorid mit Cyan-essigester und darauffolgender

Behandlung des Kondensationsprodukte» mit Natrium-alko-

holat entstand unter Verseifung und Ringschluss das

3-Carbäthoxy-5-phenyl-2,4-dioxo-pyrrolidin (V), welches

er in Analogie zur schon bekannten Tetronsäure (VI) ein

Tetramsäure-Derivat nannte.

14)

Einige Jahre später beschrieben E. Pfähl er' und

15)

S» Gabriel'den gleichen Ring enthaltende Verbindun¬

gen (VII), die sie durch Behandlung von Acyl-aminoBäure-

chloriden mit Matrium-malonester und darauffolgender üm-

lagerung mit Hatrium-alkoholat erhielten.

Durch Veraeifung der entsprechenden H-Acetyl-Verbin-

dung (Vila) stellte De Wyl ' das 2,4-Dioxo-5,5-dimethyl-

pyrrolidin (VIII) dar.

Schliesslich sind in neuerer Zeit der Firma Hoffmann-

La Roche einige Patente'' ' ^'

erteilt worden, die

die Synthese von 3,3-Dialkyl-2,4-dioxo-pyrrolidinen (IX)

durch Behandlung von d.flL-Dialkyl-^-halogen-acetessigestermit Ammoniak zum Gegenstand haben. Die so erhaltenen Ver¬

bindungen sollen als Schlafmittel und gegen Krämpfe An¬

wendung finden.

- 6 -

00 ... OH-OOOAe OC OH« OC QH-COOAe

II I I KJ I

IK 0'

H 00

VI VII Vila (R=Me)

OC Cft, 00 C

»Il II„!>CV CO CH0 C

J&-E

CO

VIII IS

Verbindungen vom Typus III (Seite 2) sind schon von20) 21)

B. Johnson und B. Bengis ' sowie von De Mouilpied '

beschrieben worden. Sie stellten einige N-Phenyl-2,5-

dicarbalkoxy-3.4-dioxo-pyrrolidine (ï) durch Kondensation

von Anilin-B,N-diessigsäure-diester und Oxalsäure-diäthyl-

ester dar.

0

- 7 -

Schliesslich sind die Verbindungen, welche einen

2,3-Dioxo-pyrrolidin-Ring enthalten, zu besprechen, zu

denen auch die von uns synthetisierten Verbindungen ge¬

hören (Typus I).

Der Grundkörper dieser Reihe, das 2,3-Dioxo-pyrroli-

din, ist noch unbekannt. Die in der Literatur beschrie¬

benen Derivate dieses Typus I kann man in folgende Grup¬

pen einteilen: E

_^0 rmù At Ar=aromatischer

J-OAe 5°"° ~

Rest

4 CH CO CH CO CH CO

I1 I I

R-j R^ R-.

(1) (2) (3)

R

l

CH CO CH„ CO CH CO CH„ C=N-R.

II II II IIRg-CH CO Rg-CH CO Rg-CH CO Rg-CH CO

IT \t H-1T NI • I I

\ h. h. *i

(4) (5) (5a) (5b)

Zur Gruppe (l) gehören die 4-CarbSthoxy-Derivate, die

durch Kondensation von Oxalessigsäure-diäthylester mit

Aldehyden und Aminen entstehen. Wir haben uns in dieser

Arbeit besonders mit Vertretern dieser Reihe abgegeben.

Um die Jahrhundertwende sind einige Arbeiten, die sich

mit der Synthese von aromatischen Derivaten dieser Grup-00 \ 0"*\ 'S

pe beschäftigen, erschienen.; }l

Diese Literaturstel¬

len werden auf Seite 11 eingehender diskutiert.

- 8 -

Vertreter der Gruppe (2) sind schon von R. Schiff und

L. Gigli sowie von W» Borsche'durch Kondensation

von Acyl-brenztraubensäure-estern mit Benzaldehyden und

Anilin erhalten worden. Es findet sich auch in neuerer

Zeit ein latent , in dem eine Anzahl derartiger Kör¬

per als Arzneimittel beschrieben werden.

Ferner ist eine grössere Anzahl dieser Verbindungen,

welche alle in 1- und 5-Stellung substituierte Phenyl-27)

Beste aufweisen, von H. Keakin ' synthetisiert worden.

Vertreter, welche in 4-Stellung einen aromatischen

Best enthalten (Gruppe (3), sind in der Literatur sehr

zahlreich beschrieben. Die ersten Verbindungen dieser28)

Gruppe erhielt ff. Borscha'als Nebenprodukte bei der

Kondensation von Phenyl-brenztraubensäure mit aromati¬

schen Aldehyden und Anilin, die zu Cinchonin-säure-De-

rivate führen sollte. Diese Produkte sind in der Folge

von ihm auch noch näher untersucht worden. In diesem

Zusammenhang sind dann viele Arbeiten erschienen, die

die grosse Variationsmöglichkeit dieser Kondensation

ausnützen, so, dass auf diese Weise eine ganze Reihe

von Vertretern erschienen ist, die zu diesem Typus (5)

gehören.29) " 34>

Verbindungen der Gruppe (4). welche in 4-Stellung

einen aliphatischen Best aufweisen (B = aliphatischer

Best), sind in der Literatur viel seltener. Bs sind nur

solche mit dem Benzyl-Best in 4-Stellung von W. Boraohe"'

durch Kondensation von Benzyl-brenztraubensäure-ester mit

aromatischen Aldehyden und Anilin dargestellt worden.

Wir haben in dieser Arbeit einen weiteren Vertreter

dieser Gruppe erhalten, den 1,5-Diphenyl-4-methy1-2,3-

dioxo-pyrrolidin, durch Kondensation von dl-Keto-butter-

säure, Benzaldehyd und Anilin.

- 9 -

Schliesslich ist im Zusammenhang mit Cinchonin-säure-

Synthesen, welche zu Anfang dieaes Jahrhunderts erschie¬

nen sind, eine Anzahl von Verbindungen vom Typus (5)und (5b)

beschrieben. Sie entstehen als Nebenprodukte bei der Kon¬

densation von Brenztraubensäure mit aromatischen Aldehyden37} _ aq)

und substituierten Anilinen.

Heben den früheren Arbeiten, die sich z.T. mit dem

Mechanismus der Reaktion beschäftigen, findet man auch

neuere, bei denen diese Verbindungen auf der Suche nach

therapeutisch aktiven Substanzen synthetisiert wurden.43)

So haben J. R. Johnson und R. Adams einige Arsen-

Derivate dieser Gruppe dargestellt, denen sie in Analo¬

gie zu früheren Arbeiten anderer Forscher die Struktur

von 2,3-Dioxo-pyrrolidinen geben.

Im Rahmen einer grösseren Arbeit über Anti-Malaria-AQ)

Mittel haben R.E. Lutz et. al. neben den Cinchonin-

säure-Derivaten eine Seihe von Verbindungen vom Typus (5b)

mit halo^enierten aromatischen Resten erhalten. Vom

Typus (5) beschreiben sie nur eine Verbindung, das

1-(3-Chlor-phenyl)-5-(4-fluor-phenyl)-2,3-dioxo-pyrroli-

din.

Wir haben in dieser Arbeit bei der Kondensation von

Brenztraubensäure, Benzaldehyd und Anilin diese Verhält¬

nisse etwas genauer untersucht und sind zum Schiusa ge¬

kommen, dass bei dieser Kondensation folgende Produkte

erhalten werden können: 2-Phenyl-cinchonin-säure,

das 3-Anil des l,5-Diphenyl-2,3-dioxo-pyrrolidins (5b:

R,=R2=Ph) und das Anilid der Cinnamoylameisensäure (5a:

R,=R2=Ph). (Siehe Diskussion auf Seite 29)

- 10 -

Frühere Autoren59) 40) 41) 45) 44) 45)

schlagen fUr

diese letzte Verbindung, dem Schiff sehen Körper, die

Formel (5): B.-^ = Hg » Ph), d.h. die des 1,5-Diphenyl-

2,3-diozo-pyrrolidins ror. Wir haben in dieser Arbeit

zeigen können, dass dieser Körper das Anilid der Cinna-

moylameisensäure ist. Spätere Forscher kondensierten

Brenztraubensäure mit substituierten Benzaldehyden und

Anilinen und erhielten Verbindungen, denen sie die dem

Schiff sehen Körper analoge Konstitution, d.h. nach

Formel (5), gaben. Da diese Autoren45^ 47^ 48* 49*

die

Struktur der von ihnen erhaltenen Verbindungen nicht

streng beweisen, erscheint ur.s an dieser Stelle berech¬

tigt, die Frage aufzuwerfen, ob diese Körper, die als

2,3-Dioxo-pyrrolidine beschrieben werden, nicht auch

als Anilide von |J,jT-ungesattigtenol-Keto-säuren aufzu¬fassen sind.

- 11 -

THEORETISCHER TEIL

1. 4-Oarbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine

a. Literaturbesprechung

4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine haben die allge¬

meine formel I:

| 0C2H5CH C=0

I IRo-0H C=02

^./I

El

Durch Kondensation von aromatischen Schiff sehen Ba¬

sen, mit Oxalesaigsäure-diäthylester haben bereits

R« Schiff und C. Bertini' eine Reihe von Vertretern

dieser Gruppe synthetisiert.

C*° C*°pOR f-OR

CHg C=0 CH C=0,—C=0 + 1 HÖR

R„-CH C*~ R_-CH C=02 ^

^OR 2 v y

i I R = Ae

- 12 -

Alle diese Verbindungen sind gtut kristallisierte, in

den üblichen Lösungsmitteln schwer lösliche Substanzen,

die aus dem Reaktionsgemisch ausfielen und so gut iso¬

liert werden konnten. Von ihnen sind folgende Vertreter

beschrieben worden:

p-OAe -± *CH.

r Phenyl PhenylP-Tolyl PhenylErt-CH CO 3-Hitrophenyl Phenyl

\w/ Phenyl 5-Hitrophenyli Phenyl ß-HaphtylR„ Phenyl 3-Carboxy-phenyl

R. Schiff and C. Bertini behaupten, diese Kondensation

zu den 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidinen sei für aro¬

matische Aldehyden und aromatische primäre Basen allge¬

mein, währenddem dies für Abkömmlinge der Fettreihe nicht

der Fall sei.

L. J. Simon und A. Conduché ' haben eine Reihe von

Kondensationen von Oxalessigsäure-diäthylester mit ver¬

schiedenen Aldehyden und Aminen in wässerig-alkoholischer

Lösung bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt. Sie ha¬

ben dabei molekulare Mengen von Ester und Aldehyd mit der

5-fachen Menge Amin umgesetzt und dabei zuerst die Enol-

Salze der 2,3-Dioxo-pyrrolidine erhalten. Durch Behand¬

lung mit Säure erhielten sie die freien Verbindungen.

Folgende Körper sind von ihnen beschrieben worden:

c*°rOAe *1 R2CH COi |

H Methyl1 1 H Hexyl

R0-CH CO H Phenyl\*/ H 3-Nitrophenyl

HMethyl PhenylAllyl PhenylBenzyl PhenylPhenyl PhenylPhenyl 3-Nitrophenylp-Tolyl Phenyl

- 13 -

Sie haben ebenfalls versucht, Oxalessigsäure-diäthyl-

ester -mit Sormaldehyd und Ammoniak zu kondensieren. Nach

ihren Angaben kann man auf diese Weise das 4—Carbäthoxy-

2,3-dioxo-pyrrolidin nicht darstellen.

Währenddem die Vertreter, welche aromatische Reste

in 1- und 5-Stellung besitzen, relativ leicht durch Kon¬

densation darstellbar sind, scheinen diejenigen, welche

aliphatische Gruppen in diesen Stellungen aufweisen,

schwer zugänglich zu sein.

Nachdem unsere Arbeit bereits im Gange war, erschien

eine Publikation von P.L. Southwiok und L.L. Seivard ;

in der sie auf einem neuen Weg einige 4-Carbäthoxy-2,3-

dioxo-pyrrolidine sowie einige ihrer Derivate syntheti¬

sierten. Sie kondensierten ß-Anilino-ß-phenyl-propion-

säure bzw. ß-Anilino-propionsäure mit Methoxalyl-ehlorid

und Aethoxalyl-chlorid in Gegenwart von Pyridin und er¬

hielten direkt den Methyl- bzw. Aethyl-Bnol-äther der

entspreehenden Pyrrolidine. Die Reaktion kann folgender-

masaen formuliert werden:

C^ C>°pOH C\

c>°

V-OH

CHg pNOR _^ ÇH2 ^0R„0*0^ 1 1

- 14 -

werden» die dann unter Verwendung von Pyridin und Alko-

xalyl-chlorid oder Acet-anhydrid und Pyridin zum Enol-

äther des Dioxo-pyrrolidins kondensiert wurde. Auf die¬

se Weise erhielten sie die Methyl- und Aethyl-enol-äther

von l-Phenyl-4.-earboxy-2,5-dioxo-pyrroliditt und 1,5-KL-

phenyl-4-carboxy-2,3-oioxo-pyrrûlidin. Duroh Veresterung

dieser Säuren duroh Siazomethan erhielten sie die entspre¬

chenden Methylester. Aul diese Weise ist es ihnen nicht ge¬

lungen, ausgehend von H-Methoxalyl-ß-phenyl-ß-amino-pro-

pionsaure durch Ringsohluss das entsprechende Pyrrolidin

zu erhalten.

b. Eigene Arbeiten

In dieser Arbeit sind durch Kondensation von Oxal-

essLgsäure-diäthylester mit den entsprechenden Aldehyd-

und Amino-Komponenten nach der Gleichung

r-OAe POA*

CHg 00 OH OC

Eg-OHO COOAe Äg-CB

+ IHjOCO 1 AeOH

*L *1

folgende Verbindungen synthetisiert und untersucht worden:

Verbindung R^ Eg Verbindung R^ Eg

I Phenyl Phenyl VI Methyl H

II Phenyl Methyl VII H Phenyl

III Phenyl H VIII H Propyl

rv Methyl Phenyl II H Methyl

V Methyl Methyl X H H

- 15 -

Es hat sich dabei gezeigt, das8 die Vertreter, welche

wenig substituiert sind, nur in schlechter Ausbeute er¬

halten werden* Sie haben schlechte KristaUisationseigen-

schaften und können nur mühevoll aus dem Heaktionsgemisch

isoliert werden.

c. üeber den Mechanismus der Kondensation

Die Kondensation zwischen Oialessigsäure-diäthyleater,

einem Aldehyd und einem Amin, die nach folgender Gleichung

verläuft:

#° C*°Ae |

0Ae

CHg CO CH CO

i

HHgHg-CHO C*°Ae H„-CH .00

kI

Sl

wird wahrscheinlich zur Kondensation zwischen Ozal-

essigaäure-diäthylester und Aldehyd

POAe >0Ae

CE, CO CH CO

'«. " I IH-CHO C^Ae R-CH CO

\>/

nahe Beziehungen aufweisen.

Naoh der modernen Anschauung der Elektronentheorie

ist diese Aldol-Kondensation von Oxalessigaäure-diäthyl-

ester und Aldehyd und die darauffolgende Lactonisierung

folgendermassen zu formulieren:

- 16 -

C*°JnjbCH=

A ©=C-0'

pOEfee

.0

• c=o

u

©i0-C-OE

"IIHC C=0

»OR

la

p_C*° © 'oP* ^H —* B-C'^

H-CH C*0RXOxJ

B-0H-0-C—0B«

0

\ II

lb

C*OB

'^OB

CH-

B-CH,

CO

C»0 + BO"

Die Natrium-Verbindung des Oxalessigsäure-diäthylesters

ist so zu formulieren, dass das Natrium nicht direkt am

Sauerstoff gebunden ist, sondern als Natrium-Kation dem

organischen mesomeren Anion in Ionen-Beziehung gegenüber

steht. Für dieses Anion kann man die drei mesomeren For¬

men I, la und Ib aufstellen, die sich nur durch die Elek¬

tronenverteilung unterscheiden und als Grenzformen zu be¬

trachten sind.

Für die Formulierung der Reaktion ist die Verwendung

der mesomeren Form Ia am bequemsten. Das einsame Elektro¬

nenpaar des Carbeniatanions Ia füllt die durch Polarisa¬

tion der C=0-Doppelbindung entstandene Lücke im C-Atom

des Aldehyds aus, wodurch die C-C-Bindung entsteht. Die

anschliessende Ringbildung kann nach dem analogen Mecha¬

nismus einer alkalischen Esterverseifung formuliert wer-

- 17 -

den, d.h. durch S^-Substitution über den "Transition

atate" *) II lagert sich der negativ geladene Sauer¬

stoff an das C-Atom der Estergruppe unter gleichzeiti¬

ger Abspaltung vom Alkoholat-Ion und Bildung des Lac-

tonringes.

Die condensation zwischen Oxalessigsäure-diäthyl-

ester, Aldehyd und Amin, welche uns hier in erster Linie

interessiert, könnte sich auf verschiedene Weise abspie¬

len.

iuan könnte z.B. annehmen, dass im Reaktionsgemiseh

zuerst nach obigem Mechanismus der Lacton-Ring entstün¬

de, der natürlich bei dieser alkalisch durchgeführten

Kondensation leicht aufgehen könnte, und dass die ent¬

stehende Oxy-säure mit dem Amin zu Aminosäureester rea¬

gieren würde. Diese Verbindung könnte dann unter Wasser¬

abspaltung den Lactam-Ring bilden.

r*° c*° C*°

CH CO0

CH CO rÇH—I I -^ | |Ä I

-CH CO S0-CH C^rx a^CH

c*°I^OR

•CO1

CH CO

U^0H

- 1 1K2 \ /d

ITt

Rl+ H20

Rg-CH CO H2-CH C^HCH

^0 OH NHI

%+ H20

Gegen diese Anschauung spricht ausser theoretischen

Gründen die Tatsache, dass es uns nicht möglich war, aus¬

gehend von Lactonen durch Eondensation mit Aminosäureestern

oder Anilin die entsprechenden Lactame zu erhalten. Die

dadurch unter Wasserabspaltung entstandenen Verbindungen

stellen Schiff*sehe Basen dar, welche den Lacton-Ring

noch enthalten.(Siehe Seite 3 6).

*) Nach M.J.S. Dewar. The electronic theory of organicchemistry, Oxford 1949, S. 117.

*

- 18 -

tie-

n

xo'

CMi-R !-HH-R

Nach der Darstellung dieser 2,3-Dioxo-pyrrolidinen

aus Oxalessigsäure-diäthylester und Benzalaminen, wie22) 40) 45)

sie verschiedene Autoren beschreiben ; kann

man in Analogie zur Lacton-Bildung folgenden Mechanis¬

mus vorschlagen, der mit der heutigen Anschauung gut

übereinstimmt:

TOR

HC—

2V

R-,

c=o

c*°pOH

HC-

C~0R E2~Cv Ct0Bi

«1

0=0

c*°

IHC

•4

>c=o

H„-CH-N--C-

El°

S•OR

C*°fx>ROH CO

-I IXJH CO

^, + HO

Bas Garbeniatanion I wird sich also an die polari¬

sierte C=H-Doppeibindung des Benzalamins in der oben

angegebenen Weise anlagern. Dadurch entsteht die C-C-

Bindung und der Stickstoff übernimmt die negative La¬

dung, ilacn dem analogen Mechanismus wie er bei der Lac¬

ton-Bildung vorgeschlagen wird, entsteht hier der Lac-

tam-Ring.

Wir haben nun versucht, Oxalpropionsäure-diäthyl-

ester mit Benzaldehyd und Anilin zu kondensieren und

erwarteten als Reaktionsprodukt die Verbindung I.

- 19 -

C*°pOR

lie-C CO

l^B Ph-CH COHe-CH CO ^N^

_. _„«

' -.0 PnPh-CHO Gt0R

fH2 J*OR

tI

0

01

Me-C C=N-Ph

II

Ph-CH CO

Nach dem obigen Mechanismus wäre dies durchaas zu er¬

warten. Bei der Durchführung der Kondensation isolierten

wir aber eine Verbindung, der anhand des Infrarot-Spek¬

trums eindeutig die Formel II zugeteilt werden muss.

(Siehe Seite 76). Pur Formel II spricht auch die Tatsa¬

che, dass diese Verbindung bei der sauren Hydrolyse leicht

Anilin abspaltet, was bei den entsprechenden Lactamen nicht

beobachtet werden konnte.

Aus diesem Grunde glauben wir, dass sich diese Reak¬

tion nicht nach dem obigen Mechnismus abgespielt hat, da

i& sonst, wenn nicht andere uns unbekannte Gründe vorlie¬

gen, die Formel I zu erwarten wäre. Deshalb schlagen wir

einen anderen Mechanismus vor, der die Entstehung von Ver¬

bindung II in der letzten Kondensation erklären würde.

C*° C*°|-0R r-OR

CHg CO HC CO

(I)

R2-CH0 C4 R2-CSqh Ct°ß

- 20 -

CH CO

- « loR2-CH Ct0H

NHi

Bl

Die Kondensation würde über die Zwischenstufe I ver¬

laufen. Anilin würde dann an die Doppelbindung unter

Bildung eines a»-Keto-j("-anilino-säure-esterB angelagert

werden, der dann unter Alkoholabspaltung den Lactam-

Ring bilden würde.

Diese Zwischenstufe I kann aber bei der Kondensation

mit Oxalpropionsäure-diäthylester nicht entstehen und

deshalb bildet sich der Lacton-Ring, der dann mit Ani¬

lin unter Bildung eines Anils reagieren kann.

Es ist nun möglich, dass beide kechanismen bei der

Kondensation von Oxalessigsäure-diäthylester, Aldehyd

und Amin nebeneinander sich abspielen und je nach Reak¬

tionsbedingungen der eine oder der andere den Vorzug hat.

d. Eigenschaften der 4-0arbathoxy-2,5-dioxo-pyrrolidine

Alle diese Verbindungen besitzen eine stark enolisier-

te Keto-Gruppe. Diese gibt eine intensive rot-violette

Färbung mit alkoholischer Perrichlorid-Lösung. Sie gibt

den Verbindungen einen sauren Charakter, so dass sie mit

Phenolphthalein als Indikator titriert werden können. Der

pK-Wert dieser enolischen Gruppe liegt zwischen 6 und 6,9;

(siehe àâkrotitrationen im experimentellen Teil),

CH

OR

CO

R.-CH CO

i

R-,

- 21 -

Diese enolisierbare Keto-Gruppe kann als Bnolform ge-

fasst werden durch Veräthern mit Diazomethan oder Dime-

thylsulfat.

KoRC*°f-OR

1HC CO

| | CH2H2i

1C ==C-0CH,

1 1R0-CH CO R2-CH CO

K

*1 *1

Die Enol-Aether zeigen natürlich keine Färbung mehr dt

alkoholischer Ferrichlorid-Lösung.

Andererseits reagiert die iCeto-Gruppe mit den üblichen

Keton-Reagenzien und bildet z.B. Oxime und Hydrazone."

Die Iiöalichkeit der 4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine

in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und in

Wasser ist sehr gering. Sie sind auch in verdünnten Säu¬

ren praktisch unlöslich. Hingegen lösen sie sich ziem¬

lich gut in Alkali.

e. Alkalischer und saarer Abbau

Die Verseifung der Carbathoxy-Gruppe ohne gleichzei¬

tige Zersttrung des Ringes konnte nicht durchgeführt

werden.

Bei der Behandlung der Verbindungen mit 1 IF Natron¬

lauge bei Zimmertemperatur werden sie im allgemeinen

nicht angegriffen. Sie fallen beim vorsichtigen Ansäuern

wieder unverändert aus der Lörung aus. In der Wärme hin-

- 22 -

gegen werden sie unter Aufspaltung des Ringes verseift.

Diese Verhältnisse sind an drei Beispielen ( Verbindun¬

gen VII, VIII und IX der Aufstellung auf Seite 14)

studiert worden. Es hat sich dabei gezeigt, dass es nicht

möglich ist, die Carbäthoxy-Gruppe zu verseifen ohne

gleichzeitig den Ring zu öffnen. Die Reaktion spielt sich

nach folgender Gleichung ab:

C*°| OC2H5

HC CO

1 1NaOH

C*°Y-on

fH2 ?4| 1

R.-CH CO2

N/

\i

Ri

VII: ^ = H { Eg = Ph VIII: H1 = H; R2 = PropylIX: R. = H ; R„ = Me

Es entstehen N-Oxaly-jJ-amino-propionsäuren.

Dieser alkalische Abbau wurde auch an Verbindungen

I, II und IV (Siehe Seite 14) versucht. Man erhielt

aber neben unverändertem Ausgangsmaterial nur ölige

Anteile, die nicht identifiziert werden konnten.

Bei der weiteren Behandlung von H-Oxalyl-|i-amino-buttersäure mit Salzsäure zerfällt diese Verbindung in

,3-Amino-buttersäure und Oxalsäure.

Obiger Abbau wurde einwandfrei bewiesen durch die

Synthese der H-Oxalyl-3-amino-buttersäure. Sie wurde er¬

halten durch Kondensation von ß-Amino-buttersäure und

Methoxalyl-chlorid und anschliessender Verseifung.

C*° C*° C*°V-OH F>OH ?-OH

.

CIL, C*° CH„ C*u CH C-*u.^ poCIL^ .

2SoCH3 Xn2 pOH

CH,-CH C*° CH,-CH CO CH_-CH CO

H H

- 23 -

Die so erhaltene Verbindung war mit der bei der alkali¬

schen Verseifung des 5-IIethyl-4-carbäthoxy-2,3-dioxo~

Pyrrolidins erhaltenen identisch.

*)Auch die Mikrotitrationen der durch Abbau erhaltenen

N-Oxalyl-ß-amino-propionsäuren stimmen mit der Konstitu¬

tion dieser Verbindungen überein. Es sind folgende pK-

7ferte erhalten worden: .. ~p

1p

2

N-Oxalyl-3-amino-buttersäure 3f0 4,7

N-Oxalyl-ß-amino-capronsäure 3,2 4,7

N-Oxalyl-(î-amino-(î-phenyl-Propionsäure 2,7 4,4

Diese Resultate können sinnvoll interpretiert werden.

Das pK2 entspricht einer normalen organischen Caboxyl—

Gruppe. Das pK, ist das einer relativ sauren Säure-Gruppe,

was bei der Oxalyl-Gruppierung gut verständlich ist.

Die ck-ständige Keto-Gruppe erhöht die Elektrophilie des

C-Atoms der Carboxyl-Gruppe. Dadurch wird die Abspaltung

des Wasserstoff-Atoms als Proton erleichtert, d.h. die

Säure wird dadurch stärker.

Es seien zum Vergleich folgende pK-ÏÏerte angegeben:

PK

Phenol 9,89Blausäure 9,15

Essigsäure 4,76Bernsteinsäure 4,18 (1. Dissoziation)Oxanilsäure 1,92Oxalsäure 1,19 (1. Dissoziation)

*) Die hier aufgeführten Mikrotitrationen wurden in

unserem Laboratorium von Herrn Dr. 0. Häfliger mit51)

der von W. Ingold'entwickelten Apparatur in

T/asser als Lösungsmittel durchgeführt.

Ich möchte Herrn Dr. 0. Häfliger an dieser Stelle

für diese Arbeit herzlich danken.

- 24 -

Die saure Verseifung, welche bei den entsprechenden

Lacton-Verbindungen (d-K.eto-|J-carbäthoxy-butyro-lactone)

erfolgreich durchgeführt werden konnte, führte

bei unseren Verbindungen, den (K-Keto-ß-carbäthoxy-butyro-

lactame, nicht zum Ziel. Bei der milden Behandlung mit

Säure werden unsere Körper nicht angegriffen und man kann

sie unverändert regenerieren. Am Beispiel des 5-Methyl-

4-carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidin wurde die energische

Säurebehandlung untersucht. Durch Kochen mit Salzsäure

(1 : 1) zerfällt das äolekül in "J-Amino-buttersäure und

Oxalsäure.

pOC2H5 y-cHCH CO CH0 Ct?

2 i OH

CH,-CH CO CH,-CH Ct°3 V / 3 \

0H

NH HH2H

5f. Synthese von 3-'^ethoxy-5-methyl-A -pyrrolin-2-on

Währenddem es nicht gelingt, die Carbäthoxy-Gruppe in

*4-Carbàthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidin ohne gleich¬

zeitige Oeffnuug des Ringes zu verseifen, ist es möglich,•5

beim 3-i-ethoxy-5-methyl-4-carbäthoxy- ßr-pyrrolin-2-on

die Ester-Gruppe allein zu spalten, ^an gelangt so zur

entsprechenden Säure, die dann mit Glaspulver vermischt

beim Erhitzen decarboxyliert wird, unter Bildung von

3-LIethoxy-5-methyl-£?-pyrrolin-2-on, dem Enol-äther desnoch unbekannten 5-i-ethyl-2,3-dioxo-pyrrolidin.

- 25 -

,

- 26 -

(siehe Abschnitt 3) als Nebenprodukte der Kondensation

2,3-Dioxo-pyrrolidine.

So hat W. Borsche'auf diesem Wege durch Kondensa¬

tion von Phenyl-brenztraubensäure mit Aldehyden und aro¬

matischen Auinen folgende Verbindungen erhalten:

Ph-CH CO El \

I J Phenyl PhenylH_-CH 00 o-,m- & p-Tolyl Phenyl

\«/ m- à p-Nitrophenyl Phenylö

Phenyl H

R. Phenyl o-Oxy-phenylPhenyl p-Methoxy-phenyl

Alle diese Verbindungen besitzen eine stark enolisier-

te Keto-Gruppe und reagieren mit alkoholischer Ferrichlo-

rid-lbsung positiv unter Bildung von grün-blauen Farbkom¬

plexen.

ff. Borsche konnte weder Oxime noch Phenylhydrazone er¬

halten. Es lassen sich hingegen Acetate und Benzoate her¬

stellen. Bei der thermischen Zersetzung entstehen in er¬

ster Linie Stilben-Derivate analog dem von E. Erlenmeyer52 )

und M. lux' untersuchten Verhalten vond-Keto-butyro-

lactonen.

53)

S. Ruhemanny erhielt 4,5-Diphenyl-2,3-dioxo-pyrro-

lidin durch Reduktion von 4,5-Diphenyl-2t3-dioxo-A -pyr-

rolin, welches er durch ^Condensation von Phenyl-propiol-

säure-ester mit Benzamid synthetisiert hatte.

Ein neuer Weg zur Darstellung dieser Verbindungen wurde54)

von Ch.F. Winaas und A. Adkins beschritten bei der Syn¬

these von 4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidin, indem sie diese

Verbindung durch katalytische Reduktion von ^-Cyan-ß—phe-

nyl-brenztraubensäure-ester bei 100 At-Druck Wasserstoff55)

darstellten. Nach H. Rupe' soll diese Reduktion bei

- 27 -

50° auch bei Normaldruck durchführbar sein.

Diese Arbeiten wurden von uns wiederholt, wobei es

sich zeigte, das3 dieser Weg gegenüber der direkten Kon¬

densation umständlicher ist.

b. Eigene Kondensationen

Es sind folgende Verbindungen durch direkte Konden¬

sation von Phenyl-brenztaubensäure und den entsprechen¬

den Aldehyden und Aminen hergestellt worden:

Ph-CH CO

1 |Verbindung Rl R2

1 1

H0-CH COXI Phenyl Phenyl

2

\./ XII Phenyl H

\XIII Methyl Phenyl

XIV Methyl H

Lach Adkins XV H H

Alle diese Verbindungen besitzen hohen Schmelzpunkt,

meistens über 200 . Die Keto-Gruppe ist stark enolisiert

und gibt den Verbindungen einen sauren Charakter. Durch

liikrotitration in Cellosolve wurden die pK-¥erte be¬

stimmt. Sie liegen zwischen 9,7 und 10,2.

Die Verbindungen sind alle in den üblichen Lösungs¬

mitteln schwer löslich. Sie sind auch bei hoher Tempera¬

tur relativ beständig.

- 28 -

3. Synthese von 1,5-Diphenyl-4-aethyl-

2,3-dioxo-pyrrolidin

Bei der condensation von d-Keto-buttersäure-äthyl-

ester mit Benzaldehyd und Anilin in Benzol als Lösungs¬

mittel erhielten wir eine Verbindung, deren Analysen¬

werte auf die Bruttoformel ci7Hi5°2N stimmte. AufGrund ihrer Eigenschaften formulieren wir sie als das

noch unbekannte l,5-Diphenyl-4-methyl-2,3-dioxo-pyrroli-

din (XVI). Bei der Durchführung der Kondensation von

d--Keto-buttersäure mit Benzaldehyd und Anilin in Eis¬

essig bei 0 erhielten wir den gleichen Körper.

CH,-CH CO CH,-C ——CO

'II 51 IPh-CH CO Ph-CH CO

\ / '

Ph Ph

XVI XVIa

Hach den beim sogenannten Schiff sehen Körper gemach¬

ten Erfahrungen (siehe Abschnitt 4), zogen wir die offe¬

ne .Formel XVIa auch in Betracht. Es zeigte sich aber,

dass sich diese Verbindung im Gegensatz zum Schiff sehen

Körper mit Palladium und Wasserstoff nicht hydrieren

liess. Auch die condensation mit o-Phenylendiamin spricht

für die Ring-Formel. Sie ergab, wie bei den übrigen 2,3-

Dioxo-pyrrolidinen, ein Chinoxalin-Derivat unter Austritt

von 2 iilol Wasser ohne Abspaltung von Anilin, eiehe Ab¬

schnitt 6.

Cbvvohl die Verbindung mit Ferrichlorid-Lösung keine

positive Reaktion gibt, enthält sie, wie anhand des In¬

frarot-Spektrums ersichtlich ist (siehe Seite 89), eine

- 29 -

enolisierte Keto-Gruppe.

*)Bei der Llikrotitration in Cellosolve als Lösungs¬

mittel wurde 1 kol Alkali verbraucht. Der pK-Wert wurde

bei 10,5 gefunden. Zum Vergleich seien hier die Resulta¬

te der Mikrotitration unserer Verbindungen aufgeführt:

pg-Werte (inOellosolve)

4-Carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidine 6,34 - 7,2

4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidine 9,7 - 10,2

1,5-Diphenyl-4-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidin 10,5

Schiff scher Körper - neutrall

Auch in dieser Beziehung lässt sich diese Verbindung

sinngemäss in die Gruppe der Dioxo-pyrrolidine einreihen.

Das Infrarot-Spektrum steht ebenfalls mit der Ring-For¬

mel in üebereinstimmung. Vor allem wird dadurch die offene

Formel ausgeschlossen, da die (-NHC0-)-Bande bei 1545 cm~

fehlt.

4. Kondensation von Brenztraubensäure,

Anilin und Benzaldehyd

37)

C. BöttingerJ '

hat zum ersten Mal die Kondensation

von Brenztraubensäure, Anilin und Acetaldehyd durchge¬

führt und dabei 2-Iiethyl-cinchonin-säure erhalten nach

der Gleichung:

COOHI

CHX„r T 1

+ H2 + H2°3

OCH ^^nK-

HH2 NCII3^

CH3

- 30 -

Den Mechanismus dieser Reaktion hat 0. Döbner

genau studiert, aufgeklärt und verallgemeinert. Hach

seinen Angaben entsteht die Cinchonin-säure besten¬

falls in 50 #iger Ausbeute. Es entsteht Wasserstoff,

der die Komponenten reduziert, so dass die Hälfte für

die Reaktion ausscheidet. In diesem Zusammenhang haben39)

0. Döbner und H.Giesecke"'

zum ersten Mal Brenztrau-

bensäure, Anilin und Benzaldehyd zur 2-Phenyl-cinchonin-

säure kondensiert. Sie wiesen schon auf den Einfluss von

Temperatur und Lösungsmittel auf den Verlauf der Reak¬

tion hin. So gelang es ihnen, in Aether bei normaler Tem¬

peratur diese Komponenten zu einem neuen Körper zu kon¬

densieren, dem später in der Literatur der Name Döbner'

sches Keton gegeben wurde und welchem sie die folgende

Formel gaben:

Ph-CB>CH-C-CO-NH-Ph

N-Ph

Dieser Verbindung schrieb Borsche,' der diese Kon¬

densation auf substituierte Aniline erweiterte, die fol¬

gende formel zu:

ÇH2 C=N-Ph

r iPh-CH CO

I

Ph

R. Schiff und L. Sigli40'

konnten bei der Kondensation

von Brenztraubensäure, Anilin und Benzaldehyd zum ersten

Mal eine neue Verbindung isolieren, der sie in Analogie

zu Verbindungen, die sie bei Kondensationen von Anilin,

Benzaldehyd und substituierten Brenztraubensäuren (Oxal-

essigsäure-diäthylester, Acetyl-brenztraubensäure-ester

und Benzoyl-brenztraubensäure-ester) erhielten, die fol¬

gende Formel gaben:

- 31 -

CH„ CO

Ph-CH CO

I

Ph

XVIIa

Dieser Verbindung gab man später den Hamen Schiff acher

Körper. K. Sarzarolli-Ihurnlackh 'nahm diese Versuche

wieder auf und konnte die Resultate von R. Schiff be¬

stätigen, wobei er das Döbner'sehe Keton neben dem

Schiff sehen Körper isolierte. Bei der Verwendung von

Brenztraubensäure-ester erhielt er nur das Döbner'sehe

Keton.

28)W. Borsche erweiterte die Synthese von 2-substi-

tuierten Cinchonin-säuren aus Brenztraubensäure, Benzal¬

dehyd und Anilin zu derjenigen von 2,3-disubstituierten

Cinchonin-säuren durch Verwendung von substituierten Brenz-

traubensäuren. Er schlägt für die Kondensation folgenden

Mechanismus vor:

NH„

COOHI

oc

COOHI

OCs

+ Ph Ph

H

5^

a°°NCH3f*^ °GsCH2 fH^ °?XCK2

•- 32 -

d.h. es soll sich das Döbner'sche Keton aus dem Schiff

sehen Körper durch weitere Anlagerung von Anilin bilden.

Dies steht in Widerspruch zu den von uns gemachten Erfah¬

rungen, wonach es nicht gelingt, aus dem isolierten

Schiff sehen Körper durch Behandlung mit Anilin das Döb-4-5)

nertche Keton zu erhalten. Auch S. Bodforss,'der die¬

se Kondensation etwas studierte, konnte unter den Bedin¬

gungen, unter denen das Döbner'sche Keton neben dem Schiff

sehen Körper entsteht, diese letztere Verbindung durch An¬

lagerung von Anilin nicht in das Döbner'sche Keton überfüh¬

ren.

Aß)

H.Th.Buoherer und R. Russiachwili' haben die Konden¬

sation von Brenztraubensäure, Anilin und Benzaldehyd noch¬

mals genau untersucht und es ist ihnen gelungen, bei Ver¬

wendung von Eisessig als Lösungsmittel bei 5-8 fast

ausschliesslich den Schiff sehen Körper zu erhalten. Auch

bei der Verwendung von Ligroin oder Benzol entstehen gros¬

se Mengen des Schiff sehen Körpers. Zusammenfassend kann

man daraus entnehmen, dass die Kondensation folgendermas-

sen verläuft:

1. In erwärmter alkoholischer Lösung entsteht mit 40 - 50$

Ausbeute 2-Phenyl-cinchonin-säure und das Döbner'sehe

Keton als Nebenprodukt.

2. In ätherischer Lösung bei gewöhnlicher Temperatur ent¬

steht hauptsächlich das Döbner'sche Keton.

3. In Eisessig, Ligroin oder Benzol bei tiefer Temperatur

bildet sich zur Hauptsache der Schiff sehe Körper.

Nachdem der Schiff sehe Körper leicht zugänglich wurde,

untersuchten H.Th. Bucherer und R. Rusaischwill die Ei¬

genschaften dieser Verbindung etwas näher und fanden unter

Annahme der von R. Schiff aufgestellten Formel (XVIIa) ei¬

nige überraschende Reaktionen.

- 33 -

So haben sie gefunden, dass beim Erwärmen des Anilin¬

salzes von Cinnamoyl-ameisensäure in alkoholischer Lösung

der Schiff sehe Körper entsteht.

CH CO CH^ CO

LPh-CH C*r Ph-CH CO

*0-

l 3

Ph

i

Ph

Sie glauben, es handle sich um eine Wasserabspaltung,

der dann eine Ring-Bildung folgt. Diese letztere ist etwas

unerwartet, wenn man bedenkt, dass sie bei Abwesenheit

eines Kondensationsmittels vor sich gehen soll. Wenn die

alkoholische Lösung des Anilin-Salzes nicht erwärmt wird,

kann die Verbindung durch einfaches Schütteln mit Soda¬

lösung wieder in die Komponenten zerlegt werden.

Wir haben diese Versuche wiederholt und gesehen, dass

dieses Anilin-Salz, welches durch Zusammenbringen von

Cinnamoyl-ameisensäure und Anilin in Alkohol fast momentan

ausfällt, beim Versuch es aus Alkohol umzukriatallisieren

schon in den Schiff sehen Körper umgewandelt wird.

Bei der Behandlung von äquimolekularen Mengen Phenyl¬

hydrazin und Schiffschem Keton entstand nicht das erwar¬

tete Phenylhydrazon, sondern eine Verbindung, die auf die

Bruttoformel C-.gIL A°2N2 a'*;inim"te» in Alkali löslich war und

sich mit diazotiertem p-Hitranilin kuppeln liess. H.Ih.Ba-

cherer und R. RuBsischwili nahmen folgenden Verlauf der

Reaktion an:

CH^

•*2 r-Ph-CH CO

CH„ CO

P2 - | |HH Ph-CH CO

Ph nn'

+

^ CH* CONtN 1 l [Ç6H4 Ph-CH CO

N02 \nKH1

N-H=N-C,H,-NO„

i 6 4-2

Ph

PhPh

- 34 -

Aas diesem Verhalten des Schiff sehen Körpers schien

uns die Formulierung als l,5-Diphenyl-2,3-dioxo-pyrro-

lidin etwas fragwürdig. Das Infrarot-Spektrum dieser

Verbindung (Seite 89) zeigt eine typische (-COÏTH-)-

Bande bei 1545 cm , so dass folgende Pormel XVII für

den Schiff sehen Körper wahrscheinlich wird, obwohl es

vorderhand unverständlich erscheint, dass diese Verbin¬

dung bei ihrer Entstehung nicht direkt den Bingschluas

erleidet.

CH CO

» IPh-CH CO

5TBi

Ph

XVII

Das weitere Studium bestätigte unsere Annahme und es

scheint nun eindeutig bewiesen zu sein, dass der Schiff

sehe Körper die Formel XVII besitzt.

Diese Verbindung nimmt bei der katalytischen Hydrie¬

rung mit Palladium 2 t£ol Wasserstoff auf, was wir folgen-

dermassen formulieren: H

CH CO _ CH.— c'-OH

II I lü I' IPh-CH CO Ph-CH0 CO

NH NH1 I

Ph Ph

Die 2,3-Dioxo-pyrrolidine sind auch hydrierbar, nehmen

aber nur 1 Mol Wasserstoff auf und gehen über ind>>-Oxy-

butyro-lactame. (Nach Borache' )

•ttei der -üehandlung des Schiff sehen Körpers mit einer

alkoholischen Lösung von 2,4-Dinitro-phenylhydrazin-hydro-

chlorid entsteht nicht das entsprechende Hydrazon, sondern

eine Verbindung der Bruttoformel GiA_oQepA' Bei Annahme

- 35 -

von ïormel XVII für den Schiff*sehen Körper kann man

diese Eeaktion folgendermassen formulieren:

Es ist bekannt, dass Phenylhydrazin Anilin aus

Säure-aniliden verdrängen kann. Diese Eeaktion wäre unver¬

ständlich, wenn für den Schiff sehen Körper die alte

Formulierung ZVIIa richtig wäre. Die von E.Th. Bucherer

und E. Eussisohwili beschrieben Umsetzung des Schiff*

sehen Körpers mit Phenylhydrazin kann analog folgender¬

massen formuliert werden»

ÎHCO CH CO

I + NH2-NH-Ph | |PhCH CO

——•——•

Pb_CH COs /

?H P + NH,Ph P Ph

Ph

2

Die von H. Th.Bucherer und R. Eussisohwili angenomme¬

ne Formulierung ZVIIa würde verlangen, dass bei dieser

Eeaktion auch die Bindlung zwischen Stickstoff und Cj-

des Binges aufgespalten würde, was bei den angewandten

Bedingungen (alkoholische Lösung erwärmt während 15 Mi¬

nuten) sehr unverständlich wäre.

Weiter ergab die Ozonisierung des Schiff sehen Kör¬

pers als Oxydationsprodukte Benzaldehyd und Oxanil-säure,

was mit Formel XVII auch in Einklang steht.

- 36 -

CH CO_,_ n

C*°

I I Ih.0

l0HPh-CH /CO Pb-°*H x00

KH NHI I

Ph Ph

Eine weitere überraschende Reaktion ist die Kondensa¬

tion dieser Verbindung mit o-Phenylendiamin, die, wie sie

im Abschnitt 6 beschrieben wird, 2-Styryl-chinoxalon-(2)

gibt.

CH CO RrJS-S' \ CH*

Ph-CH /COHHl

Ph + KH2-Ph

Aus allen diesen ïatsachen glauben wir, dem Schiff sehen

Körper die Formel XVTI zuteilen zu können.

5. Reaktion des d—Keto-ß-methyl-butyro-laetons

mit Aminosäure-estern in Xylol

Da die direkte Kondensation von Oxalessigsäure-diäthyl-

ester, Aldehyd und Aminosäure-ester, die zu 1-(d-Carbätho-

xy-alkyl)-4-carbäthozy-2,5-dioxo-pyrroldine geführt hätte,

sich nicht durchführen Hess, wurde versucht, diese Amino¬

säure-Derivate durch Kondensation vond-Keto-butyrolactonen

mit Aminosäure-estern unter Zugabe von Potasche zu erhal¬

ten.

Andererseits interessierte auch die Frage, ob es

lieh wäre, ausgehend von Lactonen durch Umsetzung mit Amino-

Verbindungen zu den entsprechenden Lactamen zu gelangen.

- 37 -

Die Kondensation wurde in siedendem Xylol durchge¬

führt und es gelang, Verbindungen zu isolieren, deren

Analysenwerte auf Kondensationsprodukte stimmten, wel¬

che aus Lacton und Aminosäure-ester unter Wasserabspaltung

entstanden waren. Wie im -Kapitel II diskutiert wird, konn¬

te anhand der Infrarot-Spektren eindeutig bewiesen werden,

dass es sich bei diesen Verbindungen um Lactone handelt,

deren Ol-CO mit der NH„-Gruppe des Aminosäure-esters unter

Wasserabspaltung reagiert hatte, nach der Gleichung:

CH..-CH CO H„H-CH-COOE CH,-CH C=H-CH-COOR

M I + h'r

'l I lCH„ CO CH0 CO

R- : H, N20/ \20/CH3

Beim Versuch, den kethyl-enol-äther des ci-Keto-ß-methyl-

butyro-lactons mit Glycin-ester unter den gleichen Bedingun¬

gen wie bei den obigen Ansätzen zu kondensieren, konnte

keine Reaktion beobachtet werden und die Ausgangsprodukte

wurden unverändert wieder regeneriert. Auch dies spricht

dafür, dass bei ohiger Reaktion die Kondensation an der

(i-CO-Gruppe erfolgt.

6. Kondensationen von 2,"}—.Dioxo-pyrrolidinen

mit o-Phenylendiamin

Da im allgemeinen o-Dioxo-Verbindungen mit o-Phenylen-

diamin zu Chinoxalin-Derivaten kondensiert werden können,

versuchte man hier, einige Verbindungen, die im Laufe der

Arbeit dargestellt wurden, mit diesem Reagenz in Reaktion

zu bringen.

56)Schon E. Schunck und L. uarchlewski ' sowie 0. Hins-

berg" '

haben bei der Kondensation von Isatin mit o-Phe-

- 38 -

nylendiamln bzw. Toluylendiamin Chinoxalin-Derivate er¬

halten, die siefolgendermassen formulieren:

Czz HoK-H„N-(GH,)

OoOT

Mit unseren Dioxo-pyrrolidinen konnten wir die analo¬

gen Kondensationen durchfuhren.

5-Methyl-4—carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidin, 1,5-Diphe-

nyl-4—carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidin und 1,5-Diphenyl-

4—methy1-2,3-dioxo-pyrrolidin kondensierten sich bei Be¬

handlung mit äquimolekularen Mengen von o-Phenylendiamin

in Eisessig beim Erwärmen zu Chinoxalin-Derivaten unter

Austritt von 2 üuo1 Wasser. Der Pyrrolidin-Ring blieb da¬

bei unverändert und man erhielt Verbindungen nach folgen¬

der Gleichung:

CH- •C=0

ß„

I I•CH

..

i

c=o

H2N-,r^S

H2N-

hHC —

I

+ 2 H20

I

II

III

R, - H} R„

Rl = R2 = Pn?Me; R = -COOAe

R = -COOAe

R1 = R2 Ph5 H,

- 39 -

Diese Kondensationsprodukte sind farbige Verbindun¬

gen (I und III gelb, II rot gefärbt), die in den übli¬

chen organischen Lösungsmitteln und in Wasser schwer

löslich sind und erst über 200 schmelzen. Sie lassen

sich nicht gut sublimieren, da sie sich dabei zerset¬

zen.

Der Schiff sehe Körper, dessen Formel in Abschnitt 4

eingehend besprochen wird, konnte ebenfalls mit o-Phe-

nylezîdiamin in Eisessig bei schwachem Erwärmen konden¬

siert werden. Sie Reaktion ist spontan und das Konden¬

sationsprodukt kristallisiert in gelben Nadeln aus dem

Reaktionsgemis eh.

Wie gezeigt werden konnte, verläuft die Reaktion nach

folgender Gleichung:

H-CO H2H-I

CH CO H,02*Ph

T

-"-»"2

-

~2-

I

Ph NHi, + Ph-HH„ + H„0

Es entsteht also, unter Abspaltung von Anilin, 2-Sty-

ryl-5-oaty-chinoxalin, welches auf folgendem Weg eindeu¬

tig synthetisiert werden konnte:

Durch Kondensation von Brenztraubensäure und o-Phe-58)

nylendiamin entstand nach 0. Hinsberg' in guter Aus¬

beute 2-Methyl-3-oxy-chinoxalin, welches anschliessend

mit Benzaldehyd zum gewünschten 2-Styryl-3-oxy-chinoxa-

lin kondensiert wurde, nach der Gleichung:

OH

0=CHH?+

NH2

10=C

1

OH

- 40 -

H-Ph

Die so erhaltene Verbindung zeigte mit dem durch

Kondensation des Schiff sehen Körpers mit o-Phenylen-

diamin erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktsdepres¬

sion. Beide Verbindungen zeigten auch identische In¬

frarot-Spektren, die wir anschliessend anfügen.

Dieses gegenüber den 2,3-Dioxo-pyrrolidinen anormale

Verhalten des Schiff sehen Körpers ist gut verständlich,

wenn man für diese Verbindung die im Abschnitt 4 vorge¬

schlagene Formel XVII annimmt. Für die Ring-Formel XVIIa

wäre diese Abspaltung von Anilin unverständlich.

2.0 *.o 6.0 a.o 10.0 13.0 14.0 16.0

I-,

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- 41 -

EXPERIMENTELLER SEIL

1. 4~Carbäthojy-2.3-dioxo-pyrrolidine

a) l,5-Diphenyl-4-carbäthoxy-2.3-aioxo-

pyrrolidin (I)22*

1. Methode: Kondensation in Eisessig

2,6 gr (24,5 mMol) Benzaldehyd und 2,4 gr (25 mMol)

Anilin werden in 40 ccm Eisessig gelöst und auf 0 ge¬

kühlt. Sann lässt man unter starkem Rühren 5 gr (26,6

mMol) Oxalessigsäure-diäthylester in 10 com Eisessig

gelöst in das Gemisch langsam eintropfen. Man rührt

noch weitere 20 Minuten und verdünnt dann mit 300 ccm

Wasser, worauf sich ein gelber Niederschlag bildet. Die¬

ser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrock¬

net. Rohprodukt: 4,5 gr, Pp: 165 . Die Verbindung wird

aus heissem Alkohol umkristallisiert und man bekommt

3,6 gr weisse Nadeln. Zur Analyse wird eine kleine Probe

noch dreimal umkristallisiert, im Hochvakuum 20 Stunden

bei 60 getrocknet und schmilzt dann bei 170°.

3,794 mgr Substanz gaben 9,801 mgr COg und 1,757 mgr Ho0

C19H17°4K Ber* C 70'57 H 5'5° *Gef. C 70,50 H 5,18 #

- 42 -

Das U.V.-Spektrum (Normalprograma in Alkohol) zeigt

ein Maximum bei 2600 ï, loge- 4, und eines bei 3000 1,

loge= 3,6.

Mikrotitration* Einwaage: 1,108 mgr| pK» 6,34Molekular-Gewicht: Oef. 318,5, Ber. 323,3

2» Methode: Kondensation in Benzol

Bin Gemisch von 5 gr (26,6 mMol) Oxalessigsäure-diäthyl-

ester, 2,32 gr (25 mMol) Anilin und 2,64 gr (24,5 mMol)

Benzaldehyd wird in 30 com Benzol während zwei Tagen bei

Zimmertemperatur geschüttelt. Nach 12 Stunden beginnt sich

ein Niederschlag zu bilden. Nach 48 Stunden wird das Heak-

tionsprodukt abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Aus¬

beute beträgt 3,6 gr praktisch reiner Substanz (Pp: 169-170 ).

Nach einmaligem Umkristallisieren aus heissem Alkohol gibt

die Verbindung mit dem Analysenpräparat des ersten Ansatzes

keine Schmelzpunktsdepression.

* Alle Kiikrotitrationen der 2,3-Dioxo-pyrrolidine, die im

experimentellen Seil aufgerührt werden, wurden in 80 jtigem

Methyl-cellosolve (Aethylenglykol-monomethyl-äther) als

Lösungsmittel aufgenommen. Als Titrierlösung diente koh¬

lensäurefreies wässeriges 0,1 N Tetramethyl-ammonium-

hydroxyd. Siehe noch Bemerkung auf Seite 23.

Die mittelst dieser Methode bestimmten Molekulargewichte

stimmen für Verbindungen mit pK-Werten bis ca. 7,5 ziem¬

lich gut mit dem berechneten überein. Hingegen sind die er¬

haltenen Molekulargewichte bei Verbindungen mit pK-Werten

zwischen 9 und 11 manchmal 10 - 15 $6 zu klein. Auch an an¬

deren Beispielen wurde dies in unserem Laboratorium beobach¬

tet.

- 43 -

b) l-?henyl-4-carbäthoxy-5-methyl-2.3-dioxo-pyrrolidin (II)

1, Methode: Kondensation in Benzol

Bin Gemisch von 5 gr (26,6 mMol) Oxalessigsäure-diäthyl-

ester, 1,1 gr (25 mMol) Acetaldehyd und 2,3 gr (23 mMol)

Anilin wird in 30 ccm Benzol bei Zimmertemperatur geschüt¬

telt. Nach drei Tagen beginnt sich ein Niederschlag zu

bilden, der nach einer Woche abfiltriert wird. Man bekommt

0,8 gr weisse Kristalle, die zwischen 170 und 175 schmel¬

zen. Sie werden 4 Mal aus heissem Alkohol umkristallisiert,

im Hochvakuum 20 Stunden bei 65° getrocknet und analysiert.

Pp: 177-178°.

3,74 mgr Substanz gaben 8,804 mgr 00» und 1,900 mgr H„0

4,276 mgr Substanz gaben 0,213 ccm H„ (20°, 722 mm)

°14H1504H Ber* C 64,56 H 5'79 M 5'36 *öef. 0 64,21 H 5,68 N 5,51 *

Sas U.V.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 2700 £, log£ = 4,2.

Mikrotitration: Einwaage: 0,865 mgr} pKs 6,75

Molekular-Öewicht: Gef. 268,Ber. 261,3

2. Methode: Kondensation in Alkohol

In eine alkoholische Lösung von 5 gr (26,6 mMol) Oxal-

essigsäure-diäthylester lässt man bei 0° unter Rühren zuerst

5 gr (52 mMol) Anilin und dann 1,1 gr (25 mMol) Acetaldehyd

in 10 ccm Alkohol gelöst zutropfen. Nach 2 Stunden beginnt

sich die Lösung zu trüben. Man lässt über Nacht bei Zimmer¬

temperatur stehen, filtriert dann ab und erhält 0,45 gr

Substanz, die bei 172-174° schmilzt. Durch Einengen der Mut¬

terlauge können weitere 0,3 gr Substanz erhalten werden.

Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei

177 und gibt mit dem Analysenpräparat aus dem ersten Ansatz

keine Schmelzpunktsdepression.

- 44 -

c) l-Phenyl-4-carl>atho»y-2t3-dioxo~pyrrolidin (III)

Zu einer Lösung von 10 gr (55 mMol) Oxalessigaäure-di-

äthylester in 30 ccm Alkohol lässt manbei 0 und unter

Hühren zuerst 10 gr (107 mMol) Anilin und dann 4 gr (50

mMol) einer 37 #igen wässerigen Formalin-Lösung zutropfen.

nan lässt das Gemisch über ÎJacht bei Zimmertemperatur ste¬

hen, wobei sich ein kleiner Niederschlag bildet, derabfil¬

triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das Pro¬

dukt wiegt 0,7 gr und schmilzt zwischen 117 und 119 . Es

wird noch 2 Mal aus 60 tigern Alkohol umgelöst und anschlies¬

send 2 Mal im Hochvakuum bei 120 sublimiert. Fp: 153»5°.

Die Analyse ergibt:

3,645 mgr Substanz gaben 8,434 mgr CO» und 1,734 mgr HgO

3,622 mgr Substanz gaben 0,186 com Hg (18°, 729 mm)

C15H1304N Ber. C 63,15H 5,30 H 5,67 56

Get. C 63,15 H 5,32 N 5,78 ?t

Das U.V.-Spektrum zeigt Maiiaa bei 3000 î, log £ = 4 und

bei 2600 ï, log£= 4,1.

Mikrotitration: Einwaage: 0,876 mgr} pK: 6,5

Molekular-Gewicht: Gef. 244,

Ber. 247,24

d) l-Methyl-4-carbäthoxy-5-phenyl-

2,3-dioxo-pyrrolidin (IV)2^

In eine Lösung von 5 gr (26,6 mMol) Oxalessigsäure-di-

äthylester in 20 ccm Aethanol werden bei 0° und unter Rüh¬

ren nacheinander 3 gr (26,6 mMol) Benzaldehyd und 5 gr

(160 mMol) Methylamin in 15 ccm Wasser gelöst zugetropft.

Es bildet sich zuerst ein gelblicher Niederschlag, der sich

45

nach 1 Stunde wieder löst. Auch nach zweitägigem Stehen

bleibt die Lösung klar. Sie wird mit Eisessig angesäuert,

und beim Zusatz von destilliertem Wasser fallen 2,5 gr

weisse nadeiförmige Kristalle aus, die bei 156-161 schmel¬

zen. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol be¬

kommt man 1,6 gr vom Schmelzpunkt 156,5 . Die Verbindung

zeigt eine positive Reaktion mit Ferrichlorid-Lösung und

enthält Stickstoff. Eine kleine Probe wird noch 4 Mal aus

Aethanol umkristallisiert und zur Analyse im Hochvakuum

16 Stunden bei 60 getrocknet. *

3,588 mgr Substanz gaben 8,471 mgr C02 und 1,804 mgr HgO

C14H15°4li Ber* C 64'56 H 5'79 *Gef. C 64,43 H 5,63 *

Das U.V.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 2400 i, log£ = 4,2.

Mikrotitration: Einwaage: 0,894 mgr; pK: 6,55

Molekular-Gewicht: Gef. 261,5,Ber. 261,27.

e) l,5-Dimethyl-4-carbäthoxy-2,3-dioxo-pyrrolidin (T)

2,5 gr (13,3 mMol) Oxslessigsäure-diäthyleater werden

bei 0° mit 0,6 gr (13*3 mMol) Aeetaldehyd gemischt und in

8 ccm-Methanol mit 2,5 gr (82,5 mMol) Methylamin in 5 com

Wasser tropfenweise bei 0 unter Rühren versetzt. Der zu¬

nächst sich bildende Niederschlag löst sich wieder auf und

aus der klaren gelben Lgsung fallen auch nach zwei Tagen

keine Kristalle aus. Die ganze Lösung wird dann im Vakuum

eingedampft und es bleibt ein braunes dickes Oel zurück.

Dieser Rückstand wird mit 4 com 2 N Salzsäure versetzt, wo¬

rin er sich mit brauner Farbe löst. Diese Lösung extrahiert

* mitbearbeitet von H. Brun, cand.ing.chem.

- 46 -

man 5 Mal mit Aether. Die ätherische Lösung wird 3 Mal

mit Wasser gewaschen, mit Hatriumsulfat getrocknet und

der Aether abgedampft. Es bleibt ein braunes Oel zurück,

welches teilweise kristallisiert. Bei der Sublimation im

Hochvakuum bei 60-65° erhält man mit Oel verunreinigte

Kristalle, die auf der Tonplatte abgepresst und mit Aether

bespritzt schliesslich vom anhaftenden Oel befreit werden

können. Anschliessend wird noch 5 Mal im Hochvakuum bei

70° sublimiert und man erhält Kristalle, die bei 118,5°

schmelzen.

5,704 mgr Substanz gaben 7,370 mgr COg und 2,195 mgr HgO3,326 mgr Substanz gaben 0,213 com Hg (21°, 726 mm)

C9H13°4H Ber* C 54'26 H 6'58H 7'02 *

Gef. C 54,30 H 6,63 H 7,10

Mikrotitration» Einwaage: 0,470 mgrj pKt 7»0

Molekular-Gewichtj Gef. 186, Ber. 199,2.

1) l-Methyl-4-carbäthoxy-2,3-dioxo^pyrrolidin (YI)

Zu einem Gemisch von 2,5 gr (13.3 mffiol) Oxalessigsäure-

diäthylester und 1,1 gr (13,3 mMol) 38 #iger wässeriger

Jormalin-Lösung in 15 ccm Aethanol werden 2,5 gr (82,5

mMol) Methylamin in 5 ccm Wasser gelöst tropfenweise un¬

ter fiiihren bei 0 zugegeben. Es entsteht zuerst ein dicker

weisser Niederschlag, der sich nach 4 ständigem Rühren

teilweise wieder löst. Er wird schliesslich abfiltriert

und verworfen, da er keine Ferrichlorid-Heaktion gibt.

Beim Einengen des Filtrates fallen 0,66 gr lange, gelb¬

liche Hadein aus, die zwischen 140 und 145° schmelzen und

positive N- und Ferrichlorid-Reaktion geben. Das Produkt

- 47 -

wird im Hochvakuum fraktioniert sublimiert. Bei 85 subli-

mieren Kristalle, die bei 147° schmelzen. Sie werden ana¬

lysiert.

3,688 mgr Substanz gaben 7,017 mgr CO« und 1,994 mgr HgO

C8H11°4S Ber* C 51'89 H 5'99 *Gef. C 51,93 H 6,02 #

g) 4-Carbäthoiy-5~phenyl-2»3dioio-pyrrolidln (YII) '

Zu einer Lösung von 5 gr (26,6 mMol) Oxalessigsäure-di-

äthylester in 15 ccm Aethanol werden nacheinander 3 gr

(26,6 mMol) Eenzaldehyd und 12 gr (80 mMol) 25 #iges,

wässeriges Ammoniak bei 0 und unter Rühren tropfenweis«

zugegeben. Die Lösung färbt sich gelb und es scheidet sich

sofort ein weisser feinkörniger Niederschlag aus, der nach

einer weiteren Stunde zu einem dicken weissen Brei wird.

Der Niederschlag wird abgenutscht und mit Aethanol gewa¬

schen. Kan erhält so 6,2 gr Rohprodukt vom Schmelzpunkt

178 . Es wird in Eisessig gelöst, die Lösung filtriert

und die Verbindung in der Wärme mit Wasser gefällt. Es wer¬

den so 4,5 gr erhalten. Die Verbindung zeigt eine positive

Stickstoff-Reaktion und färbt Perrichlorid-Lösung rot. Sie

schmilzt bei 181 . Eine Probe, die noch 3 Mal aus Aethanol

umkristallisiert und im Hochvakuum 16 Stunden bei 60° ge¬trocknet wird, wird analysiert. Fp: 182° (Zersetzung).*

3,895 mgr Substanz gaben 9,026 mgr C02 und 1,926 mgr H„0

C-^H^O^H Ber. C 63,15 H 5,30 #Gef. C 63,24 H 5,53 $

* mitbearbeitet von H. Brun, cand.ing.chem.

- 48 -

Dae U.V.-Spektrum zeigt ein Maximum bei 2400 A, loge« 4.

Mikrotitration» Einwaage: 0,820 mgr; pK: 6,83

Molekular-Gewicnt: Gef. 244, Ber. 247,2.

h) 4-0arbäthoxy-5-propyl-2.3-dioxo-pyrrolidin (Till)

14,5 gr (76,5 mMol) Oxalessigsäure-diäthylester und

5,5 gr (76,5 ml/lol) Butyraldehyd werden in je 25 com Aetha-

nol gelöst und gleichzeitig bei 0° und unter Buhren in

50 gr (735 mMol) 25 #iges wässeriges Ammoniak zugetropft.

Es bildet sich ein Niederschlag - wahrscheinlich das Ammon-

salz des Oxalessigsäure-diäthylesters - der nach 1 Stunde

wieder in Lösung gebt. Man läset dann 12 Stunden bei Zim¬

mertemperatur stehen und filtriert von einem gelben Nie¬

derschlag ab. Das Piltrat wird dann fast bis zur Trockne

eingeengt und der entstandene Niederschlag abfiltriert.

klan erhält so 10 gr des Ammonsalzes (?p: 145-158°), diedirekt weiter verarbeitet werden. Sie werden in 40 ccm

Aether suspendiert und bei 0 und unter Rühren mit 10 ccm

(51 mMol) Salzsäure (1 : 1) versetzt. Nach 2 stündigem

Rühren wird abfiltriert und man gewinnt 5,5 gr des rohen

Produktes mit dem Schmelzpunkt bei 145°. Die Substanz wird

aus Alkohol umkristallisiert und man erhält 3,9 gr weisse

Kristalle, die bei 150 schmelzen. Durch 3maligea Umkristal¬

lisieren wird eine Probe weiter gereinigt, dann während 12

Stunden im Hochvakuum bei 60 getrocknet und analysiert.

Fp: 151°.

3,736 mgr Substanz gaben 7,719 mgr COg und 2,359 mgr H_03,460 mgr Substanz gaben 0,209 ccm N„ (21°, 724 mm)

C10H15°4M Ber' J 56'52 H 7'09 N 6'57 *Gef. C 56,36 H 7,07 N 6,68 $

- 4-9 -

i) 4-Carbäthoxy-5-methyl-2t3-dioio-pyrrolidin (IS)?'

In 190 ccm 25 #iges Ammoniak (2,8 Mol) wird bei 0° eine

Lösung von 47 gr (0,25 Mol) Oxalessigsäure-diäthylester

in 45 ccm Aether und getrennt eine Lösung von 11 gr (0,25

Mol) Acetaldehyd in 75 ccm Aethanol zugetropft. Der zerst

ausfallende Niederschlag geht bald wieder in Lösung. Nach

40 Minuten geginnt sich ein neuer zu bilden. Man rührt noch

weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur, lässt über Nacht

stehen und filtriert ab. Das Filtrat wird noch im Vakuum

eingeengt und die gebildeten Kristalle ebenfalls abfiltriert.

Geaamthaft erhält man so 36 gr des Enol-ammonium-salzes

des gewünschten Pyrrolidins.

36 gr (1/6 Mol) trockenes Ammonium-salzes werden bei

0 und unter Rühren in 225 ccm Aether suspendiert und mit

38,5 ccm (1/6 Hol + 30 # Ueberschuss) 2 N Salzsäure ver¬

setzt. Nach 4 stündigem Rühren wird mit 50 ccm Wasser ver¬

dünnt und vom freien Pyrrolidin abfiltriert. Die ätherische

Lösung wird noch 2 Mal mit Wasser gewaschen, mit Natrium—

sulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 5 gr

Pyrrolidin, die zusammen mit der abfiltrierten Substanz

aus Alkohol umkristallisiert werden. Man erhält 24,8 gr

weisse Kristalle vom Schmelzpunkt bei 146-147°. Eine klei¬

ne Probe wird noch zweimal umkristallisiert, im Hochvakuum

14 Stunden bei 60° getrocknet und analysiert. Fp: 147,5°.

3,700 mgr Substanz gaben 7,037 mgr C02 und 1,963 mgr H20

°8H1104-H Ber* C 51'89 H 5'99 *Gef. C 51,91 H 5,94 S*

Hikrotitrations Einwaage: 0,690 mgr; pK: 7,2.

kolekular-Gewicht: Gef. 174, Ber. 185,2.

- 50 -

k) 4-Carhäthoay-2,5-

Mikrotitration: Einwaage: 0,610 mgr; pK: 7,14.

Molekular-Gewicht: Gef. 168,5, Ber. 171,15.

- 51 -

2. Alkalische Veraeifung einiger 4-0arbäthoxy-

213-aioxo-pyrrolidine

a) Alkalische Yerseifung von 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-

dioxo-pyrrolidin zu N-Oxalyl-Q-amino-buttersäure

8 gr (43 mMol) 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrro-

lidin werden mit 5,2 gr (3 x 43 mMol) 1 N Katronlauge

versetzt und am Rückfluss 2 Stunden bei 120° Badtempe¬

ratur gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 2 N Salzsäure

kongosauer gemacht und im Kutscher-Stuedel-Extraktions-

apparat mit Aether während 5 Tagen extrahiert. Nach dem

Trocknen der gesammelten Aether-Auszüge mit Katriumsulfat

wird der Aether abgedampft und es bleiben 4i9 gr einer

weissen kristallinen Masse zurück. Fp: 150-158°. Die Ver¬

bindung zeigt negative Reaktion mit Ferrichlorid-Lösung,

reagiert auf Lackmuspapier sauer und enthält Stickstoff.

Eine Probe wird weiter 2 Mal im Hochvakuum bei 130° sub-

limiert und analysiert. Pp: 162,5 •

3»810 mgr Substanz gaben 5,735 mgr C02 und 1,777 mgr H-0

2,538 mgr Substanz gaben 0,184 ccm N„ (21°, 728 mm)

C6Hg05N Ber. C 41,14 H 5,18 H 8,00

- 52 -

b) Verseifuna der N-Osalyl-fr-amino-butteraäure-zu,

ß-Amino-buttersäure

200 mgr (1,1 mlfol) N-Oxalyl-ß-amino-buttersäure wer¬

den mit 3 ocm (3 x 1,1 mMol) konzentrierter Salzsäure

und 2 ccm Wasser 3 Stunden bei 135 am Bückfluss ge¬

kocht. Durch Eindampfen dieser Lösung gelingt es nicht,

die (i-Amino-buttersäure kristallin zu erhalten. Es bleibt

ein gelbes Oel zurück, das mit 5 ccm Wasser verdünnt

wird. Daraus ist die (i-Amino-buttersäure mit Hilfe der59)

Verteilungschromatographie nach R. Consden auf ?il-

terpapier mit Colüdin und Phenol als mobile Phase durch

Vergleich mit synthetischer (i-Amino-buttersäure leicht zu

identifizieren. Es werden folgende HF-Werte erhalten:

Collidin : Rï„^+V,syntn.

^Abbau

2£ä2l s ^synth.

^Abbau

Dadurch ist die Identität der durch Abbau erhaltenen

(i-Amino-buttersäure eindeutig nachgewiesen.

c) Alkalische Yerseifung von 4-Carbäthoxy-5-propyl-2,3-

dioxo-pyrrolidin zu N-Oxalyl-ft-amino-capronsäure

0,5 gr (2,35 mMol) 4-Carbäthoxy-5-propyl-2,3-dioxo-

pyrrolidin werden zusammen mit 0,38 gr (4 x 2,35 mMol)

Aetznatron in 5 com Wasser 1 1/2 Stunden am Rückfluss

gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 2 N Salzsäure ange¬

säuert, 5 Mal mit Je 15 ccm Aether ausgeschüttelt, die

Aetherextrakte 3 Mal mit Wasser gewaschen, mit Natrium¬

sulfat getrocknet und der Aether abgedampft. Es bleiben

: 0,262

: 0,813

s 0,818

- 53 -

150 mgr eines Oels zurück, welche zum Teil kristallisieren.

Die Verbindung wird aus Aceton/Benzol 3 Mal umkristalli¬

siert, dann im Hochvakuum bei 130 getrocknet und analysiert.

Sie schmilzt unter Zersetzung bei 166 . Sie Verbindung rea¬

giert sauer, enthält Stickstoff und gibt eine negative Ferri-

chlorid-Reaktion.

3,602 mgr Substanz gaben 6,222 mgr COg und 2,065 mgr HgO3,206 mgr Substanz gaben 0,201 com N2 (20°, 726 mm)

C^E^O^N Ber. C 4-7,29 H 6,45 N 6,89 "f>öef. C 47,14 H 6,42 H 6,98 $

Mikrotitration: Einwaage: 0,272 mgr; pK^ 3»15 , pK«: 4,70.

Molekular-Gewichts Gfef. 194, Ber. 203.

Zur Konstitution siehe ferner Seite 23.

d) Alkalische Verseifung von 4-0arbäthoxy-5-phenyl-213-dioxo-

pyrrolidin zu N-Oxalyl-ß-amino-fl-phenyl-propionBäure

500 mgr (2mMol) 4-Carbäthoxy-5-phenyl-2,3-dioxo-pyrroli-

din werden in 10 com (10 mMol) 1 N Natronlauge während 2

Stunden am Eiickfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die

alkalische Lösung 2 Mal mit Aether ausgeschüttelt, dann

säuert man sie mit 2 N Salzsäure an und extrahiert mit

Aether im Kutscher-Steudel-Apparat. Nach dem Trocknen der

Aether-Lösung mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel ab¬

gedampft und es bleiben 300 mgr einer gelblichen Verbindung

zurück, die bei 160-166 schmilzt. Sie zeigt negative Ferri-

chlorid-fieaktion, reagiert sauer und enthält Stickstoff.

Durch Sublimation kann sie nicht weiter gereinigt werden,

da sie sich dabei zersetzt. Sie wird anschliessend 4 Mal

aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Nach dem Trocknen

im Hochvakuum bei Zimmer Temperatur während 40 Stunden wird

- 54

sie analysiert. Fpj 174,5° (Zersetzung).

3,830 mgr Substanz gaben 7,794 mgr C02 und 1,614 mgr HgO2,852 mgr Substanz gaben 0,149 com H2 (18°, 730 mm)

O^HjjOjH Ber. C 55,69 H 4,67 H 5,91 #aef. C 55,53 H 4,72 H 5,86 *

Mikrotitration: Einwaage: 0,890 mgrj p^: 2,7, pKg« 4,4.Molekular-Gewicht: Gef: 236,2, Ber. 237,2.

3. Synthese der N-Osalyl-ft-amino-buttersäure *

a) Darstellung der ft-Amino-buttersäare

Sie wurde nach der Vorschrift von E. Fischer und B.Sroh*'

durch Reduktion des Phenylhydrazons von Acetesaigester mit

amalgamierten Aluminium-Spänen dargestellt. Man erhielt in

50 #iger Ausbeute die |J-Amino-buttersäure, welche bei 188

(Pplit : 189°) schmolz.

#*

b) Darstellung des Methoralyl-ohlorids

118 gr (1 Mol) Ozalsäure-dimethylester werden in 150 ccm

95 tigern Methylalkohol und 99 gr (1 Mol) Kaliumacetat in der

gleichen Menge Methanol gelöst und beide Lösungen in der

* mitbearbeitet von ? Hatscheck, cand.ing.ehem.

** dargestellt nach A. Orum-Brown ft J. Walker. A. 274, 41 (1893)

L. Olaisen, B. 24., 127, (1891)

P. L. Southwick ft L.L. Selvard,

Am.Soc.JJ., 2532 (1949)

- 55 -

Wärme susammengebracht. Es fällt sofort das Kaliumeeter-

salz aas. Haeh 3 ständigem Stehen bei 0° wird abfiltriert

and im Vakuumeisikkator getrocknet. Man erhält 56 gr vom

Schmelzpunkt bei 192 .

56 gr (0,33 Mol) Kaliummethylozalat werden am Eiickfluso

unter Jeuchtigkeitsausschluss mit 45 gr (0,33 Mol) fhionyl-

chlorid während 2 Stunden bei 60 - 100° erhitzt. Aus dem

Semisch wird dann das Methoxalyl-chlorid bei 114 - 118

abdestilliert. Auf diese Weise gewinnt man 10,5 gr Sub¬

stanz.

c) Kondensation von ß-Amino-buttersäure and

Methoxalyl-ehlorid

500 mgr (5 mMol) ß-Amino-buttersäure werden mit 2 gr

(3,5 z 5 mMol) Methozalyl-chlorid versetzt und am Bückfluss

bei 100° eine Stunde gekocht. Ein Teil der ß-Amino-butter-

säure löst sich «rat beim Erwärmen. Sann wird nach dem Er¬

kalten im fünffachen Volumen Aether aufgenommen, 2 Mal mit

Wasser gewaschen und dann mit 5 #iger Hatrium-bicarbonat-

Lösung ausgeschüttelt. Ben Bicarbonat-Auszag säuert man

mit 5 Jiiger Salzsäure an, wobei nichts ausfällt. Diese

salzsaore Lösung wird eingedampft, vom ausgefallenen Na¬

triumchlorid abfiltriert, mit 2 H Natronlauge alkalisch

gemacht und 1 Stunde am Ruckfluss gekocht. Nach der Ver¬

seifung wird mit konzentrierter Salzsäure kongosauer ge¬

macht und die Lgsung mit einem Kutscher-Steudel-Apparat

mit Aether extrahiert. Man erhält so nach dem Trocknen

und Eindampfen des Aether-Auszuges weisse Kristalle, die

bei 135 - 140 schmelzen. Durch Sublimation im Hochvakuum

bei 130 erhält man reine N-Oxalyl-ß-amino-buttersäure vomSchmelzpunkt bei 162,5 , die mit der aus dem alkalischen

Abbau des 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrrolidins

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erhaltenen Verbindung (siehe Seite 51) keine Schmelzpunkts¬

depression gibt. a*an erhält so 360 mgr Substanz.

4. Saure Hydrolyse von 4-Carbäthoxy-5-methyl-

2i3-dioxo-pyrrolidin

Die Hydrolyse-Bedingungen werden anhand einiger Vorver¬

suche studiert. Beim Kochen mit 1 N Salzsäure während 3 Stun¬

den am Rückfluss kann das Ausgangsmaterial unverändert wie¬

der regeneriert werden. Bei der Behandlung mit 18 jéiger Salz¬

säure während 30 luinuten in der Hitze wird die Verbindung

nur teilweise abgebaut. Bei der gleichen Behandlung in der

Zeit von 2 Stunden wird das Molekül gespalten. So wird die

Hydrolyse endlich folgendermassen durchgeführt:

1 gr (5 mUol) 4-Carbäthoxy-5-2iethyl-2,3-dioxo-pyrrolidin

wird mit 5 com (50 mkol) konzentrierter Salzsäure und 5 ccm

Wasser 2 Stunden am Hückfluss gekocht, ä'ach dem Erkalten

schüttelt man die Lösung mit Aether aus. Die wässerige Lö¬

sung wird dann eingedampft und es bleibt ein Oel zurück,

aus dem die ß-Amino-buttersäure nur durch Papierchromato¬

graphie nachgewiesen werden kann. (Siehe Seite 52). Es wer¬

den folgende RP-Verte bestimmt i

Collidin : ^synth. : 0,265

^Abbau : 0,268

Phenolsynth.

: 0,813

^Abbau : 0,813

Der Aether-Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, der

Aether abgedampft und es bleibt ein teilweise kristallisier¬

ter Rückstand zurück. Im Hochvakuum bei 85° sublimieren dar¬

aus weisse Kristalle, die sauer reagieren, keinen Stickstoff

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enthalten und bei 180 unter gleichzeitigem Sublimieren

schmelzen. Sie geben mit Oxalsäure, die ebenfalls bei

80° im Hochvakuum sublimiert worden ist, keine Schmelz¬

punktsdepression. Ss handelt sich also um Oxalsäure.

5. Synthese von 3-aäethoxy-5-methyl-ft -pyrrolin-2-on

a) Yerätherung von 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-

pyrrolidin mit Diazomethan

2 gr (10,8 mMol) 4-Carbäthoxy-5-methyl-2,3-dioxo-pyrro-

lidin werden in einem Aether/üethanol-Gemisch (1 : 1) ge¬

löst und mit ätherischer Diazomethan-Lösung bis zur Gelb¬

färbung versetzt. Nach 2 stündigem Stehenlassen destilliert

man das Lösungsmittel ab und es bleiben 2,3 gr Rohprodukt

zurück mit dem Schmelzpunkt bei 91-92 . Uit Ferrichlorid-

Lösung entsteht keine Färbung. Die Kristalle werden mit we¬

nig Aether aufgeschwemmt, der Aether abgesaugt und man er¬

hält 1,8 gr praktisch reiner Substanz, die bei 94° schmilzt.

Ein» kleine Probe wird noch 2 i..al im Hochvakuum bei 80 sub¬

limiert und anschliessend analysiert. Pp: 96°.

3,680 mgr Substanz gaben 7,316 mgr COp und 2,144 mgr H-O

CgH130.H Ber. C 54,26 H 6,58 '-ß,Gef. C 54,26 H 6,52 ;i

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b) Terätherong von 4-0arbäthoxy-5-propyl-2t3-aioxo-

pyrrolidin mit Diazomethan

100 mgr (0,47 mMol) 4-Carbäthoxy~5-propyl-2,3-dioxo-

pyrrolidin werden in Aether gelöst und mit ätherischer

Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung ver¬

setzt. Nach 5 ständigem Stehenlassen wird der Aether ab«

destilliert und es bleibt ein kristalliner Bückstand zu¬

rück, der 100 mgr wiegt und negative Ferrichlorid-Reaktion

gibt. 7p: 85°. Sie Verbindung wird 2 Mal aus Alkohol um¬

kristallisiert, 1 Mal im Hochvakuum bei 75 sublimiert und

analysiert. Pp: 94°.

3,702 mgr Substanz gaben 7,889 mgr C0„ und 2,490 mgr H„0

CUH17°4H Ber* C 58»15 H 7'54 *Gef. C 58,16 H 7,53 #

c) Yerseifung von 3-fltethoxy-4-oarbäthoxy-5-methyl-/v-pyrro-

lin-2-on zu 3-Hethoxy-4-oarboxy-5-methyl-/r-pyrrolin-2-on

200 mgr (1 mMol) 3-I£ethoxy-4-earbäthoxy-5-methyl-ßr-pyr-

rolin-2-on werden in 1 com (l mMol) 1 N Natronlauge 20 Mi¬

nuten bei 100 erhitzt. Die Lösung färbt sich dabei dunkel¬

violett. Sie wird nach dem Erkalten 2 Mal mit Aether ausge¬

schüttelt, dann mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Aether

extrahiert. Bach dem Trocknen und Eindampfen der ätherischen

Lgsung bleibt ein Oel zurück, das zum Teil kristallisiert.

Durch Anspritzen mit i-ssigester und Dekantieren des Lösungs¬

mittels können die Kristalle zur Hauptsache vom anhaftenden

Oel befreit werden. Sie schmelzen unter Zersetzung bei 160

- 165 . Durch 2 maliges Sublimieren bei 125° im Hochvakuum

werden endlich weisse Kristalle erhalten, die unter Zerset¬

zung bei 173 schmelzen. Lian erhält 100 mgr Substanz. Die

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Verbindung reagiert sauer.

3,776 mgr Substanz gaben 6,806 mgr CO- und 1,791 mgr H„0

2,874 mgr Substanz gaben 0,213 com Ng (21°, 732 mm)

C7Hg0.N Ber. C 49,12 H 5,30 U 8,18 f>

Gef. C 49,19 H 5,31 N 8,28 £

Mikrotitration: Einwaage: 0,555 mgrj pK: 5,7 (in Cellosolve)

Holekular-Gewicht: Gef. 165, Ber. 171.

d) Decarboxylierung von 3-Methoxy-4-carboxy-5-methyl-3 3ù.-pyrrolin-2-on zu 3-Llethoxy-5-methyl-& -pyrrolin-2-on

100 mgr (0,585 mMol) 3-JHethoxy-4-carboxy-5-methyl-5A -pyrrolin-2-on werden mit 200 mgr Glaspulver vermischt und

in einem Sublimierrohr während 5 Minuten bei 170 - 173

erhitzt. Es àetzt Zersetzung mit Gasentwicklung ein und es

bleibt ein bräunliches Oel zurück, welches direkt einer

fraktionierten Sublimation im Hochvakuum unterworfen wird.

Zwiscnen 80 - 120 sublimieren weisse Kristalle, die noch

mit Oel verunreinigt sind. Sie schmelzen bei 85 - 86 , zei¬

gen negative Ferrichlorid-Heaktion u^d enthalten Stickstoff.

Sie werden auf einer Tonplatte abgepresst, um sie vom anhaf¬

tenden Oel zu befreien und noch 3 Mal im Hochvakuum bei 70°

sublimiert und anschliessend analysiert, fp: 91,5°.

3,696 mgr Substanz gaben 7,668 mgr CO« und 2,301 mgr HgO2,832 mgr Substanz gaben 0,286 com N2 (19°, 717 mm)

CgHgOgtf Ber. C 56,68 H 7,14 H 11,02 S*Gef. C 56,62 H 6,97 N 11,14 #

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6. Darstellung von 4-Phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidinen

a) l,4»5-Triphenyl-2,3-dioxo-p.yrrolidin (xi) '

Ein Gemisch von 1,64 gr (10 mHol) Phenyl-brenztrauben-

säure, 1,06 gr (10 miiol) Benzaldehyd und 0,93 gr (10 mUol)

Anilin wird in 16,4 com Alkohol gelöst und während 15 Hi¬

nuten auf dem Wasserbad erwärmt. Beim Erkalten scheidet

sich das erwünschte Kondensationsprodukt aus. Jüan filtriert

den Hiederschlag ab und wascht ihn mit Alkohol aus. Er wiegt

trocken 2 gr und schmilzt bei ca. 240 . Die Verbindung wird

anschliessend aus Eisessig umkristallisiert, wobei der

Schmelzpunkt auf 246 steigt. Zur Analyse wird die Verbin¬

dung noch im Hochvakuum bei 190 sublimiert. Pp: 246 .

3.754 mgr Substanz gaben 11,063 mgr COp und 1,778 mgr H„0

C22H17°2N Ber* C 80'71 K 5'25 'i°Gef. C 80,42 H 5,30

Uikrotitration: Einwaage: 1,121 mgr Substanz; pK: 9,72.

üolekular-Gewicht: Gef. 303, Ber. 326,3

Das U.V.-Spektrum zeigt ein liaximum bei 3000 £, log£= 4,2.

b) lt4-Diphenyl-2t3-dioxo-pyrrolidin (XII)28^

Ein Gemisch von 1,64 gr (10 mllol) Phenyl-brenztrauben-

säure, 0,93 gr (10 mluol) Anilin und 0,9 gr (10 misiol) 37 #i-

gerwässeriga-Pormalinlösung wird in 16,4 com Alkohol wäh¬

rend 15 i.J.nuten auf dem Wasserbad erwärmt, iieim Erhalten

scheidet sich sofort ein kristalliner iliederschlag aus.

Siehe Bemerkung auf Seite 42.

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uan lässt über üacht stehen und filtriert dann ab. So er¬

hält man 2 gr gelbe Kristalle, die bei 202 schmelzen.

Sie werden 2 ülal aus Eisessig umkristallisiert und man er¬

hält weisse fiadeln vom Schmelzpunkt 204 • Eine kleine

Probe wird noch im Hochvakuum bei 180 sublimiert und

anschliessend analysiert. Pp: 211 . Die Verbindung färbt

Ferrichlorid-Lösung grün.

3,806 mgr Substanz gaben 10,619 mgr CO„ und 1,718 mgr H^O

Cl6H13°2If Ber* C 76'46 H 5'22 *Gef. C 76,14 H 5,04 %

i.iikrotitration: Einwaage: 0,840 mgr; pK: 9,8.

wiolekular-Gewicht: Gef. 238,4, Ber. 251.

c) l-lülethyl-4,5-diphenyl-2t3-dioxo-pyrrolidin (XIII)

1,64 gr (10 müiol) Phenylbrenztraubensäure werden zusam¬

men mit 1,06 gr (10 mläol) Benzaldehyd und 0,62 gr (20 mMol)

Methylamin in 15 ccm Alkohol wahrend 5 Minuten auf dem Was¬

serbad erwärmt. Dann lässt man bei Zimmertemperatur 24 Stun¬

den stehen. Es bildet sich ein weisser Niederschlag, der ab¬

filtriert und mit wenig Alkohol ausgewaschen wird. Man er¬

hält 1,5 gr weisse Kristalle, die bei 180 - 190 schmelzen.

Sie werden auerst eimaal aus Eisessig, dann noch 2 üilal aus

Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt steigt auf 229 -

230 . .Line kleine Probe wird im Hochvakuum bei 145° sub¬

limiert und analysiert. Fp: 230°. wit Jerrichlorid-Lösungentsteht eine intensiv grüne Färbung.

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3,612 mgr Substanz gaben 10,189 mgr C02 und 1,830 mgr HgO3,210 mgr Substanz gaben 0,154 ccm H2 (20°, 724 mm)

C17H1502H Ber* G 76'96 H 5'7° H 5'28 *Gef. C 76,98 H 5,67 N 5,33 °ß>

Mikrotitration: Einwaage: 0,883 Jagr» pK: 9,91.

Molekulargewicht: Gef. 260, Ber. 265,3.

d) l-Methyl-4-phenyl-2,3-dioxo-pyrrolidin (XIY)

0,82 gr (5 mifol) Phenyl-brenztraubensäure werden zu¬

sammen mit 0,45 gr (5 nwol) 37 #iger, wässeriger Forma-

linlösung und 0,31 gr (10 mMol) Methylamin in 10 ccm Al¬

kohol während 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, flach

dem erkalten entsteht kein Niederschlag. Hach 24 Stunden

wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Durch Reiben bei 0

kann der ölige Rückstand zum Teil zur Kristallisation ge¬

bracht werden. Durch Abpressen auf einer Tonplatte lassen

sich die Ivristalle vom anhaftenden Oel zur Hauptsache ab¬

trennen. i~an erhält so 50 mgr Kristalle vom Schmelzpunkt

bei 190 - 195 , die anschliessend 2 liai im Hochvakuum bei

145 sublimiert und analysiert werden. Fp: 215 . Mit

Perrichlorid-Iösung entsteht eine grüne Färbung.

3,643 mgr Substanz gaben 9,373 mgr C0„ und 1,987 mgr H,0

C11H11°2K 3er- c 69»82 H 5»86 $Gef. C 70,21 H 6,10 £

Wegen Materialmangel konnte die Analyse nicht wiederholt

werder.

Mikrotitration: Einwaage: 0,589 mgr; pK: 9,84.

Molekular-Gewicht: Gef. 180, Ber. 189,2.

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e) 4-Phenyl-2,3-dioso-pyrrolidin (XV)? '

19,5 gr (90 mmol) Phenyl-cyan-brenztraubensäure-äthyl-

ester werden in 100 ccm Aether gelöst, mit ca. 4 gr Raney-

flickel versetzt und in den Druckautoklav gebracht. Die

Temperatur wird rasch auf 80 erhöht. Der Wasserstoff-

Druck ist anfangs 120 At und steigt bis 144 At. LIan lässt

ca. 1 l/2 Stunden die Temperatur bei 80 ; dann v/ird die

Heizung abgestellt. Das Reaktionsgemisch wird vom Kata¬

lysator abfiltriert und aus dem Filtrat lässt man den

Aether abdunsten. Es bleibt ein harziger Rück