In Copyright - Non-Commercial Use Permitted Rights ...33129/eth-33129-02.pdf · butan-Moleküls mit demzweiten, dritten oder vierten C-Atom des zweiten Moleküls, gelangt man zu den

Research Collection

Doctoral Thesis

Synthetische Verbindungen mit dem Skelett des Artemisiaketons

Author(s): Re, Luciano

Publication Date: 1959

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Prom. Nf. 2873 Diss ET H

SYNTHETISCHE VERBINDUNGEN

MIT DEM SKELETT

DES ARTEMISIAKETONS

VON DER

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE

IN ZÜRICH

ZUR ERLANGUNG DER WÜRDE EINES

DOKTORS DER TECHNISCHEN WISSENSCHAFTEN

GENEHMIGTE

PROMOTIONSARBEIT

VORGELEGT VON

LUCIANO RE

DIPL.-ING.-CHEM. ETH

ITALIENISCHER STAATSANGEHÖRIGER

REFERENT: PROF. DR. O. JEGER

KORREFERENT: P.-D. DR. A. ESCHENMOSER

1959

VERLAG P.G.KELLER . WINTERTHUR

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Prom. Nr. 2873

SYNTHETISCHE VERBINDUNGEN

MIT DEM SKELETT

DES ARTEMISIAKETONS

VON DER

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE

IN ZÜRICH

ZUR ERLANGUNG DER WÜRDE EINES

DOKTORS DER TECHNISCHEN WISSENSCHAFTEN

GENEHMIGTE

PROMOTION SARBEIT

VORGELEGT VON

LUCIANO RE

DIPL.-ING.-CHEM. ETH

ITALIENISCHER STAATSANGEHÖRIGER

REFERENT: PROF. D R. O. J E G E R

KORREFERENT: P.-D. DR. A.ESCHEN MOSER

1959

VERLAG P.G. KELLER • WINTERTHUR

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MEINEN LIEBEN ELTERN

IN DANKBARKEIT GEWIDMET

Meinen verehrten Lehrern,

Herrn Prof. Dr. L. Ruzicka

Herrn Prof. Dr. V. Prelog

möchte ich für ihr Wohlwollen und die Unterstützung dieser Arbeit

meinen besten Dank aussprechen.

Besonders erkenntlich bin ich

Herrn Dr. H. Schinz

für seine Hilfsbereitschaft und das stete Interesse, welches er meinen

Untersuchungen entgegenbrachte.

Ferner danke ich„

0Herrn Dr. C. F. Seidel

für manche praktische Ratschläge.

INHALTSVERZEICHNIS

Einleitung

A. Die vier wichtigen Monoterpenketten 9

B. Cyclisationsprodukte der vier Monoterpenketten 10

1. Kapitel: Synthese und Cyclisation von 3,6-Dimethyl-3-carbo-hydroxy-heptadien-(l,5)

Theoretischer Teil 15

A. Synthese von 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) 15

B. Cyclisation von 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) 17

C. Synthese von l,l,4-Trimethyl-4-carbohydroxy-cyclohexanol-(3) ....20

D. Cyclisation von 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) mit Acetan-

hydrid-Schwefelsäure 23

Experimenteller Teil 25

A. Synthese von 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) 25

B. Cyclisation von 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) 30

C. Synthese von l,l,4-Trimethyl-4-carbohydroxy-cyclohexanol-(3) .... 32

D. Cyclisation von3,6-Dirnethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) mitAcetan-

hydrid-Schwefelsäure 36

2. Kapitel:l,l,4-Trimethyl-4-[buten-(41)-on-(43;]-yl-cyclo-hexen-(2), ein Isomeres des oe-Jonons



3. Kapitel: Synthese und Cyclisation von3,6-Trimethyl-3-carbo-hydroxy-un de catrien- (1,5,9)



Zusammenfassung

1. Kapitel, 2. Kapitel und 3. Kapitel 59

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EINLEITUNG

A. Die vier wichtigen Monoterpenketten

Bei den „regelmässigen" Monoterpenverbindungen sind die beiden

2-Methylbutan-Moleküle bekanntlich nach dem Prinzip Kopf-

Schwanz-Kopf-Schwanz aneinander gefügt, d.h. das vierte C-Atom

des ersten Moleküls ist mit dem ersten C-Atom des zweiten Moleküls

verkettet (I). Verbindet man das vierte C-Atom des ersten Methyl¬butan-Moleküls mit dem zweiten, dritten oder vierten C-Atom des

zweiten Moleküls, gelangt man zu den „unregelmässigen" Mono¬

terpenketten II, III und IV.

I II III IV

\/ \y \/ v

(X y 0 UWenn man von der ersten Methylbutan-Einheit statt das vierte die

C-Atome 3, 2 und 1 auf die erwähnten Arten mit der zweiten Einheit

verbindet, ergeben sich sechs weitere unregelmässige Qo-Ketten1.Diese besitzen jedoch weniger Interesse, weil sie nicht zur CycHsation

fähig sind und deshalb nicht als eigentlich terpenartig bezeichnet

werden können2.

Die regelmässige Kette I und die unregelmässigen Ketten II, III

und IV sind dagegen cyclisierbar und deshalb echte Terpentypen.Zum Vergleich mit den hier interessierenden, die Ketten II, III und

1 H. Schinz und J. P. Bourquin, Helv. 25, 1591 (1942); H. Schinz und H.

L. Simon, Helv. 28, 774 (1945).2 R. Helg, F. Zobrist, A. Lauchenauer, K. Brack, A. Caliezi, D. Stauf-

facher, E. Zweifel und H. Schinz, Helv. 39, 1269 (1956).

9

IV enthaltenden Verbindungen sei als Vertreter der Kette I das

Geraniol (V) formuliert.

Die Kette II findet sich im Artemisiaketon1, das aus Artemisia

annua isoliert wurde und Formel VI besitzt. Es konnte durch Konden¬

sation von Vinyl-dimethyl-essigsäurechlorid mit Isobuten synthetischerhalten werden2.

VII VIII

.CHsjOH

ELOH

Der Kette III begegnet man im Lavandulol (VII), einem in Lavan¬

dula vera frei und als Ester vorkommenden Alkohol3. Die Verbindungwurde synthetisch nach verschiedenen Methoden hergestellt*. Auch

der entsprechende Aldehyd und die Säure, sowie hydrierte Abkömm¬

linge von VII wurden künstlich bereitet.

Die Kette IV hat symmetrischen Bau. Man kennt keine natürlichen

aliphatischen Monoterpene mit dieser Struktur. Dagegen wurden der

Alkohol VIII5 und die entsprechende Säure6 synthetisch hergestellt.

B. Cjclisation der vier Monoterpenketten

Die regelmässige Monoterpenkette I kann zu Gerüsten vom Typdes p-Menthans oder solchen des Jonons cyclisieren. Vom erstem, das

durch eine Isopropylgruppe gekennzeichnet ist, sind eine Reihe natür¬

licher Repräsentanten bekannt, andere wurden künstlich erzeugt. Das

1 Asahina und Takagi, Referat Schimmel Ber. 1921,9 ; L. Ruzicka,Th. Reich¬stein und R. Pulver, Helv. 19, 646 (1936).

2 J. Colonge und P. Dumont, Bull. Soc. chim. France 1947, 38.3 H. Schinz und C. F. Seidel, Helv. 25, 1572 (1942).4 H. Schinz und G. Schäppi, Helv. 30, 1483 (1947); H. Grutter und H.

Schinz, Helv. 35, 1656 (1952); W. Kuhn und H. Schinz, Helv. 35, 2008 (1952).5 H. Schinz und H. Simon, Helv. 28, IIA (1945).« H. Kappeler, A. Eschenmoser und H. Schinz, Helv. 36, 1877 (1953).

10

zweite, durch die geminale Dimethylgruppe charakterisiert, umfasst

vorwiegend synthetische Produkte. Als Beispiel seien einerseits das

Piperitenon (X) und andererseits die Cyclogeraniumsäure (XI) for¬

muliert, die sich beide je nach Bedingungen aus Geraniumsäure IX

bilden können1.X IX XI

COOH \/ /COOH

Vom Artemisiaketontyp II kennt man keine natürlichen cyclischenVertreter. Dagegen wurde das Artemisiaketon selbst mittels Säuren

cyclisiert. Diese Reaktion, welche sich nach dem skizzierten Mechanis¬

mus abspielt, ist von einer Retropinakolinumlagerung begleitet. Das

erhaltene isomere Keton besitzt die Konstitution XII2.

VI XII

c/X o^x <<9 ^ A °XA

Die Lavandulolkette III lässt sich formal, wie die regelmässigeKette I, auf p-Menthan zurückführen. So wurde Lavandulylsäure

(XIII) analog der Geraniumsäure (IX) in Piperitenon (X) über¬

geführt3. Den andern Cyclotyp findet man im Cyclolavandulol4, der

Cyclokvandulylsäure5, demCyclolavandulal6undCyclolavandulyliden-aceton6. Als Beispiel der beiden Cyclisationsarten wird die Bildung

1 Ch. Balant, Ch. A. Vodoz, H. Kappeler und H. Schinz, Helv. 34,722 (1951).2 A. Eschenmoser, H. Schinz, R. Fischer und J. Colonge, Helv. 34, 2329

(1951).» W. Kuhn und H. Schinz, Helv. 36, 161 (1953).4 J. P. Bourquin, H. L. Simon, G. Schäppi, U. Steiner und H. Schinz, Helv.

34, 1176 (1951).6 W. Kuhn und H. Schinz, Helv. 35, 2008 (1952).6 A. Brenner und H. Schinz, Helv. 35, 1615 (1952).

Xe ^

11

von Piperitenon (X) und von Cyclolavandulylsäure (XIV) aus Lavan-

dulylsäure (XIII) formuliert.

XIII XIV

COOH COOH

Vom Skelett IV ist eine ringförmige Verbindung bekannt: das

Carvestren (XVI), ein Isomerisierungsprodukt von Garen (XV)1. Hier

liegt eine Verbindung mit m-Menthangerüst vor.

Durch Cyclisation müsste sich ein Keton (XVIII) mit m-Menthan¬

gerüst aus der Säure XVII gewinnen lassen2. Die gleiche Säure gibtandererseits bei Einwirkung stärkerer Säure die cyclische Hydroxy-säure XIX mit gem. Dimethylgruppe3. Auch die entsprechende un¬

gesättigte Cyclosäure XX sowie der Aldehyd und dessen Konden¬

sationsprodukt mit Aceton sind bekannt4.

XVI XVIII XVII XIX XX

/COOH \/ ,COOH N/ .COOH

OH

Man sieht aus dieser Zusammenstellung, dass die Cyclisation des

Artemisiaketons eine Ausnahmestellung einnimmt: infolge der An¬

wesenheit einer zweiten gem. Dimethylgruppe innerhalb der Kette

bildet sich hier (Typ Kette II) ein Fünfring, während bei I, III und

IV Sechsringe entstehen. Auch der Ketoncharakter bedingt eine Aus¬

nahmestellung, da bei I, II und IV nur Beispiele mit primären funk¬

tionellen Gruppen (-CH2OH, -COOH, -CH = CHCOCH3), die sich

1 B. S. Rao und I. L. Simonsen, J. ehem. Soc. 127, 2494 (1925).2 Dieser Versuch wurde noch nicht ausgeführt. •

3 H. Kappeler, A. Eschenmoser und H. Schinz, Helv. 36, 1877 (1953).4 Cl. Daesslé und H. Schinz, Helv. 40, 2270 (1957).

12

naturgemäss an einem Kettenende befinden mussten, untersucht wur¬

den.

XXI XXII

y^

X

COOH COOH

Es stellte sich deshalb die Aufgabe, eine Verbindung mit Kette II zu

konstruieren, die mit den erwähnten Verbindungen der Ketten I, III

und IV vergleichbar wäre, d.h. statt eines Ketons eine Säure oder

einen primären Alkohol herzustellen. Wenn man die endständige gem.Dimethylgruppe zur Wahrung des Terpencharakters intakt lässt, so

kommt als Sitz für die primäre funktionelle Gruppe nur diejenige des

einen Methyls der gem. Dimethylgruppe innerhalb der Kette in Frage.Da sich zum Studium der Cyclisation, die vor allem interessierte,Carbonsäuren am besten eignen, stellte man die Säure XXI dar. Da¬

durch war auch die Möglichkeit der Bildung eines Sechsrings bei der

Cyclisation gegeben. In der Tat entstand dabei die Hydroxysäure XXII,

womit sich die Klasse II als gleichmässiger Partner in die Reihe von I,

III und IV stellt (1. Kapitel). Die Verbindung XXII bzw. ihr Dehy-

ratationsprodukt ermöglichte die Herstellung eines neuen Isomeren

des a-Jonons (2. Kapitel). Es wurde ferner eine der Verbindung XXI

analog gebaute Sesquiterpensäure hergestellt und ebenfalls cycli-siert (3. Kapitel).

13

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1. KAPITEL

SYNTHESE UND CYCLISATION

VON 3,6-DIMETHYL-3-CARBOHYDROXY-

HEPTADIEN-(1,5)

Theoretischer Teil

A. Synthese von 3ß-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5)

Isoprenhydrobromid (I) wurde mit der Natriumverbindung von

a-Methyl-acetessigester in alkoholischer Lösung zum Isopentenyl-methyl-acetessigester (II) kondensiert. Diesen reduzierte man mit

NaBH4 in Alkohol zum 3,6-Dimethyl-3-carbäthoxyhepten-(5)-ol-(2)(III).Die in der Literatur zur Wasserabspaltung ähnlich gebauter, sekun¬

därer ß-Hydroxyester angegebene Methode mit P205 in Benzol1 führte

bei III vorwiegend - in schlechter Ausbeute - zum Cycloäther IV2.

Dagegen erhielt man das gewünschte 3,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-

heptadien-(l,5) (V) durch Umsetzung des Hydroxyesters III mit

PBr3 zum entsprechenden Bromid und Erhitzen des letztern mit Colli-

din. Ein noch besseres Resultat erzielte man durch Behandlung von

III mit PBr3 in Gegenwart von Pyridin in Petrolätherlösung3. Der

Ester V wurde auf diese Weise in einer einzigen Operation erhalten.

1 Ch. Courtot, Bull. Soc. chim. France [3] 35,118 (1906).2 Andere Beispiele für Bildung von Ringäthern aus ß-Hydroxyestern oder

-säuren unter dem Einfluss saurer Agentien (aus der neueren Literatur) : B. A.

Kilby und F. B. Kipping, J. ehem. Soc. 1939, 437; H. Schinz und G. Schäppi,Helv. 30, 1483 (1947); A. Caliezi und H. Schinz, Helv. 34, 879 (1951); G. R.

Clemo und B. K. Davison, J. ehem. Soc. 1951, 447.8 Analog der Darstellung von Geraniumsäureester aus ß-Hydroxy-a,ß-dihydro-

geraniumsäureester, L. Ruzicka und H. Schinz, Helv. 23, 959 (1940).

15

Gleichzeitig gebildete, höher siedende Phosphorigsäureester ergabenbei der Thermolyse weitere Mengen von V, so dass man eine Gesamt¬

ausbeute von 50 % erreichte.

CJLBrO y\ NOH

COOC2H5 | COOC2H5 COOC2H5

/

CHO

VIII

Ein Wasserabspaltungsversuch an III mit SOCl2-Pyridin ergab ein

unbrauchbares Gemisch verschiedener Reaktionsprodukte, wie dies

bei ß-Hydroxyestern der aliphatischen Reihe schon oft beobachtet

wurde1.

Durch Verseifung des Dienesters V mit einer konz. Lösung von

KOH in Glykol-monomethyläther gewann man die freie Säure VI.

Diese Verbindung, das 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5)

(VI), ein Isomeres der Geraniumsäure, der Lavandulylsäure und der

2,7-Dimethyl-octadien-(2,6)säure2, ist eine bei 9570,1 Torr siedende

Flüssigkeit. Sie wurde durch das Benzyl-isothiuroniumsalz vom Smp.124-125° charakterisiert.

Wir haben auch den der Säure VI entsprechenden Alkohol, das

3,6-Dimethyl-3-hydroxymethyl-heptadien-(l,5) (VII) und den Alde¬

hyd, das 3,6-Dimethyl-3-formyl-heptadien-(l,5) (VIII) bereitet, um

sie mit Geraniol und Citral zu vergleichen.Der Alkohol VII wurde durch Reduktion der Säure VI mit

1 Dieser Versuch ist im exp. Teil nicht beschrieben.2 H. Schinz und H. L. Simon, Helv. 28, 774 (1945); K. Kappeler, A. Eschen¬

moser und H. Schinz, Helv. 36, 1877 (1953).

16

LiAlH4 in Ätherlösung gewonnen. Er zeigte Sdp. 95°/12Torr;d2J = 0,8742; ng = 1,4691 ; MD ber. für Q0H18O |148,97; gef. 49,14.Das Produkt erinnert geruchlich an die grünen Blätter von Geranien;es steht in dieser Beziehung dem Lavandulol näher als dem Geraniol.

Das Acetat riecht fruchtartig. Das Allophanat und das 3,5-Dinitro-benzoat waren schmierig1.Durch Oxydation von VII mit Cr03-Pyridin wurde der Aldehyd

VIII vom Sdp. 72-73°/12Torr hergestellt. Er roch ähnlich wie Citral,

jedoch schien die Note etwas milder. Das 2,4-Dinitrophenylhydrazonschmolz bei 98-100°. Das Diäthylacetal, Sdp. 103-104°/12 Torr

zeigte schwachen Geruch nach grünen Blättern.

Lavandulol und Artemisiaketon sind in der Natur nur wenig ver¬

breitet. Trotzdem ist z.B. Lavandulylacetat für die Qualität des

Lavendelöls von Bedeutung. Man darf daher annehmen, dass unregel¬mässig gebaute Terpenverbindungen, den regelmässigen in kleinen

Mengen beigemischt, zu den oft so schwer definierbaren Geruchs¬

nuancen von manchen ätherischen Ölen beitragen dürften.

B. Cyclisation von Sß-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5)mit Ameisensäure-Schwejelsäure

Es war nun zu prüfen, ob sich die Säure VI ähnüch wie das Arte¬

misiaketon cyclisieren lasse und ob sich dabei ein Sechsring bilde, d.h.

ob infolge des Ersatzes einer CH3- durch eine COOH-Gruppe die

Retropinakolinumlagerung wirklich ausbleibe.

Da die Säure VI am C-Atom 2 keine CH3-Gruppe trägt, wählte man

zur praktischen Ausführung des Ringschlusses Bedingungen, die sich

bei der ähnüch gebauten 2,7-Dimethyl-octadien-(2,6)-säure2 bewährt

hatten: Die Substanz wurde mit dem für terpenartige Säuren übüchen

Gemisch aus Ameisensäure und 6 Vol.- % konz. Schwefelsäure3 auf

50-60° erwärmt.

1 Im Gegensatz zu den Alkoholen der Skelette I, III und IV (Einleitung).2 H. Schinz und H. L. Simon, Helv. 28, 774 (1945); H. Rappeler, E. Eschen¬

moser und H. Schinz, Helv. 36, 1877 (1953).8 R. Helg, F. Zobrist, A. Lauchenauer, K. Brack, A. Caliezi, D. Stauf-

facher, E. Zweifel und H. Schinz, Helv. 39, 1269 (1956).

17

Aus dem Reaktionsgemisch Hessen sich nach Abtrennung von Harz

und flüssigen Anteilen ca. 40 % eines kristallinen Produktes gewinnen.Dieses war ein Gemisch von zwei gesättigten Hydroxysäuren Q0H18O3,welche durch fraktionierte Kristallisation von einander getrenntwurden. Der höchst schmelzende Anteil zeigte den Smp. (117) 121,5

bis 122,5° und stellte eines der beiden Isomeren in praktisch reiner

Form dar. Im tiefer schmelzenden Präparat vom Smp. ca. 85-90° war

das andere Isomere stark angereichert. Die beiden Produkte waren

schätzungsweise in etwa gleichen Mengen vorhanden.

IXa IXb

OH

'OH

COOH COOH COOH

Die Hydroxysäuren wurden durch Smp. und Mischprobe mit syn¬

thetisch hergestellten, bei 121,5-122,5° bzw. 87-88° (92°) schmelzen¬

den Präparaten der beiden stereoisomeren l,l,4-Trimethyl-3-hydroxy-cyclohexan-carbonsäuren-(4) (siehe nächstes Kapitel) identifiziert.

Dass sich bei der Cyclisation von VI nicht eine ungesättigte Ring¬säure der gleichen Bruttoformel, sondern das Hydrat bildet, steht in

Übereinstimmung mit Beobachtungen bei ähnlich gebauten Sub¬

stanzen1.

Der Cyclisationsmechanismus wird durch nachstehende Formeln

veranschaulicht. Die Ausgangssäure VI ist in ihren beiden „Sessel¬

faltungen" At und A2 dargestellt. Für das beim Ringschluss als

Zwischenprodukt auftretende cyclische Jon ist auf Grund neuerer

Erkenntnisse2 die anchimerische Form Bt bzw. B2 gewählt. Dieses Jonstabilisiert sich mit einem Formylrest. Erfolgt dessen Eintritt nach dem

Prinzip der „antiplanaren Addition"2, muss er äquatoriale Lage ein-

1 R. Helg und H. Schinz, Helv. 35, 2406 (1952); H. Kappeler, A. Eschen¬

moser und H. Schinz, Helv. 36, 1877 (1953).2 G. Gamboni, H. Schinz und A. Eschenmoser, Helv. 37, 964 (1954); A.

Eschenmoser, L. Ruzicka, O. Jeger und D. Arigoni, Helv. 38, 1890 (1955);P. A. Stadler, A. Nechvatal, A. J. Frey und A. Eschenmoser, Helv. 40,1373(1957).

18

nehmen. Bei der Aufarbeitung wird er verseift und durch den OH-

Rest ersetzt. Auf diese Weise gelangt man zu den Hydroxysäuren Cj

(trans) und C2 (eis) (IX a und IXb)

HOOC-V "^^ss^% HOOC

CHjAi

/ COOHl /

CH3

Das Schema zeigt, dass das Mengenverhältnis der bei der Cyclisationerhaltenen stereoisomeren Hydroxysäuren dem Verhältnis der beiden

Sesselfaltungen im aliphatischen Ausgangsmaterial entspricht, wobei

allerdings vorausgesetzt wird, dass der Vorgang in beiden Fällen

gleich verläuft.

Durch die Synthese und die Cyclisation der Säure VI wurde die

noch vorhandene Lücke im System der echten, d.h. cyclisierbaren

Monoterpentypen ausgefüllt.Zur Übersicht sind nachstehend als Vertreter der vier Typen die

entsprechenden Säuren und ihre Cycloprodukte vergleichsweise auf¬

geführt. Bei den unregelmässigen Typen II und IV erhält man bei der

Cyclisation gesättigte Hydroxysäuren. In der Tabelle sind auch deren

Dehydratationsprodukte angegeben, um sie in Parallele zu setzen mit

den Cycloprodukten von I und III. Wir möchten die Skelette I, II, III

und IV für praktische Zwecke Geraniol-, Artemisia-, Lavandulol- und

Carvestrentyp nennen.

T OHCHs

Ci trons

COOHlA©/

CHs

Bz

COOH

CH5

C2 eis

OH

19

,COOH

COOH

NCOOH

'\xCOOH

OH

COOH

OOH

C. Synthese von l,l,4-Trimetbyl-é-carbohydroxy-çyclohexanol-(3)

Als Ausgangsmaterial diente l,l-Dimethyl-4-carbäthoxycyclohe-xanon-(3) (XI), welches mannach Literaturangaben1 aus 1,1-Dimethyl-cyclohexanon (X)2 durch Kondensation mit Oxalester und nach¬

folgende Decarbonylierung herstellte. Es wurde andererseits in einer

einzigen Stufe aus X durch Kondensation mit Diäthylcarbonat in

Äther in Gegenwart von NaH3 gewonnen. Die nach den beiden

Methoden erhaltenen Präparate waren nach dem Smp. 76° des 2,4-Di-

nitrophenylhydrazons identisch. Der ß-Ketoester XI wurde mit

Natrium in Benzol behandelt und mit Methyljodid zum 1,1,4-Tri-

methyl-4-carbäthoxy-cyclohexanon-(3) (XII) umgesetzt, dessen Di-

nitrophenylhydrazon bei 111-111,5° schmolz.

1 A. Brenner und H. Schinz, Hclv. 35, 1333 (1952).2 G. Büchi, O. Jeger und L. Ruzicka, Helv. 31, 245 (1948).3 Nach einer beim Methylheptonon befolgten Arbeitsweise von H. Grütter,

Diss. ETH, Zürich, S. 13.

20

XIII a, trans XIV a, trans XV a trans

XIII b, eis XIV b, eis XV b eis

OH

COOQH,

Die Überführung von XII ins l,l,4-Trimethyl-4-carbäthoxy-cyclohexanol-(3) (XIII) wurde durch katalytische Hydrierung in

Gegenwart von Raney-Nickel in neutraler und schwach alkalischer

Methanollösung sowie in Eisessig in Gegenwart von Platinoxyd aus¬

geführt. Ferner wurde XII mit NaBH4 zu XIII reduziert. Diese Me¬

thode war trotz gleichzeitiger Bildung von Diol XV bequemer als die

katalytische Hydrierung. Sie gelang besser in Äthanol als in dem zu

kräftig wirkenden Methanol. Zur Verhinderung grösserer MengenDiol und von partieller Verseifung wurden nur 20 % Überschuss an

Reduktionsmittel verwendet sowie Wasserzusatz und höhere Tempe¬ratur bei der Aufarbeitung vermieden.

Den Hydroxyester XIII verseifte man in Amylalkohol oder Glykol-monomethylätherlösung zur Säure IX. Diese war fest und in allen

Fällen ein Gemisch, das sich durch fraktionierte Kristallisation in

einen hoch- und einen tiefschmelzenden Bestandteil trennen Hess. Der

erstere schmolz bei (115) 121-122°, der letztere bei 87-88° (92e)1.Beim Versuch mit NaBH4 wurde eine geringe Menge Hydroxyesterwährend der Reduktion oder bei der Aufarbeitung verseift. Dieser An¬

teil schmolz bei 121,5-122,5° und war das hochschmelzende Isomere

in reiner Form.

Das Allophanat des Hydroxyesters XIII war ebenfalls ein Gemisch

der beiden stereoisomeren Formen, das sich zur Trennung weniger guteignete als die Hydroxysäuren. Es wurde ein Präparat vom Smp.141_149° isoHert.

Die beiden Hydroxysäuren vom Smp. 121,5-122,5° bzw. 87-88°

zeigten die pKjics-Werte 6,92 bzw. 6,542. Nach Beobachtungen in

1 Genaue Angaben siehe exp. Teil.a Wir danken Herrn Dr. W. Simon für die Ausführung dieser Bestimmung.

MCS bedeutet Methylcellosolve=Glykol-monomethyläther.

21

andern Fällen kommt dem Isomeren mit dem höhern pKmes-Wert in

organischen Lösungsmitteln die trans-Form zu1. Die Säure vom

Smp. 121,5-122,5° würde somit der Formel XlVa und die Säure vom

Smp. 87-88° der Formel XlVb entsprechen. Damit steht auch die

leichtere Verseifbarkeit des der hochschmelzenden Säure entsprechen¬den Esters XIII a bei der Reduktion von XII mit NaBH4 in Über¬

einstimmung.Das durch Hydrierung in saurer Lösung erhaltene Isomeren¬

gemisch war ungefähr gleich zusammengesetzt wie dasjenige von der

Reduktion mit NaBH4. Dagegen wurden bei der Hydrierung in

alkalischer Lösung mehr tiefschmelzende Anteile gewonnen2. Dies

steht in Widerspruch zum Erfahrungssatz von Auwers und Skita,nach dem sich in saurer Lösung vorwiegend eis-, in neutraler oder

alkalischer Lösung mehr trans-Isomere bilden. Es sind jedoch noch

andere Beispiele bekannt, bei denen dies nicht zutrifft3.

Das bei der Reduktion mit NaBH4 in ca. 5 % Ausbeute gebildeteDiol XV war ebenfalls ein Stereoisomerengemisch (XVa und XVb).Ein Präparat, in dem die höher schmelzende Form angereichert war,

schmolz unscharf bei 110-131°.

1 Mitteilung von Herrn Dr. W. Simon; vgl. G. Gamboni und H. Schinz, Helv.

39, 1311 (1956), Anm. 8.2 Es ist von Interesse, die Reduktion von XII mit derjenigen der beiden ähnlich

gebauten ß-Ketoester l,l-Dimethyl-2-carbäthoxy-cyclohexanon-(3) und 1,1,2-Tri-

methyl-2-carbäthoxycyclohexanon-(3) zu vergleichen. Im ersten Fall erhält man

ebenfalls ein Gemisch der zwei stereoisomeren Hydroxyester, im zweiten Beispielbildet sich dagegen immer nur das eine der zwei möglichen Stereoisomeren;R. Helg und H. Schinz, Helv. 35, 2406 (1952); H. Kappeler, A. Eschenmoser

und H. Schinz, Helv. 36,1877 (1953).8 G. Tschudi und H. Schinz, Helv. 35,1230 (1952); ebenda, S. 1231, Anm. 2

ist weitere Literatur angegeben.

22

D. Cyclisation von 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5)mit Acetanhydrid-Schwefelsäure

Die Cyclisation mit Acetanhydrid- und wenig konz. Schwefelsäure

führt sowohl bei der Geraniumsäure (Typ I) als auch bei der Lävan-

dulylsäure (Typ III) unter Abspaltung von Wasser zu Piperitenon1.Citronellsäure (Typ I) gibt auf analoge Art Pulegon, ß,y-Dihydro-lavandulylsäure (Typ III) Piperiton1. Diese drei Ketone besitzen das

Gerüst des p-Menthans.In gleicher Weise konnte die Säure VI zu einem Keton C10H14O

cyclisiert werden. Dieses muss in Analogie zu den erwähnten Ring-ketonen, deren Konstitution bewiesen ist, die Formel des 1,4-Di-

methyl-4-vinyl-cyclohexen-(l)-on-(3) (XVI) besitzen. Seine Bildungerklärt sich aus dem angegebenen Schema, Die Ausbeute betrug 12 %.

XVII

Das IR-Spektrum des zwar nicht analysenrein erhaltenen Ketons

zeigte eine konj. v (CO)-Bande bei 1670 cm-1, sowie eine v (CC)

(CH2 = CH-)Bande bei 1640 cm-1 und eine entsprechende S (CH)

(CH2 = CH-)Bande bei 910 cm-1.

Das 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmolz bei 140-141° und zeigteim UV-Spektrum Xmax 380 nifi, log e = 4,3. Damit ist der a,ß-unge-

sättigte Charakter des Ketons bestätigt. Zum Nachweis der Vinyl-

gruppe mittels des IR-Spektrums ist das Dinitrophenylhydrazon nicht

geeignet, da auch das entsprechende Derivat des Tetrahydroketonseine, offenbar vom Phenylhydrazinrest stammende, Absorption bei

910 cm-1 aufweist.

Die Formel XVI ist noch von besonderem Interesse, weil sie an den

1 Ch. Balant, Ch. A. Vodoz, H. Kappeler und H. Schinz, Helv. 34, 722

(1951); W. Kuhn und H. Schinz, Helv. 36, 161 (1953).

23

Ring C der d-Pimarsäure (XVII) erinnert, bei dem sich ebenfalls eine

Methyl- und eine Vinylgruppe am gleichen C-Atom befinden.

Es ist klar, dass sich von sämtlichen monocyclischen Terpenver-bindungen mit p-Menthangerüst nach der Art von XVI gebauteAnaloga formal ableiten lassen. Es seien z.B. das „Limonen, Carvon,

a-Terpineol von Typ II" (XVIII, XIX, XX) genannt.

XVIII XIX XX XXI XXII XXIII

Bei den bicyclischen Systemen bemerkt man, dass kein Thujan-skelett vom Typ II möglich ist. Dagegen kann man ein Caran-, Pinan-

und Camphangerüst konstruieren, wie die Formeln von „Caron, Pinen

und Campher von Typ II" (XXI, XXII, XXIII) zeigen.Auch von Typ IV sind mono- und bicyclische Verbindungen mög¬

lich. Sie leiten sich vom m-Menthan ab. Ein Beispiel ist das bekannte

Carvestren, das durch Isomerisation von Caren entsteht. In der bicyc¬lischen Reihe ist hier auch ein Thujanskelett denkbar.

Ebenso wie die aliphatischen „unregelmässigen" Terpenverbin-dungen könnten auch solche cyclische Vertreter ein gewisses Interesse

bieten. Versuche zu ihrer synthetischen Herstellung dürften sich aus

theoretischen und praktischen Gründen lohnen.

24

Experimenteller Teil1

A. Synthese von 3,6-Dimetby/-3-carbohjdroxy-beßtadien-(l,5)2

Isoprenhydrobromid (I). Dieses wurde durch Einleiten von 1 Mol

trockenem HBr3 in frisch destilliertes, mit Eis-NaCl gekühltes Isopren4unter Rühren hergestellt. Aus einem Ansatz mit 98 g Isopren erhielt

man: 1) Sdp. 25-60°/70 Torr 23 g, Gemisch Isopren + Isopren¬hydrobromid; 2) 63°/70Torr 120 g (60%) Isoprenhydrobromid (I).Eine nachgeschaltete Kühlfalle enthielt noch 20 g Isopren.

Isopentenyl-methyl-acetessigester (II). 18,5 g Na (0,8 Mol) löste man

in 315 ml abs. Alkohol und Hess langsam unter Rühren 117 g (0,8 Mol)

C-Methyl-acetessigester (frisch destilliert, Sdp. 70°/14 Torr) zu-

tropfen. Dabei fiel die Na-Verbindung des Ketoesters als voluminöser

Niederschlag aus. Nun wurde langsam unter gelindem Erwärmen eine

Lösung von 120 g (0,8 Mol) Isoprenhydrobromid (I) in 315 ml abs.

Alkohol in das Enolat eingetragen. Dabei verschwand der voluminöse

Niederschlag allmählich, während sich gleichzeitig eine körnige Fäl¬

lung von NaBr bildete. Zur Beendigung der Reaktion erhitzte man das

Gemisch 2 Std. am Rückfluss.

Hierauf entfernte man den grössten Teil des Alkohols durch Ab-

destillieren. Der Rückstand wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt,

bis alles Salz in Lösung gegangen war. Das ausgefällte Öl wurde in

Äther aufgenommen und die Ätherlösung zur Entfernung der Reste

Alkohol mehrmals mit Wasser gewaschen. Aus der getrockneten

Ätherlösung gewann man 145,3 g (85 %) Kondensationsprodukt II,

Sdp. IIO712 Torr; d2! = 0,9581 ; ng = 1,4473; MD ber. für Q2H20Oa

|î 58,81 ;gef. 59,20.

C12H20O3 Ber C 67,89 H 9,50% Gef. C 67,88 H 9,57%

1 Die Smp. wurden in einem Cu-Block bestimmt ; die Fadenkorrektur ist nicht

berücksichtigt.2 Mitbearbeitet von P. Hoch und F. Kracher (Diplomarbeiten 1957).8 Durch Einwirkung von Brom auf siedendes Tetralin gewonnen; Houben-

Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. III, 865 (1923).4 Claisen, J. prakt. Chem. 213, 77 (1922/23).

25

3ß-Dimethyl-3-carbäthoxy-hepten-(5)-ol-(2) (HI)- Eine Lösung von

70 g (0,33 Mol) Ketoester II in 330 ml 95proz. Äthanol versetzte man

unter Rühren mit dem Vibromischer allmählich mit 4,0 g (0,105 Mol)NaBH4. Die in kurzer Zeit gebildete Komplexverbindung bildete

eine weisse Emulsion. Das Gemisch wurde noch 10 Std. weiter ge¬

rührt und hernach 24 Std. bei Zimmertemperatur stehen gelassen.Dann destillierte man den Alkohol weitgehend ab (Kolonne). Die

zurückbleibende gallertige Masse wurde zur Zersetzung des Kom¬

plexes mit Wasser versetzt. Das gebildete Öl nahm man in Äther auf

und wusch die Ätherlösung mit Wasser. Aus der getrockneten Lösung

gewann man bei der Destillation: 1) 45-85°/0,1 Torr 3 g, Vorlauf;

2) 96°/0,l Torr 58 g (85%), Hydroxyester III; 3) höher siedend, als

Rückstand im Kolben gelassen ca. 5 g, Diol.

Analysenfraktion von 2: Sdp. 87°/0,01 Torr; d?\ = 0,9644; a%= 1,4552; MD ber. für C12H2203 fT 60,32; gef. 60,30.

Q2H2203 Ber. C 67,25 H 10,35% Gef. C 67,09 H 10,36%

Das Allophanat und das 3,5-Dinitrobenzoat waren schmierig.

Oxidoester IV. 2,25 g P205 wurden in 6 ml abs. Benzol suspendiertund in kleinen Portionen mit 6,0 g Hydroxyester III versetzt. Das

Gemisch färbte sich zuerst rosa und dann braun. Nun wurde das

Benzol unter Normaldruck abdestilliert und der Rückstand mit

Wasser und Äther durchgeschüttelt. Die Ätherauszüge wusch man mit

verd. Sodalösung und Wasser. Die getrocknete Ätherlösung lieferte

1,1 g (20%) eines Produktes vom Sdp. 92°/12 Torr. Der Rest blieb als

Rückstand im Kolben.

C,AA(W) Ber.C6725 H ,0,35%^

Q2H20O2 (V) Ber. C 73,43 H 10,27 %

Es lag ein Gemisch von 80 % Oxidoester IV und 20 % Dienester V vor.

3,6-Dimethyl-3-carbäthoxy-heptadien-(1,5) ( V).

a) Über das Bromid. 2,0 g (0,007 Mol.) PBr3 wurden unter Küh¬

lung mit Eis-NaCl mit 0,23 g abs. Pyridin vermischt und zu diesem

Gemisch langsam und ebenfalls unter Kühlung 4,5 g (0,021 Mol)

26

Hydroxyester III getropft. Nach 30 Min. langem Stehen bei Zimmer¬

temperatur wurde das Ganze 1 Std. auf 50-60° erwärmt. Das erkaltete

Produkt wurde mit Eiswasser und Äther durchgeschüttelt und die

Ätherlösung mehrmals mit Wasser, verd. HCl, Wasser und zuletzt

mit verd. Sodalösung und Wasser gewaschen. Die Destillation des

Produktes aus der getrockneten Ätherlösung ergab 3,5 g (60%)Bromester vom Sdp. 115°/13Torr. Diese wurden mit 3,0 g symm.

Collidin 30 Min. am Rückfluss erhitzt (Ölbad 170°). Das Reaktions¬

produkt wurde mit Äther und Wasser ausgeschüttelt und die Äther¬

lösung mehrmals abwechselnd mit HCl und Wasser bis zur voll¬

ständigen Entfernung des Collidins und hernach mit wenig verd.

Na2COa und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung lieferte 2,1 g (87 %,auf Bromid bezogen) annähernd reinen Dienester V. d2{ = 0,9100;

ng = 1,4500; MD ber. für C]2H20O2 |1 58,33; gef. 57,92.

Q2H20O2 Ber. C 73,43 H 10,27% Gef. C 72,93 H 10,39%

b) Ohne Isolierung des Bromids. Zu 19 g (0,07 Mol) PBr3 in 20 ml

Petroläther (tiefsiedend) wurde unter starkem Rühren und Kühlen mit

Eis-NaCl ein Gemisch von 34 g (0,16 Mol) Hydroxyester III und 32 g

(0,4 Mol) abs. Pyridin in 25 ml Petroläther langsam zugetropft. Nach¬dem alles eingetragen war, liess man das Gemisch 30 Min. bei Zimmer¬

temperatur weiter rühren und erhitzte es hierauf 1 Std. am Rückfluss

zum Sieden des Petroläthers (Bad 85°).Nach dem Abkühlen wurde der Kolbeninhalt mit Eiswasser und

Äther durchgeschüttelt. Die Äther-Petrolätherschicht wurde mehr¬

mals abwechslungsweise mit Wasser, HCl, Wasser und zuletzt mit

verd. Na2C03 und Wasser geschüttelt. Das Produkt aus der getrock¬neten Äther-Petrolätherlösung gab bei einer ersten Destillation im

Claisenkolben 30 g Destillat vom Sdp. 80-150°/13 Torr. Da es wieder

sauer reagierte, wurde es in Äther aufgenommen und mit Na2COs ge¬waschen. Bei einer zweiten, sehr langsamen Destillation im Vigreux-kolben, wobei Phoshorigsäureester durch Pyrolyse noch gutes Pro¬

dukt ergaben, erhielt man: 1) 70-90°/12 Torr 3,5 g; 2) 90-93°/12Torr14 g ; 3) 93-150°/12 Torr 9,5 g. Aus dem Vor- und Nachlauf (Frak¬tionen 1 und 3) erhielt man durch weiteres Fraktionieren unter teil¬

weiser Pyrolyse noch 1,0 g Produkt vom Sdp. 90-93°/12 Torr, so dass

27

die Ausbeute an V 15,0 g (50 %) betrug. Nach abermaligem Waschen

mit verd. Na2C03 und Wasser wurde eine Mittelfraktion, Sdp. 91

bis 92°/12 Torr abgetrennt. d22 = 0,9074; ng = 1,4491; MD ber. für

Q2H20O2 H 58,33; gef. 58,04.

C13H20O2 Ber. C 73,43 H 10,27% Gef. C 73,36 H 10,26%

3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) (VI). 6 g KOH wurden

in 17 ml Äthylenglykol-monomethyläfher am Rückfluss gelöst und

darauf 9,7 g Dienester V eingetragen. Das Gemisch wurde 4 Std. am

Rückfluss erhitzt (Bad 150°). Nach Absaugen des Lösungsmittels, zu¬

erst am partiellen und dann am vollen Wasserstrahlvakuum wurde der

Rückstand mit Wasser versetzt. Spuren Neutralteil wurden mit Äther

ausgezogen. Die wässerig-alkalische Lösung wurde unter Kühlung mit

HCl 1:1 angesäuert (Kongo) und die in Freiheit gesetzte Säure VI in

Äther aufgenommen. Die Destillation ergab 7,7 g (93 %) Säure vom

Sdp. 94-9770,1 Torr. Mittelfraktion Sdp. 9570,1 Torr. Das nicht

ganz analysenreine Produkt (C 1 % zu tief) zeigte : d2\ = 0,9605 ;

ng = 1,4679; MD ber. für C^HÔ,, |1 48,98; gef. 48,65.

Benzyl-thiuroniumsalz : Smp. nach dreimaligem Umkristallisieren

aus Aceton 124-125°.

C38H2602N2S Ber. C 64,65 H 7,84% Gef. C 64,74 H 7,78%

3ß-Dimethyl-3-hydroxymethyl-heptadien-(lfi) (VII). 2,4 g pulveri¬siertes LiAlH4 (0,063 Mol = 110 % Überschuss) wurden mit 50 ml abs.

Äther verrührt und bei Zimmertemperatur allmählich 6,7 g Säure VI

(0,040 Mol) in 10 ml Äther versetzt. Dann wurde 2 y2 Std. lang am

Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen mit Eis-Kochsalz wurden unter

Rühren 10 ml Wasser zugetropft. Dann goss man den Kolbeninhalt

auf 150 ml eisgekühlte lOproz. H2S04. Nach Abtrennen der Äther¬

lösung sättigte man die wässerige Schicht mit (NH4)2S04 und schüttelte

sie zweimal mit frischem Äther durch. Die vereinigten Ätherlösungenwurden mit wenig verd. NaOH und Wasser geschüttelt. Die getrock¬nete Ätherlösung wurde durch Abdestillieren über eine Kolonne vom

Lösungsmittel befreit. Der Rückstand gab 5,2 (85 %) Alkohol VII vom

Sdp. 94-97712 Torrund 0,65 g Nachlaufvom Sdp. 104-120°/12Tott.

28

Eine Analysenfraktion zeigte Sdp. 95°/12 Torr; d2\ = 0,8742; n%= 1,4691; MD ber. für C10H18O |1 48,97; gef. 49,14.

Q0H18O Ber. C 77,86 H 11,76% Gef. C 77,72 H 11,86%

Der Alkohol zeigte Geraniengeruch. Das AHophanat und das 3,5-Dinitrobenzoat waren schmierig.

Acetat. Eine Lösung von 0,6 g Alkohol VII in 10 ml abs. Äther

wurde mit 0,4 g Acetylchlorid (30 % Überschuss) versetzt und por¬tionenweise 0,4 g Pyridin in 5 ml Äther eingetragen. Darauf erhitzte

man das Gemisch 1/i Std. am Rückfluss zum Sieden des Lösungs¬mittels. Das Reaktionsprodukt wurde nach Erkalten mit mehr Äther

verdünnt und mit Wasser durchgeschüttelt. Man wusch die Äther¬

schicht mehrmals mit HCl und Wasser und schüttelte sie hierauf

5 Min. mit 2-n NaOH tüchtig durch. Die Ätherlösung lieferte 0,7 g(83 %) Acetat vom Sdp. 93-95°/12 Torr und fruchtartigem Geruch.

3,6-Dimetbyl-3-formjl-heptadien-(l,5) (VIII). 30 ml abs. Pyridin die

sich in einer Flasche von 100 ml Inhalt befanden, wurden bei 10° por¬

tionenweise und unter Rühren mit 3,1 g CrOg versetzt1, so dass die

Temperatur nie über 30° stieg. Gegen Ende der Operation fiel der

Komplex als gelber Niederschlag aus.

1,65 g Alkohol VII, in 10 ml Pyridin gelöst, wurden nun ein¬

getragen und das ganze über Nacht bei Zimmertemperatur geschüttelt.Folgenden Tags wurde der Flascheninhalt auf Eis-HCl gegossen

(Kongo). Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einem Mörser mit

Petroläther durchgeknetet. Das wässerige Filtrat sättigte man mit

NH4C1 und schüttelte es mit Petroläther aus. Die vereinigten Petrol-

ätherlösungen wusch man mit verd. HCl und Wasser, trocknete sie und

destillierte das Lösungsmittel mit einer Kolonne ab. Das Oxydations¬

produkt gab bei der Destillation: 1) 72-73°/12 Torr 0,67 g (41%)

Aldehyd VIII; 2) 134°/12 Torr 0,23 g Nebenprodukt; 3) Rückstand

Harz. Der nicht ganz analysenrein erhaltene Aldehyd zeigte citral-

ähnlichen Geruch.

1 G. I. Poos, G. E. Arth, R. E. Beyler und L. H. Sarett, J. Amer. ehem. Soc.

75, All (1953).

29

2,4-Dinitrophenylhydrazon: Smp. nach dreimaligem Umkristalli¬

sieren aus CHCI3-CH3OH 98-100°.

Q6H20O4N4 Ber.C 57,82 H 6,05% Gef. C 57,80 H 6,02%

Diäthyiacetal. Ein Gemisch von 0,61 g Aldehyd VIII, 0,74 gOrtho-ameisensäureester und 0,55 g abs. Äthanol versetzte man mit

4 Tropfen 7proz. äthanolischer HCl. Es färbte sich zuerst violett und

dann dunkelbraun. Nach 24stündigem Stehenlassen bei Zimmer¬

temperatur neutralisierte man die HCl mit 1-n alkoholischer KOH.

Dann wurde der Alkohol bei 30° am Vakuum abgesaugt. Den Rück¬

stand schüttelte man mit Wasser und Äther. Die Ätherschicht wurde

mehrmals mit Wasser nachgewaschen. Man erhielt aus dem Äther

0,73 g Diäthyiacetal von Aldehyd VIII vom Sdp. 103-104°/12 Torr.

Es zeigte schwachen Geruch nach grünen Blättern.

B. Cjclisation von 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5)mit Ameisensäure-Schwefelsäure1

4,2 g Säure VI löste man in einem Gemisch von 6,6 ml 99proz.Ameisensäure und 0,42 ml konz. H2S04. Das Ganze wurde im Laufe

von 15 Min. auf 50° erwärmt und 2 Std. zwischen 50 und 60° Bad¬

temperatur gehalten. Hierauf wurde die Hauptmenge der HCOOH

am Vakuum abgesaugt, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit

Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wurde erschöpfend mit

2-n NaOH ausgezogen und Wasser ausgezogen. Im Äther blieben

Spuren Neutralteile. Die alkalischen Auszüge wurden mit HCl 1:1

(Kongo) angesäuert und die ausgefällte organische Säure in Äther auf¬

genommen. Der Rückstand der getrockneten Ätherlösung war viskos.

Es war nicht möglich, aus dem Rohprodukt mit Hilfe von Äther-

Petroläther und Abkühlen direkt Kristalle zu erhalten. Deshalb wurde

das Produkt zur Abtrennung von die Kristallisation verhindernden

Harzen aus einem Claisenkolben mit weitem Ansatz destilliert. Dabei

gingen 3,0 g bei ca. 130°/0,1 Torr. über. 1,0 g blieb als Rückstand im

1 Mitbearbeitet von P. Hoch und F. Kracher (Diplomarbeiten 1957).

30

Kolben. Das Destillat löste man in Äther. Nach Zusatz von tiefsieden¬

dem Petroläther und Abkühlen auf—10° konnten 1,1 g Kristalle ab¬

getrennt werden. Diese bestanden aus einem Gemisch, von dem ein

Teil bei 78-85° und ein anderer bei 103-110° schmolz. Aus der Mutter¬

lauge Hessen sich durch Einengen und nochmaligen Zusatz von Petrol¬

äther weitere 0,1 g Kristalle vom ungefähr gleichen Smp.-intervall ge¬

winnen. Die nicht kristallisierten Anteile löste man in viel Äther und

schüttelte die Ätherlösung mit verd. Sodalösung und Wasser er¬

schöpfend aus. Die Ätherlösung lieferte 0,4 g flüssige Neutralteile, die

wahrscheinlich aus Lacton bestanden. Die aus den alkalischen Aus¬

zügen beim Ansäuern zurückgewonnene organische Säure wurde

wieder mit Äther-Petroläther behandelt. Es Hessen sich auf diese Weise

zwei weitere, 0,42 g und 0,08 g betragende, Kristallfraktionen ge¬

winnen, welche jedoch mehr der tiefer schmelzenden Anteile ent¬

hielten. Die letzte Mutterlauge (0,7 g) blieb flüssig; sie bestand wahr¬

scheinlich zur Hauptsache aus uncyclisiertem Ausgangsmaterial.Die zuerst ausgefallenen Kristallinsäureanteile (1,1 + 0,1 g) lieferten

nach viermaligem weiterm UmkristalHsieren aus Äther-Petroläther

ein Produkt von annähernd konstantem, aber nicht ganz scharfem

Smp. (117) 121,5-122,5°. Dieser wurde nicht erniedrigt beim Ver¬

mischen im Verhältnis 1:1 mit einem Präparat von l,l,4-Trimethyl-4-

carbohydroxycyclohexanol-(3) vom Smp. 121,5-122,5°.

C10H18O3 Ber. C 64,49 H 9,74% Gef. C 64,44 H 9,68%

Aus den tiefer schmelzenden Anteilen wurde durch systematischesUmkristallisieren ein Produkt vom Smp. 85-90° (sintern von 75° an,

Schmelze klar 93°) gewonnen, welches bei der Mischprobe mit einem

Präparat von l,l,4-Trimethyl-4-carbohydroxycyclohexanol-(3) vom

Smp. 87-88° (92°) ebenfalls keine Depression zeigte.

C10H18O3 Ber. C 64,49 H 9,74% Gef. C 64,67 H 9,49%

31

C. Synthese von l,l,4-Trimtbj/-4-carbohydroxj-cyc/ohexanof-(3)1

l,l-Dimethjl-4-carbäthoxy-cjclohexanon- (3) (XI)

a) Oxalestersynthese. l,l-Dimethyl-cyclohexanon-(3) (X) wurde mit

Oxalsäurediäthylester kondensiert und das Reaktionsprodukt de-

carbonyliert. 2,4-Dinitrophenylhydrazon (aus CH3OH): Smp. 76°.

b) Mit Diäthylcarbonat. 1,6 g NaH wurden in 15 ml abs. Äther auf¬

geschlämmt und unter Rühren innert 10 Min. 7,4 g Diäthylcarbonat(110% Überschuss) und darauf 4,0 g l,l-Dimethyl-cyclohexanon-(3)(X) zugetropft. Nach Stehenlassen über Nacht erhitzte man das Ge¬

misch 1 Std. zum gelinden Sieden. Dann versetzte man die abgekühltebraune Reaktionsmasse mit einigen Stückchen Eis und darauf mit

4 ml Eisessig. Das gebildete Na-Acetat löste man in wenig Wasser.

Dann wurde das Gemisch mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösungneutral gewaschen und getrocknet. Die Destillation des Rückstandes

aus einem Vigreuxkolben gab: 1) 40-55°/17 Torr 2,2 g hauptsächlichDiäthylcarbonat; 2) 120-122°/17 Torr 3,3 g (53%) Ketoester XI;

Rückstand 1,3 g. Fraktion 2 wurde redestilliert. Mittelfraktion Sdp.118°/13Torr; d^ = 1,0252; ng = 1,4694; MD ber. für CuH1803

(Ketoform) 52,46; CnH180311 (Enolform) 53,51 ; gef. 53,86; EMD für

Ketoform + 1,40; für Enolform + 0,35.

CuHÔg Ber. C 66,64 H 9,15% Gef. C 66,77 H 9,31 %

2,4-Dinitrophenylhydrazon: Smp. 76° (aus CHsOH), nicht er¬

niedrigt beim Mischen mit einem Kontrollpräparat (XI nach a her¬

gestellt).

l,l,4-Trimethyl-4-carbäthoxy-cyclohexanon-(3) (XII). Zu 3,7 g Na-

Pulver (0,16 Mol) in 80 ml abs. Benzol Hess man - anfangs bei 0°

und hernach bei Zimmertemperatur - 30 g (0,15 Mol) 1,1-Dimethyl-4-carbäthoxy-cyclohexanon-(3) (XI) langsam zutropfen. Dann er¬

hitzte man das Gemisch 1 % Std. am kochenden Wasserbad. Nach

Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden langsam 45 g (0,32 Mol)CH3J zugegeben und das Gemisch hierauf 12 Std. am Rückfluss

1 Zum Teil mitbearbeitet von D. Ecklin (Diplomarbeit (1957)).

32

erhitzt. Dabei schied sich NaJ aus und das pH der Lösung sank auf

ca. 7,5. Dann wurde das Gemisch mit Wasser und Äther durch¬

geschüttelt. Die Äther-Bezollösung schüttelte man noch zweimal

mit frischem Wasser. Das letzte Waschwasser gab dann beim An¬

säuern keine Fällung mehr von XL Nach Trocknen der Äther-Benzol¬

lösung wurden die Lösungsmittel über eine Kolonne abdestilliert. Der

Rückstand gab mit FeCl3 keine Rotfärbung mehr. Bei der Destillation

erhielt man 25 g (78 %) methylierten Ester XII vom Sdp. 63-64°

0,1 Torr. Mittelfraktion Sdp. 63°/0,l Torr; d1! = 0,9940; n*» =

1,4489; MD ber. für C„H20Oj 57,08; gef. 57,27.

Q2H20O3 Ber. C 67,89 H 9,50% Gef C 67,90 H 9,40%

2,4-Dinitrophenylhydrazon: Smp 111-111,5° (aus CH3OH)

C18H2406N4 Ber. C 55,09 H 6,17 % Gef. C 55,18 H 6,11 %

l,l,4-Trimethyl-4-carbäthoxy-cyclohexanol-(3) (XIII)

a) Reduktion von XII in neutralem Medium. 10 g Ketoester XII

wurden in 60 ml Feinsprit in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei

Zimmertemperatur hydriert. Dauer der Operation 22 Std., Aufnahme

1 Mol (1200 ml) H2. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das

Lösungsmittel über eine Kolonne abdestilliert. Der Rückstand lieferte

6 g Reduktionsprodukt (Stereoisomerengemisch XIII a und XIII b)vom Sdp. 114°/12 Torr. Mittelfraktion: d2\ = 0,9922; n<g = 1,4514;

MD ber. für C12H22Os 58,59; gef. 58,20.

C12H2203 Ber. C 67,25 H 10,35% Gef. C 67,29 H 10,43%

Der Ester XIII wurde zur Verseifung mit einer 40proz. Lösung vonKOH in Amylalkohol 5 Std. zum Sieden des Lösungsmittels erhitzt.

Der Amylalkohol wurde darauf so gut wie möglich im Vakuum ent¬

fernt und der Rückstand in neutrale (wenig) und saure Teile getrennt.Die erhaltene Rohsäure erstarrte kristallin. Nach zweimaligem Um¬

kristallisieren aus Äther-Petroläther erhielt man ein Präparat (Ge¬misch XIVa und XIVb), das sich folgendermassen verhielt: 77° be¬

ginnendes Schmelzen, 83° schwache Meniskusbildung, 97° ca. zur

Hälfte geschmolzen, 109° vollständig geschmolzen.

33

b) Reduktion von XII in alkalischem Medium. 7,0 g Ketoester XII

wurden in 40 ml Feinsprit unter Zusatz von 1 ml lOproz. äthanolischer

KOH in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel hydriert. Nach 13 Std.

war die Hydrierung beendet. Aufnahme 1 Mol (850 ml) H2. Das Re¬

duktionsprodukt zeigte Sdp. 117-118713 Torr. Mittelfraktion d2l =

0,9921; ng = 1,4508; MD ber. für Q2H2203 58,59; gef. 58,13.

Q2H2203 Ber. C 67,25 H 10,35% Gef. C 67,17 H 10,45%

Die entsprechende Säure XIV, die bei der Verseifung erhalten

wurde, zeigte nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Petrol-

äther: 77° beginnendes Schmelzen, 81° schwache Meniskusbildung,95° ca. zur Hälfte geschmolzen, 107° vollständig geschmolzen.

c) Reduktion von XII in saurem Medium. 4,0 g Ketoester XII wurden

in 15 ml Eisessig in Gegenwart von 0,35 g Pt02 hydriert. Dauer 70 Std.

Aufnahme 1 Mol H2. Eine Mittelfraktion des Reaktionsproduktes

zeigte: Sdp. 114712 Torr; d2J = 0,9825; ng = 1,4511; MD ber. für

CÄG-3 58,59; gef. 58,74.

QjHjjOj Ber. 67,25 H 10,35% Gef. C 67,86 H 10,69%

Dieses Produkt war also weniger rein als dasjenige von a und von b ;

die Daten für d und n sind deshalb nicht zum Vergleich geeignet.

Allophanat: Smp. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol-

Petroläther 141-149°.

CÄOsN, Ber. C 55,98 H 8,05% Gef. C 56,06 H 8,08%

Die bei der Verseifung erhaltene Säure XIV zeigte nach zweimaligerReinigung aus Äther-Petroläther: 84° beginnendes Schmelzen, 85°

schwache Meniskusbildung, 95° ca. Hälfte geschmolzen, 110° voll¬

ständig geschmolzen.

Q0H18O3 Ber. C 64,49 H 9,74% Gef. C 64,49 H 9,72%

d) Reduktion von XII mit NaBH^.

a\) In CH3OH unter Wasser%usat%. 0,90 g pulverisiertes NaBH4

(0,024 Mol) wurden in eine Mischung von 15 ml CH3OH und 3 ml

Wasser eingetragen. Dann wurde eine Lösung von 5,25 g (0,024Mol)

34

Ketoester XII in 10 ml CH3OH zugetropft und das ganze über Nacht

bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wurde das CH3OH

abgesaugt. Den Rückstand versetzte man mit Wasser und nahm das

Reduktionsprodukt in Äther auf. Die alkalischen Wässer gaben beim

Ansäuern mit HCl 0,2 g Hydroxysäure XIV, entstanden durch partielle

Verseifung von Hydroxyester XIII während der Reduktion und der

Aufarbeitung. Die Säure zeigte nach einmaligem Umkristallisieren aus

Äther-Petroläther den Smp. 121,5-122,5°. Bei weiterm Umkristalli¬

sieren stieg der Smp. nicht mehr.

Q0H18O3 Ber. C 64,49 H 9,74% Gef. C 64,23 H 9,57%

Das neutrale Reduktionsprodukt gab bei der Destillation: 1) 112

bis 114°/12 Torr 3,5 g Hydroxyester XIII; ng = 1,4509; 2) 114

bis 120o/12 Torr 0,5 g, z.T. kristallisiert, Gemisch Hydroxyester XIII

und Diol XV; 3) höher, nicht ausdestilliert 0,2 g, kristallisiert, Diol

XV. Mittelfraktion von 1 :

C^HÔg Ber C 67,25 H 10,35% Gef. C 67,17 H 10,25%

Der Destillationsrückstand wurde aus Äther-Petroläther um¬

kristallisiert und schmolz dann bei 87-98°. Nach fünfmaliger Reini¬

gung aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch zeigte das Diol (Ge¬misch XVa und XVb) folgendes Verhalten: 110° beginnendesSchmelzen, 130° zur Hälfte und 131° ganz geschmolzen.

Q0H20O2 Ber. C 69,72 H 11,70% Gef. C 69,56 H 11,55%

1,0 g Hydroxyester XIII wurde mit einer Lösung von 0,6 g KOH in

1 ml Äthylenglykol-monomethyläther 5 Std. am Rückfluss erhitzt

(Bad 150°). Der Glykoläther wurde hierauf im Vakuum bei 60° ab¬

destilliert. Den Rückstand nahm man in Wasser auf und schüttelte

Spuren Neutralsubstanz mit Äther aus. Die wässerig alkalische Lösungwurde angesäuert und die Hydroxysäure in Äther aufgenommen. Er¬

halten 0,74 g Säure XIV. Sie zeigte nach einmaligem Umkristallisieren

aus Äther-Petroläther: 96° beginnendes Schmelzen, 108° Hälfte ge¬

schmolzen, 109° ganz geschmolzen.

d2) In C2H5OH ohne Wasserûsat^. Eine Lösung von 50 g Ketoester

XII (0,236 Mol) in 200 ml 95proz. Äthanol, die sich in einem Dreihals-

35

kolben befand, wurde unter Rühren mit dem Vibrator portionenweisemit 3,0 g NaBH4 (0,079 Mol = ca. 20 % Überschuss) in der Weise ver¬

setzt, dass die Temperatur nie über 15° stieg. Das Gemisch nahm all¬

mählich ein milchiges Aussehen an. Dann rührte man noch 1/2 Std.

bei der gleichen Temperatur (d.h. unterhalb 15°) und hernach 7 Std.

bei Zimmertemperatur weiter. Nun wurde das Gemisch in einen

Claisenkolben umgegossen und der Alkohol bei 40-50° (Aussen-temperatur) unter 40 Torr abdestilliert und in Kältemischung auf¬

gefangen. Bei der Redestillation aus einem Widmerkolben wurden aus

dem Äthanol 0,5 g Reduktionsprodukt gewonnen, welches man mit

dem Rückstand vereinigte. Dieser wurde mit Äther und Eiswasser

durchgeschüttelt. Die wässerig-alkalische Lösung gab beim Ansäuern

0,8 g hochschmelzende Hydroxysäure, Smp. nach einmaligem Um •

kristallisieren aus Äther-Petroläther 121,5-122,5°. Die neutrale Äther¬

lösung lieferte bei der Aufarbeitung 42,5 g (84 %) Hydroxyester XIII

vom Sdp. 125-130°/17 Torr

QÔs Ber. akt. „H"0,47% Gef. 0,42 %

Im Kolben bleiben 2,5 g Kristalle von Diol XI.

5 g Hydroxyester XIII wurden mit einer 60proz. Lösung von KOH

in Glykol-monomethyläther verseift und die Säure wie oben isoliert.

Nach einmaliger Reinigung aus Äther-Petroläther Smp. ungefähr wie

bei dx. Durch mehrmaliges weiteres systematisches Umkristallisieren

konnte schliesslich ein Präparat vom annähernd konst. Smp. (115)121-122° und aus den tiefer schmelzenden Anteilen ein solches vom

Smp. 87-92° (Hauptmenge 87-88°) abgetrennt werden.

Von den Präparaten Smp. 121,5-122,5° und 87-88° (92°) wurden

die pK-Werte bestimmt (vgl. theor. Teil).

D. Cyclisation von 3ß-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5)mit Acetanhydrid-Schwefelsäure

4,0 g Säure VI wurden mit 12 g Acetanhydrid vermischt, darauf mit

0,6 ml konz. H2S04 versetzt und das ganze 1 Std. am Rückfluss er¬

hitzt (Bad 165°). Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Hydrolyse von

36

Acetanhydrid und Enolacetat mit 8 ml Wasser auf 100° erhitzt. Das

braun gefärbte, erkaltete Gemisch wurde darauf dreimal mit Äther

ausgeschüttelt. In der Wasserschicht blieben ca. 2 g Harze suspendiert,die vom Äther nicht gelöst worden waren. Die ätherische Lösungwusch man mit verd. NaOH und Wasser. Das aus der getrocknetenÄtherlösung gewonnene Produkt destillierte man aus einem Claisen-

kolben: 1) 95-110712 Torr 0,58 g; 2) 110-130712 Torr 0,12 g;

3) Rückstand 0,6 g.

Fraktion 1 enthielt das Keton XVI; eine im Vigreuxkolben ab¬

getrennte Mittelfraktion zeigte jedoch um 4 % zu tiefe C-Werte. Da das

Produkt vielleicht immer noch Enolacetat enthielt, wurde es mit 0,7 ml

7proz. äthanolischer HCl 1 Std. am Rückfluss erhitzt (Umesterung).Darauf wurden Äthanol und evtl. gebildeter Essigester bei Atmo¬

sphärendruck abdestilliert. Der Rückstand lieferte 0,42 g (12% auf

Ausgangssäure VI bezogen) Produkt vom Sdp. 95-99°/12 Torr. Das

Keton war aber auch jetzt noch nicht rein. IR-Spektrum siehe theor.

Teil. Es Hess sich auch mit Girard-Reagens P nicht reinigen, da es mit

diesem kaum reagierte. Dagegen bildete es sehr leicht ein 2,4-Dinitro-

phenylhydrazon. Smp. nach viermaligem Umkristallisieren aus

CHCI3-CH3OH 140-141°.

Q6H1804N4 Ber. C 58,17 H 5,49% Gef. C 58,04 H 5,47%

UV-Spektrum siehe theor. Teil.

0,15 g Keton XVI wurden in Gegenwart des gleichen Gewichtes

von 4proz. Pd — CaCOs in Feinspritlösung bis zur Sättigung hydriert.Dauer 5 Std. Das 2,4-Dinitrophenylhydrazon der Tetrahydroketonsschmolz nach fünfmaligem Umkristallisieren aus CH3OHbei 115-117°.

In den Mutterlaugen blieben tiefer schmelzende Anteile (Derivat von

Dihydroketon enthaltend).

Q6H2204N4 Ber. C 57,47 H 6,63% Gef. C 57,30 H 6,63%

37

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2. KAPITEL

l.M-TRIMETHYL-^BUTEN-^-ON-C-^l-YL-

CYCLOHEXEN-(2)EIN WEITERES ISOMERES DES a-JONONS

Theoretischer Teil

Das in dem vorhergehenden Kapitel beschriebene, aus einem cis-

trans-Gemisch bestehende l,l,4-Trimethyl-4-carbäthoxycyclohexa-nol-(3) (I) fand auch zur Herstellung eines Isomeren des a-Jonons mit

isolierter Methylgruppe und Butenonseitenkette in 4-Stellung des

Rings Verwendung. Die Synthese schliesst sich an diejenige des Iso¬

meren mit den beiden genannten Substituenten in 2-Stellung an1. Zur

Erzielung einer guten Ausbeute mussten jedoch einige Modifikationen

angebracht werden.

Bei der Wasserabspaltung aus I mit Phosphortribromid-Pyridin in

Petroläther erhielt man das l,l,4-Trimethyl-4-carbäthoxy-cyclohexen-

(2) (II) teils direkt, teils durch Pyrolyse der gleichzeitig gebildetenPhosphorigsäureester. Vorteilhafter erwies sich Thionylchlorid-Pyridin8. Es war hierbei nicht nötig, das Gemisch wie üblich auf 125°

zu erwärmen, sondern es genügte einstündiges Erhitzen der Chloro¬

formlösung am Rückfluss. Der ungesättigte Ester II wurde dabei in

einer Ausbeute von nahezu 70 % erhalten.

Nach dem Gas-Chromatogramm war das Produkt II einheitlich.

Das UV-Spektrum zeigte eine Endabsorption bei 224 mjx von log s =

2,9 ; es liegt also keine Konjugation vor. Das IR-Spektrum zeigte eine

starke S (CH)(—CH = CH—) cis-Bande bei 745 cm-1 und eine ebenfalls

starke v (CO) (COOC2H5)-Bande bei 1730 cm-1.

Bei der Verseifung des Esters II entstand eine homogene Säure (III)

1 Cl. Daesslé und H. Schinz, Helv. 40, 2270 (1952).2 Beim isomeren Hydroxyester von Daesslé und Schinz war dagegen die

Methode mit PBr3-Pyridin günstiger.

39

I II V

>U

-

OH

COOC2H5'

COOC2H5'

CH2OH'

CHO

I

<

COOH

COOH

COOH COOH COC1

IV III VII

vom Smp. 61,5-62,5°. Diese ergab bei der Oxydation mit Kalium¬

permanganat in alkalischer Lösung eine Tricarbonsäure QoHÔg, die

bei 173-174,5° unter C02-Entwicklung schmolz (IV).Die Wasserabspaltung aus dem Hydroxyester I war also ohne Ände¬

rung des Skeletts verlaufen und der erhaltene ungesättigte Ester ent¬

sprach wirklich der KonstitutionsformeJ IL

Die Reduktion des Esters II mit LiAlH4 führte zum 1,1,4-Tri-

methyl-4-hydroxymethyl-cyclohexen-(2) (V), dessen Allophanat ein¬

heitlich bei 124-125° schmolz. Der Alkohol roch campherartig und

glich dem a-Cyclogeraniol und y-Cyclolavandulol.Zur Darstellung des entsprechenden Aldehyds, des 1,1,4-Tri-

methyl-4-formyl-cyclohexen-(2) (VI) wurden mehrere Methoden aus¬

probiert. Ein Oxydationsversuch mit Chromtrioxyd-Pyridin ergab nurca. 20 % Aldehyd1, während die Ausbeute im Modellversuch mit

a-Cyclogeraniol das 21/2-3fache betrug. Die Methode von A. Lauchen-auer und H. Schinz2 lieferte ca. 40% Aldehyd, der aber noch nicht

rein war. Mehr Genugtuung gab die Methode von C. Weygand3, nach

welcher das Methylanilid der Säure mit LiAlH4 reduziert wird. Zu

1 Im exp. Teil nicht beschrieben.* Helv. 32, 1265 (1949).» Angew. Chem. 64, 458 (1952); 65, 525 (1953).

40

diesem Zwecke wurde die Säure III ins Säurechlorid VII übergeführtund dieses mit N-Methylanilin umgesetzt. Dagegen liess sich das

Methylanilid auf direktem Weg durch Umsetzung des Esters II mit

der Grignardschen Verbindung von Methylanilin nicht gewinnen, da

der Ester sich als zu trag erwies. Das Methylanilid VIII, eine dicke

Flüssigkeit, lieferte beim Schütteln mit LiAlH4 in Äther den Aldehydin ca. 50 % Ausbeute. Das rein erhaltene Produkt zeigte Sdp. 66

bis 670/12 Torr. Das UV-Spektrum zeigte eine Endabsorption bei

220 mji von log s = 2,9.DerAldehydVI lieferte einheitlicheDerivate. Das 2,4-Dinitrophenyl

hydrazon zeigte Smp. 129-131°, das Semicarbazon Smp. 177-179°.

Die Kondensation von VI mit Aceton in Gegenwart von wenigNatriumhydrid gab l,l,4-Trimethyl-4-[buten-(41)-on-(43)]-yl-cyclo-hexen-(2) (IX). Nach Reinigung mittels Girard-Reagens P zeigte das

Produkt: Sdp. 60°/0,l Torr d2J = 0,9104; ng = 1,4872; MD ber. für

C13H20O |1 59,11; gef. 60,77; EMD = + 1,66.Nach dem Phenylsemicarbazon Smp. 157-158° und dem 2,4-Di-

nitrophenylhydrazon Smp. 134,5-135,5° war das Keton einheitlich.

Das UV-Spektrum von IX ist demjenigen des a-Jonons analog und

zeigte Xmax 225 mjj., log e = 4,15. Das IR-Spektrum weist eine konj. v

(CO)-Bande bei 1677 cm-1 auf. Eine konj. v (CC)(—CH = CH—) trans¬

Bande (Seitenkette) erscheint bei 1622 cm-1. Die Äthylenbindung im

Ring wird durch eine 8 (CH)(—CH = CH—) cis-Bande bei 742 cm-1

angezeigt. Bei 1175 cm-1 ist die Absorption der Acetylgruppe sichtbar.

Der Geruch von Keton IX ist kaum mehr veilchenartig und erinnert

eher an gewisse Ranunculusarten.

Bei der Hydrierung des Ketons IX in alkoholischer Lösung in Gegen¬wart von Raney-Nickel wurde 1 Mol Wasserstoff aufgenommen, was

die Trägheit der Doppelbindung im Ring zeigt. Das auf diese Weise

erhaltene, in der Seitenkette gesättigte Dihydroketon X zeigte Cedern-

holzgeruch. Es wurde durch das Semicarbazon vom Smp. 147-148°

und das 2,4-Dinitrophenylhydrazon vom Smp. 77-79° charakterisiert.

Nachstehend sind die Strukturformeln der Ketons C^HÔ IX,XIII1 und XIV2, die sich von den „unregelmässigen" Qo-Grund-

1 A. Brenner und H. Schinz, Helv. 35, 1615 (1952).3 Cl. Daesslé und H. Schinz, Helv. 40, 2270 (1952).

41

körpern (Artemisia-, Lavandulol- und Carvestrentyp)1 ableiten, neben

einander aufgeführt und mit denen von a- und ß-Jonon (XI und XII)

verglichen.XII

Die Verbindungen IX und XIV sind a-Formen wie XI, XIII ist

eine ß-Form wie XII. Von den „unregelmässig" gebauten Ketonen

IX, XIII und XIV zeigt nur das letztgenannte, bei dem Butenonrest

und geminale Dimethylgruppe an benachbarten Kohlenstoffatomen

sitzen, Veilchengeruch. Bei IX und XIII, wo sich die C4-Seitenkettein 4-Stellung zur gem. Dimethylgruppe befindet, erscheinen andere

Nuancen, auch ist die Intensität geringer.Die physikalischen Daten der fünf Ketone sowie die Schmelzpunkte

der entsprechenden Phenylsemicarbazone und 2,4-Dinitrophenyl-

hydrazone sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt2. Die Ab¬

hängigkeit der Dichte von der Konstitution ist besonders deutlich.

Formel d2» „20

nDMd gef. EMD Ph. sem. DNPh.

XP 0,9288 1,4964 60,44 1,33 184-85° 151°«

XIP 0,9446 1,5179 61,58 2,47 159-60° 128-29°"

IX 0,9112 1,4876 60,77 1,66 157-58° 134-35°

XIII 0,9376 1,5382 64,17 5,06 183-84° 198-99°

XIV 0,9466 1,5026 60,06 0,95 168-69° 174-75°

1 Ci.. Daesslé und H. Schinz, Helv. 40, 2270 (1957).a Dichte und Refraktion sind auf 20° umgerechnet, wenn im Original anders an¬

gegeben; Md ber. = 59,11 ; bei den Smp. sind nur ganze Grade angegeben.3 L. Ruzicka, C.F.Seidel und G. Firmenich, Helv. 24, 1434 (1941); L.

Ruzicha, C. F. Seidel, H. Schinz und Ch. Tavel, Helv. 31, 257 (1948).4 Y. R. Naves und J. Lecomte, Bull. Soc. chim. France 1953, 112.

42


l,l,4-Trimethyl-4-carbäthoxy-cyclohexen-(2) (II)

a) Wasserabspaltung aus Hydroxyester I mit PBrs-Pyridin.

ax) 4,3 g (0,020 Mol) Hydroxyester I (Stereoisomerengemisch, er¬

halten durch katalytische Reduktion des entsprechenden Ketoesters

in Gegenwart von Raney-Nickel in schwach alkalischer Lösung) in

5 ml tiefsiedendem Petroläther wurden unter Feuchtigkeitsausschlussund massigem Umschütteln in ein eisgekühltes Gemisch von 2,0

(0,007 Mol) PBr3, 4,0 g (0,051 Mol) abs. Pyridin und 5 ml Petrolälther

eingetragen. Nach Stehenlassen bei Zimmertemperatur während

30 Min. erhitzte man das Gemisch 1 Std. am Rückfluss (Bad 75°). Das

erkaltete Gemisch versetzte man mit Eiswasser und Äther. Nachdem

alles in Lösung gegangen war, wurde die Äther-Petrolätherschicht zur

Entfernung des Pyridins mehrmals abwechslungsweise mit verd. HCl

und Wasser durchgeschüttelt. Hierauf wusch man mit verd. Na2C03-

Lösung und zuletzt noch mit wenig Wasser. Das aus der getrocknetenÄther-Petrolätherlösung gewonnene Produkt wurde bei 12 Torr, im

Vigreuxkolben roh destilliert, wobei 1,4 g ungesättigter Ester II vom

Sdp. 82-90°/12 Torr, abdestillierten. Die höher siedenden Phosphorig-säureester wurden zur Pyrolyse bis über 200° erhitzt, wobei eine

weitere Menge Ester II erhalten wurde. Die zuletzt übergehenden An¬

teile zeigten Sdp. bis 180°/12 Torr (stark überhitzt). Das Gesamt¬

destillat wurde in Äther aufgenommen und die sauer reagierende

Lösung mit verd. NaOH und Wasser durchgeschüttelt. Erneute

Destillation im Vigreux-Kolben gab 2,0 g (40 %) Ester II vom Sdp.82-84°/12 Torr. Eine Mittelfraktion vom Sdp. 83°/12 Torr, zeigte:d2|j = 0,9281 ; ng = 1,4478; MD ber. für C12H20O2 |l 56,60; gef. 56,60.

CÂ Ber. C 73,43 H 10,27 % Gef. C 73,19 H 10,15 %

Nach dem Gas-Chromatogramm war die Substanz einheitlich.

Zur Charakterisierung wurde 1,0 g Ester II mit einer Lösung von

0,6 g KOH in 1 ml Äthylenglykol-monomethyläther (Sdp. 122°/

1 Die Smp. wurden in einem Cu-Block bestimmt ; die Fadenkorrektur ist nicht

berücksichtigt.

43

720 Torr.) durch 4stündiges Kochen am Rückfluss 2ur Säure III ver¬

seift. Das Reaktionsprodukt trennte man in saure und neutrale Teile.

Die erstarrende Säure wurde aus wässerigem Methanol umkristalli¬

siert; Smp. nach dreimaliger Reinigung 61-62,5°.

a2) Ein zweiter, gleich ausgeführter Wasserabspaltungsversuch aus

Hydroxyester I, der durch Reduktion des entspr. Ketoesters mit

NaBH4 gewonnen war, ergab praktisch das gleiche Resultat.

b) Wasserabspaltung aus Hydroxyester I mit SOCl^-Pyridin.bx) 3,92 g (0,018 Mol) Hydroxyester I (von Hydrierung mit Ni in

alkalischer Lösung) in 3 ml CHC13 liess man bei 0° unter Umschütteln

(Feuchtigkeitsausschluss) zu einer Lösung von 2,50 g (0,021 Mol)SOCl2, 5 g (0,063 Mol) abs. Pyridin und 3 ml CHC13 tropfen. Darauf

liess man das Gemisch 1/2 Std. bei Zimmertemperatur stehen, erhitzte

es hierauf unter Abdestillieren des CHC13 während 20 Min. auf 80° und

15 Min. bis 125°. Das dunkelgefärbte Reaktionsprodukt versetzte man

mit Eiswasser und Äther. Die Ätherlösung wusch man mehrmals ab¬

wechslungsweise mit verd. HCl und Wasser, zuletzt mit verd. Na2COsund Wasser. Das aus der Ätherlösung gewonnene Produkt gab bei der

Destillation im Vigreux-Kolben 1,9 g (50%) Ester II vom Sdp. 84

bis 87°/13 Torr. Mittelfraktion: Sdp. 85-86°/13 Torr.; d24 = 0,9241;

n§ = 1,4474; MD ber. für C12H20O2 ]ï 56,60; gef. 56,80.

C12H20O2 Ber. C 73,43 H 10,27% Gef. C 73,15 H 10,47%

Nach dem Gas-Chromatogramm war das Produkt einheitlich. UV-

und IR-Spektrum siehe theor. Teil.

Die Verseifung von 1,0 g Ester mit 0,6 g KOH in 1 ml Glykol-monomethyläther lieferte die Säure III; Smp. nach dreimaligem Um¬kristallisieren aus wässerigem Methanol 61,5-62,5°.

C10H16O2 Ber. C 71,39 H 9,59% Gef. C 71,32 H 9,69%

b2) 5,35 g (0,025 Mol) Hydroxyester I (von Reduktion mit NaBH4)in 4 ml CHC13 liess man zu einem Gemisch aus 3,65 g (0,030 Mol)SOCl2 und 6,5 g (0,082 Mol) abs. Pyridin und 4 ml CHC13 tropfen.Ausführung und Aufarbeitung wie bei bt. Erhalten 2,65 g Ester II

(54%); ng = 1,4476.

44

b3) 3,92 g (0,018 Mol) Hydroxyester I (von Reduktion mit NaBH4)in 3 ml CHC13 tropfte man langsam in ein Gemisch von 2,50 g (0,021

Mol) SOCl2,5,0 g (0,063 Mol) Pyridin und 3 ml CHC13. Nach 30 Min.

Stehenlassen bei Zimmertemperatur erhitzte man das Gemisch 1 Std.

am Rückfluss. Hierauf wurde wie bei bx und b2 aufgearbeitet. Man er¬

hielt 2,15 g (60%) Ester II vom Sdp. 84-87°/13 Torr.; d2£ = 0,9230;

ag == 1,4474; MD ber. für C12H20O211 56,60; gef. 56,87.

bj Bei diesem Versuch wurde das Pyridin mit dem Hydroxyesterzusammen eingeführt. In einem mit Rührer, Rückflusskühler und

Tropftrichter versehenen Dreihalskolben wurden 18 g (0,15 Mol)

SOCl2 und 15 ml CHC13 vorgelegt. Diese versetzte man langsam unter

Rühren und Kühlen mit Eiswasser mit einem Gemisch von 28 g

(0,13 Mol) Hydroxyester I, 36 g (0,46 Mol) Pyridin und 25 ml CHC13.Nach Beendigung des Eintragens rührte man 30 Min. bei Zimmer¬

temperatur weiter und erhitzte hierauf - immer unter Rühren - 1 Std.

am Rückfluss (Bad 110°). Die Aufarbeitung geschah wie bei den oben

beschriebenen Versuchen. Eine erste Destillation im Vigreus-Kolbenbei 12 Torr, gab: 1) 84-90° 19,5 g; 2) 100-120° 4,9 g. Die schwach

trübe und sauer reagierende Fraktion 1 löste man nochmals in Äther

und wusch sie mit verd. Na2COs und wenig Wasser. Sie ergab bei er¬

neuter Destillation 17,5 g Ester II vom Sdp. 84-87°/13 Torr.; n» =

1,4474.1,5 g Nachlaufvom Sdp. 90-110°/12 Torr, wurden verworfen.

Oxydation der ungesättigten Monocarbonsäure III %ur Tricarbonsäure IV.

0,45 g Säure III vom Smp. 61-62,5° wurden mit ca. 3 ml 1-n KOH

neutralisiert (Phenolphtalein) und mit 10 ml Wasser verdünnt. Da

3proz. KMn04-Lösung bei 0° und sogar bei Zimmertemperatur kaum

reagierte, wurde die Oxydation bei 30-40° ausgeführt. Es wurden bei

dieser Temperatur allmänlich 37 ml der genannten KMnOrLösung

(entspr. ca. 4 „O") eingetragen. Darauf liess man das Gemisch 1 Std.

bei der gleichen Temperatur stehen.

Man entfärbte hierauf das Gemisch durch Erwärmen am Wasserbad

mit etwas Methanol. Dann wurde der Braunstein abfiltriert und mit

warmem Wasser gut ausgewaschen. Das Filtrat dampfte man auf 10 ml

ein und versetzte es hierauf mit überschüssiger verd. 2-n HCl (Kongo).Nach Sättigung mit Ammonsulfat wurde die Lösung fünfmal mit Äther

45

ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wusch man mit sehr wenig Wasser.

Nach Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 0,05 gerstarrende Säure. Smp. nach viermaligem Umkristallisieren aus Äther-

Cyclohexan bei ziemlich schnellem Erhitzen 173-174,5° unter C02-

Entwicklung.

C10H16O6 Ber. C 51,72 H 6,94% Gef. C 52,32 H 6,84%

Es liegt die Tricarbonsäure IV vor. Nach der Analyse enthielt das

Präparat wahrscheinlich etwas von der durch C02-Abspaltung gebilde¬ten Dicarbonsäure C9H1604(Ber. C 57,4 H 8,5 %). Die erstarrte Schmelze

von IV zeigte den neuen Smp. 103-104,5° (Smp. der Dicarbonsäure).Die wässerigen Mutterlaugen der Säure IV gaben bei der Extrak¬

tion im Apparat von Kutscher-Steudel ein syrupöses Gemisch, aus

dem sich keine definierten Produkte mehr abtrennen liessen.

l,l,4-Trimethyl-4-hydroxymethyl-cyclohexen-(2) (V). 6,0 g (0,16 Mol)

LiAlH4 (ca. 200 % Überschuss) wurden in einem Dreihalskolben mit

300 ml abs. Äther verrührt und bei Zimmertemperatur allmählich -

immer unter Rühren - mit einer Lösung von 21 g (0,107 Mol) Ester II

in 25 ml abs. Äther versetzt. Nachdem alles eingetragen war, wurde

das ganze 1 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurden zur

Zersetzung des überschüssigen Reduktionsmittels und zur Hydrolysedes Komplexes 10 ml Wasser zugetropft. Hierauf löste man den

Niederschlag durch Zusatz von 350 ml lOproz. HäS04. Nach Trennungder Schichten wurde die Ätherlösung mit Wasser, dann etwas Na2CG*3und nochmals Wasser gewaschen. Das nach Trocknen der Lösungund Abdestillieren des Äthers gewonnene Produkt gab bei der Destilla¬

tion imVigreuxkolben: 1) 67-88°/12Torr. 0,5 g; 2) 88-91°/12Torr.14,9 g (90%) Alkohol V; 3)91-105°/12Torr. 0,45 g, Alkohol V, etwas

Diol enthaltend; 4) Rückstand, erstarrend, 0,1 g = Diol.

Mittelfraktion von 2: Sdp. 89-90°/12 Torr.; &\ = 0,9017; n2D2 =

1,4664; MD ber. für Q0H18O |1 47,24; gef. 47,40

QoHÔ Ber. C 77,86 H 11,76% Gef. C 77,59 H 11,88%

Allophanat, nach Umkristallisieren aus Cyclohexan-Essigester und

darauf aus wässerigem Methanol, Smp. 124-125°.

C12H20O3N2 Ber C 59,98 H 8,39% Gef. C 60,08 H 8,29%

46

l,l,4-TrimethyI-4-jormyl-cycJobexen-(2) (VI)

a) Nach Lauchenauer und Schinz1. In einem Vigreuxkolben von10 ml Inhalt mit 8 cm langer isolierter Kolonne wurden 2,26 g(0,014 Mol) Alkohol V mit 1,0 g (0,0046 Mol) frisch destilliertem Al-

isopropylat bei 12 Torr, langsam erwärmt. Von 70° an machte sich

Gasentwicklung bemerkbar. Die Temperatur wurde dann bis 100° ge¬

steigert. Nach ca. 45 Min. war die Umsetzung beendet. Man erwärmte

noch rasch auf 140°, um die letzten Reste Isopropylalkohol zu ent¬

fernen. Jetzt wurden 3,07 g Anisaldehyd (55 % Uberschuss) auf einmal

eingetragen. Die Temperatur wurde so reguliert, dass - immer bei

12 Torr - der gebildete Aldehyd VI fortlaufend abdestillierte. Die bis

100°/12 Torr siedenden Anteile wurden darauf aus einem Vigreux¬kolben einer fraktionierten Destillation unterworfen: 1) 60-70°/12 Torr 0,95 g (40%); 2) (70) 80-100°/12Torr. 0,50g. Fraktion 1 be¬

stand aus Aldehyd VI, der noch etwas Alkohol V enthielt.

2,4-Dintrophenylhydrazon, nach dreimaligem Umkristallisieren aus

CHCI3-CH3OH, Smp. 129-131°.

Q6H20O4N4 Ber. C 57,82 H 6,07 % Gef. C 57,65 H 5,95 %

Semicarbazon, nach dreimaligem Umkristallisieren aus CH3OH —

H20, Smp. 177-179°.

CuHjsONg Ber. C 63,12 H 9,15 % Gef. C 63,07 H 9,07 %

b) Nach Weygand2. Säurechlorid VII. 14 g (0,083 Mol) Säure III

vom Smp. 61-62,5° wurden bei 80° tropfenweise mit 14 g SOCl2

(40 % Uberschuss) versetzt und darauf das Ganze bis zum Aufhören

der Gasentwicklung am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das erkaltete

Reaktionsprodukt wurde in einen Vigreuxkolben umgegossen. Nach¬

dem das überschüssige SOCl2 abgesaugt war, siedete das Säurechlorid

VII bei 84°/12 Torr. Ausbeute 15 g (97%).

Methjlanilid VIII. Ein Gemisch von 7,25 g (0,04 Mol) Säurechlorid

VII, 3,3 g (0,04 Mol) abs. Pyridin und 7 ml abs. Benzol versetzte man

1 Helv. 32, 1265 (1949).2 Angew. Chem. 64, 458 (1952); 65, 525 (1953).

47

allmählich unter Wasserkühlung mit 6,3 g (0,06 Mol) Methylanilin in

5 ml abs. Benzol. Es fiel salzsaures Pyridin aus. Hierauf wurde das Ge¬

misch 1 Std. am Rückfluss zum Sieden des Lösungsmittels erhitzt

(Bad 120°), wobei der Niederschlag wieder in Lösung ging. Das er¬

kaltete Gemisch wurde mit viel Äther und Wasser geschüttelt und die

abgehobene Ätherschicht abwechslungsweise mit verd. HCl und

Wasser gewaschen, bis die abgelassenen Wässer auf Zusatz von NaOH

keine Fällung mehr ergaben. Hierauf schüttelte man die Ätherlösung5 Min. kräftig mit verd. NaOH zur Zerstörung überschüssigen Säure¬

chlorids. Beim Ansäuern der NaOH wurde nur eine Spur Säure gefällt.Die Ätherlösung wurde dann getrocknet und die Lösungsmittel Äther

und Benzol abdestilliert. Den Rückstand destillierte man in Hoch¬

vakuum aus einem Claisenkolben. Man erhielt 9,7 g (97 %) Methyl-anilid VIII, Sdp. 125-128°/0,3 Torr. ; viskose Flüssigkeit. Eine Mittel¬

fraktion vom Sdp. 126°/0,3 Torr wurde analysiert.

Q7H23ON Ber. C 79,33 H 9,01 N5,44% Gef. C 79,13H 8,83 N5,62%

Die zweiteHälfteChloridVII wurde aufdie gleicheWeise verarbeitet.

Reduktion von VIII. Zur Ermittlung der besten Bedingungen wur¬

den verschiedene Versuche ausgeführt. Es zeigte sich, dass bei An¬

wendung von zuviel Reduktionsmittel sowie beim Kochen der Äther¬

lösung oder sogar schon bei zu langer Behandlung bei Zimmertempe¬ratur die Reduktion zu weit geht und neben Aldehyd VI wechselnde

Mengen Alkohol V gibt. Folgende Arbeitsweise erwies sich als vor¬

teilhaft:

1,5 g (0,006 Mol) Methylanilid VIII in 15 ml abs. Äther wurden in

einer gewöhnlichen Flüssigkeitsflasche mit 0,075 g (0,002 Mol) in

30 ml abs. Äther suspendiertem LiAlH4-Pulver portionsweise versetzt.

Die Flasche wurde hierauf mit einem Steigrohr (Verschluss mit CaCl2-

Rohr) versehen und 7 Std. bei Zimmertemperatur geschüttelt. Hierauf

wurde die Ätherlösung mit eisgekühlter verd. HCl durchgeschütteltund dann mit Wasser neutral gewaschen. Aus der getrockneten Äther¬

lösung gewann man nach Entfernung des Lösungsmittels (Kolonne)bei der Destillation im Vakuum: 1) 66-68ü/12 Torr. 0,45 g (50%)

48

Aldehyd VI; 2) 125-135°/0,1 Torr 0,65 g, gelbe dicke Flüssigkeit;3) Spur Rückstand. Eine Mittelfraktion von 1 zeigte: Sdp. 66-67°/12 Torr. d«J = 0,8943; n% = 1,4559; MD ber. für QoH160 |ï 45,72;

gef. 46,22.

C10H16O Ber. C 78,89 H 10,65 % Gef. C 78,85 H 10,65 %

Das 2,4-Dinitrophenylhydrazon vom Smp. 129-131° war nach Smp.und Mischprobe identisch mit demjenigen aus dem nach Methode a

hergestellten Aldehyd.Fraktion 2 wurde nochmals mit LiAlH4 behandelt. Dabei wurde

aber kein Aldehyd mehr erhalten.

l,l,4-Trimethyl-4-[buten-(41)-on~(43)]-ß-cyclohexen-(2) (IX). 0,14 gNaH wurden in 20 ml wasserfreiem Aceton eingetragen. Es bildete

sich ein weisser flockiger Niederschlag von Enolat, und die Lösungfärbte sich ziegelrot. Hierauf versetzte man mit einer Lösung von

3,45 g (0,022 Mol) Aldehyd VI in 8 ml Aceton, verdrängte die Luft

mit N2 und schüttelte das Ganze während 46 Std. Man entfernte

dann das Aceton durch Absaugen und schüttelte den Rückstand mit

Wasser und Äther durch. Die Ätherlösung wusch man nacheinander

mit HCl, H20, Na2C03, H20. Das aus der getrockneten Ätherlösunggewonnene Produkt gab bei der Destillation im Vigreuxkolben :

1) (75) 85-97°/12 Torr. 0,60 g, regenerierter Aldehyd und wenig Iso¬

photon; 2) 97-110712 Torr. 0,58 g, Zwischenfraktion; 3) 60-70°/0,3 Torr. 0,25 g, Zwischenfraktion, enthält bereits Kondensations¬

produkt; 4) 70-82°/0,3 Torr, Hauptmenge 73° 2,10 g, Kondensa¬

tionsprodukt IX; 5) (81) 85-130°/0,3 Torr., Hauptmenge 105-130°

0,65 g, Nachlauf; 6) Rückstand, Harz 0,3 g.

Die vereinigten Fraktionen 3 und 4 (2,35 g) wurden mit 3,30 g

Reagens Pvon Girard und SANDULESCuin24mleines Gemisches von

Methanol und 10 % Eisessig 1 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Die erkaltete Lösung goss man langsam und unter Rühren auf 160 g

zerstossenes Eis, das 90 % der zur Neutralisation der Essigsäure nöti¬

gen Menge 2-n NaOH (33 ml) enthielt. Durch mehrmaliges Ausziehenmit Äther isolierte man 0,22 g nicht in Reaktion getretene Teile. Die

wässerige Schicht wurde mit HCl 1:2 angesäuert (Kongo), Nach

49

15 Min. langem Stehenlassen nahm man das freigesetzte Keton in

Äther auf. Die Ätherlösung wusch man mit H20, Na2C03, H20. Das

auf diese Weise gereinigte Produkt ergab bei der Destillation:

1) 71-74o/0,3 Torr 0,15 g; 2) 74-79°/0,3 Torr., Hauptmenge 78°

1,71 g (40%); 3) Rückstand Spur Harz.

Zur Analyse wurde Fraktion 2 nochmals destilliert und eine Mittel¬

fraktion abgetrennt: Sdp. 60°/0,l Torr.; d2\ = 0,9104; ng = 1,4872;

MD ber. für Q3H20O |1 59,11; gef. 60,77; EMD = + 1,66

C^HÔ Ber. C 81,20 H 10,48 % Gef. C 81,16 H 10,45 %

UV- und IR-Spektrum siehe theor. Teil.

Phenylsemicarbazon: Smp. nach dreimaligem Umkristallisieren aus

CHCI3-CH3OH, 157-158°.

C20H27ON3 Ber. C 73,81 H 8,36% Gef. C 73,70 H 8,42%


sieren aus CHCI3-CH3OH 134-135°.

C„HM04N4 Ber. C 61,27 H 6,48% Gef. C 61,20 H 6,40%

Dihjdroketon X. 1,67 g (0,009 Mol) Keton IX aus einem zweiten

Kondensationsansatz gewonnen und ebenfalls über die Girard-Ver¬

bindung gereinigt, wurden in ca. 15 ml Feinsprit in Gegenwart von

Raney-Nickel (aus 0,6 g 64proz. NiAl-Legierung) mit H2 geschüt¬telt. In 2 Std. wurden 220 ml (0,009 Mol) (20°, 720 Torr.) aufgenom¬

men, dann stand die Hydrierung still. Nach Abfiltrieren des Kataly¬sators wurde der Alkohol über eine Kolonne abdestilliert. Die Dihydro-verbindung X siedete bei 77-79°/0,4 Torr. Sie zeigte Cedernholz-

geruch.Semicarbazon: Smp. nach dreimaligem Umkristallisieren aus

CH3OH 147-148°.

Q4H26ON3 Ber. C 66,89 H 10,03% Gef. C 66,95 H 9,91%


sieren aus CHCI3—CH3OH 77-79°.

Q9H2604N4 Ber. C 60,94 H 7,00 % Gef. C 60,97 H 6,99 %

50

3. KAPITEL

SYNTHESE UND CYCLISATION

VON 3,6,10-TRIMETHYL-3-CARBOHYDROXY-

UNDECATRIEN-(1,5,9)

Theoretischer Teil

Das Aufbauprinzip des in unserem vorletzten Kapitel beschriebenen

3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadiens-(l,5) wurde auch auf die

Sesquiterpenreihe übertragen. Zweck dieser Untersuchung war, zu

prüfen, ob sich eine so beschaffene Sesquiterpensäure unter dem Ein-

fluss cyclisierender Agentien gleich verhalte wie die Famesylsäure1 und

die „Sesquilavandulylsäure"2, d. h. ob sie ebenfalls in einer einzigenReaktion in ein bicyclisches Isomeres bzw. dessen Hydrat übergehe.In Analogie zur Synthese der genannten C^-Säure ging man zu der¬

jenigen der neuen aliphatischen C16-Säure, dem 3,6,10-Trimethyl-3-

carbohydroxy-undecatrien-(l,5,9) (V) in einem ersten Versuch vom

Geranylchlorid aus, das man mit a-Methyl-acetessigester kondensierte.

Beim Arbeiten mit NaOQH5 in Alkohol und sogar in Benzol trat hier

jedoch Alkoholyse des primärenKondensationsproduktes ein. Dagegenkonnte man bei Anwendung von Natrium in Benzol-Dioxan die ge¬

wünschte Verbindung II isolieren, die Ausbeute Hess aber wegen

unregelmässigen Reaktionsverlaufs infolge Klumpenbildung zu

wünschen übrig3.Wir wählten deshalb die umgekehrte Arbeitsweise : wir gingen vom

Geranyl-acetessigester (I)4 aus, dessen benzollösliche Natriumver-

1 A. Caliezi und H. Schinz, Helv. 32, 2556 (1949).2 W. Kuhn und H. Schinz, Helv. 35,2395 (1952); L. Colombi und H. Schinz,

Helv. 35, 1066 (1952).3 Im exp. Teil nicht beschrieben.4 L. Ruzicka, Helv. 6, 492 (1923); H. Schinz und P. H. Müller, Helv. 27, 57

(1944); L. Colombi und H. Schinz, Helv. 35, 1066 (1952).

51

II III

COOCsH6

COOCH«

COOC,H5

COOH

OH

COOC2Hs

OH

/\ COOH

bindung mit Methyljodid zum Geranyl-methyl-acetessigester (II)umgesetzt wurde. Diesen reduzierte man mit NaBH4 in Ätherlösungzum 3,6,10-Trimethyl-2-hydroxy-3-carbäthoxy-undecadien-(5,9) (III).Bei der Wasserabspaltung mit PBr3-Pyridin in Petroläther erhielt man

daraus 3,6,10-Trimethyl-3-carbäthoxy-undecatrien-(l,5,9) (IV).Beider

Verseifung von IV entstand die freie TriensäureV, die durch ihr

Benzyl-thiuroniumsalz vom Smp. 105-106° charakterisiert wurde.

Die Säure V lieferte beim Erwärmen mit Ameisensäure-Schwefel¬

säure auf 55° ein Reaktionsprodukt, von dem etwa 40 % in kristalliner

Form erhalten werden konnten. Daneben bildeten sich flüssige Neu¬

tralteile, die wahrscheinlich aus Lacton bestanden. Die Kristalle be¬

standen aus einem Gemisch. Durch mehrmaliges Umkristallisieren

wurde ein Präparat isoliert, von dem ein kleiner Teil von 117° an und

die Hauptmenge bei 134-135° schmolz. Es lag eine HydroxysäureCi5H2603 vor. Sie war gegen Brom und Tetranitromethan gesättigtund nahm in Eisessiglösung in Gegenwart von Platinoxyd keinen

Wasserstoff auf. Sie musste also zwei Ringe enthalten. In Analogie zum

Übergang von 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) in 1,1,4-

Trimethyl-4-carbohydroxy-cyclohexanol-(3) kommt der bicyclischenQs-Säure die Konstitution des l,l,7,10-Tetramethyl-7-carbohydroxy-decalol-(6) (VI) zu. Das isolierte Präparat war sterisch noch nicht ein¬

heitlich. Es wurde aber vorläufig auf eine weitere Trennung der Iso¬

meren verzichtet.

Dieses Resultat zeigt, dass die Sesquiterpensäure V wie die Farne-

sylsäure und die „Sesquilavandulylsäure" unter dem Einfluss starker

Säuren in ein bicycliscb.es System übergeht. Wie nach der besondern

52

Konstitution von V zu erwarten ist, bildet sich in diesem Fall nicht das

bicyclische Isomere, sondern dessen Hydrat1.Überträgt man die in unserem vorletzten Kapitel beschriebene Art

und Weise, nach welcher die vier Ketten echter, d.h. cyclisations-fähiger Monoterpenverbindungen konstruiert werden, auf die Ses-

quiterpenreihe, so gelangt man zu 42 = 16 verschiedenen, ebenfalls

cycHsierbaren Q5-Ketten: IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, HC, HD, IIIA,

HIB, IIIC, IIID, IVA, IVB, JVC, IVD (siehe Tabelle). Die beim Ring-schluss neu entstehenden Bindungen sind durch punktierte Linien be¬

zeichnet. R bedeutet die funktionelle Gruppe.Die in dieser Arbeit beschriebene Verbindung VI entspricht dem

Gerüst IB. Ausserdem wurden bisher rein dargestellt Vertreter von

IAa, IC3, IIIC*.

1 Vgl. vorletztes Kapitel und auch die Cyclisation der „Apofarnesylsäure",P. Stadler, A. Nechvatal, A. J. Frey und A. Eschenmoser, Helv. 40,1373 (1957).

» A. Caliezi und H. Schinz, Helv. 32, 2556 (1949).» W. Kuhn und H. Schinz, Helv. 35,2395 (1952); L. Colombi und H. Schinz,

Helv. 35, 1066 (1952).4 Cl. Ferrero und H. Schinz, Helv. 39,1066 (1952).

53

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Geranyl-methyl-acetessigester (II). Zu 2,2 g Na-Pulver unter 50 ml

abs. Benzol wurden allmählich 24,0 g (0,092 Mol) Geranylacetessig-ester (I)2 eingetragen. Hierauf erhitzte man das Ganze 2 Std. am Rück-

fluss zum Sieden des Lösungsmittels. Die gebildete Na-Verbindungwar im Benzol löslich. Nach dem Erkalten wurden 18 g CH3J zu¬

getropft und das Gemisch anschliessend 3 Std. zum Sieden erhitzt. Da¬

bei fiel NaJ aus. Dann fügte man nochmals 8 g (0,183 Mol) CH3J (im

ganzen also ca. 70 % Übersch.) zu und kochte eine weitere Std. Das er¬

kaltete Gemisch versetzte man mit Wasser, bis alles NaJ gelöst war.

Die Benzolschicht wurde mit Äther verdünnt und das Wasser ab¬

gelassen. Die Äther-Benzolschicht wurde zweimal mit Wasser ge¬

waschen, getrocknet und die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück¬

stand gab bei der Destillation 20,8 g (83 %) Kondensationsprodukt II

vom Sdp. 128°/0,2 Torr. Rückstand ca. 2 g. Eine Mittelfraktion wurde

analysiert:

Q7H2803 Ber. C 72,82 H 10,06% Gef. C 72,79 H 10,06%

3ß,10-Trimethyl-2-hydroxj-3-carbäthoxy-undecadien-(5,9) (III). Eine

Lösung von 16,3 g (0,058 Mol) Ketoesterll in 60 ml95proz. Äthanol

wurde bei 0° unter Rühren mit dem Vibrator portionenweise mit

0,7 g (0,018 Mol) pulverisiertem NaBH4 (ca. 20% Überschuss) ver¬

setzt. Dann liess man das Gemisch Zimmertemperatur annehmen und

schüttelte es über Nacht auf der Maschine. Hierauf wurde das Äthanol

am Vakuum abgesaugt und der Rückstand mit Wasser und Äther aus¬

geschüttelt. Die ätherische Lösung wurde mehrmals mit Wasser ge¬

waschen, getrocknet und der Äther abdestilliert. Das so erhaltene

Produkt lieferte bei der Destillation 13,6 g (83%) Hydroxyester III

vom Sdp. 132o/0,2 Torr.

Q7H30O3 Ber. akt. „H" 0,36 % Gef. 0,42 %

1 Die Smp. wurden in einem Cu-Block bestimmt; die Fadenkorrektur ist nicht

berücksichtigt.2 L. Ruzicka, Helv. 6,492 (1923); H. Schinz und P. H. Müller, Helv. 27, 57

(1944); L. CoLOMBi und H. Schinz, Helv. 35, 1066 (1952).

55

3,6,10-Trimethyl-3-carbäthoxy-undecatrien-(1,5,9) (IV). Zu 3,5 g

(0,013 Mol) PBr3 (15 % Übersch. auf III bezogen) in 4 ml Petroläther

wurde unter Eiskühlung und Rühren mit dem Vibrator ein Gemisch

von 9,0 g (0,032 Mol) Hydroxyester III, 6,4 g (0,081 Mol) abs. Pyridinund 10 ml Petroläther allmählich eingetragen, wobei sich ein weisser

Niederschlag bildete. Dann wurde 30 Min. bei Zimmertemperatur und

anschliessend l1/2 Std. unter Erhitzen am Rückfluss weiter gerührt.Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Gemisch mit mehr Petroläther

und Eiswasser umgeschüttelt und die Petrolätherlösung hierauf mehr¬

mals mit HCl und Wasser und zuletzt mit wenig verd. Sodalösungund Wasser gewaschen. Der Rückstand der getrockneten Petroläther¬

lösung wurde aus einem Claisenkolben destilliert. Eine erste Destilla¬

tion ergab 8,7 g Destillat vom Sdp. 95-200°/0,2 Torr, (zuletzt zur

Pyrolyse mit der Flamme destilliert, überhitzt). Hauptmenge 112 bis

116°; Rückstand 0,1 g. Das gelbe, trübe Produkt gab bei nochmaligerDestillation, wiederum unter teilweiser Pyrolyse, folgende Fraktionen :

1) 93-128°/0,25 Torr. (Hauptmenge 110-115°) 5,5 g; 2) 100-123°/0,25Torr. 2,7 g. Die vereinigten Fraktionen wurden in Äther gelöst und

mit verd. Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach der üblichen Auf¬

arbeitung erhielt man jetzt: 1) (100) 108-112° (120°)/0,25 Torr. 6,8 g;

2) 120-140°/0,25 Torr. 0,5 g Nachlauf; 3) wenig Rückstand. Fraktion 1

bestand aus rohem Trienester IV; das Produkt reagierte neutral und

war halogenfrei. Ausbeute 80 % (auf III bezogen). Eine Mittelfraktion

vom Sdp. 11070,25 Torr, war noch nicht ganz analytisch rein.

3,6,10-Trimethyl-3-carbohydroxy-undecatrien-(1,5,9) (V). 2,8 g KOH

wurden in 7 ml siedendem Äthylenglykol-monomethyläther gelöst5,9 g Trienester IV eingetragen und das ganze 3 Std. am Rückfluss er¬

hitzt (Bad 155°). Darauf entfernte man das Lösungsmittel so gut wie

möglich am Vakuum und versetzte den Rückstand mit Wasser. Durch

Ausziehen mit Äther wurden 0,5 g Neutralteile abgetrennt. Die wässe¬

rige Schicht wurde mit HCl angesäuert (Kongo) und mit Äther extra¬

hiert. Die Ätherlösung wusch man mit Wasser. Der Rückstand der ge¬

trockneten Ätherlösung gab 4,75 g dickflüssige Säure V vom Sdp. 120

bis 12270,1 Torr. Benzyl-thiuroniumsalz : Smp. nach dreimaligemUmkristallisieren aus Äther-Petroläther 105-106°.

56

C23H3402N2S Ber. C 68,63 H 8,51 % Gef. C 68,71 H 8,55 %

Cyclisation der Säure V. 2,0 g (0,01 Mol) Säure V wurden langsammit 4,2 ml eines Gemisches von 99proz. Ameisensäure und 6 Vol- %

konz. H2S04 versetzt. Man liess das ganze 30 Min. bei Zimmertempe¬ratur stehen (Steigrohr mit CaCl2-Rohr) und erwärmte es hernach

lx/2 Std. auf 55° (Badtemperatur). Nun wurde die Hauptmenge der

Ameisensäure bei 20° am Vakuum abgesaugt und der Rückstand mit

verd. Sodalösung bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Durch

Extraktion mit Äther isolierte man 1,1 g Neutralteile, die nicht unter¬

sucht wurden (Lacton). Die wässerig-alkalische Lösung wurde an¬

gesäuert und hernach mit Äther ausgeschüttelt. Den auf diese Weise

gewonnenen sauren Teil destillierte man aus einem Claisenkolben. Man

erhielt 0,88 g Destillat vom Sdp. 146-156°/0,15 Torr, und 0,1 g Rück¬

stand (Harz). Ein zweiter Ansatz mit gleichen Mengen unter gleichenBedingungen ergab das gleiche Resultat.

Das Destillat kristallisierte bei Behandlung mit Äther-Petroläther.

Das Produkt zeigte nach einmaliger Reinigung : 108-111° Hauptmenge

geschmolzen, 133° alles geschmolzen; nach zweimaligem Umkristalli¬

sieren: 117° ein kleiner Teil geschmolzen, bei 134-135° Hauptmengegeschmolzen. Bei der dritten Umkristallisation sank der Smp. plötz¬lich auf 104-107°, um bei einer weitern Reinigung wieder sprunghaftauf 134-135° zu steigen; es scheinen deshalb nicht nur verschiedene

Isomere vorhanden zu sein, sondern auch noch Dimorphismus vor¬

zuliegen. Das Präparat vom Smp. 134-135° wurde analysiert.

QBH1603 Ber. C 70,83 H 10,30 O 18,87% Gef. C 70,83H 10,33 018,60%

Es war gegen Brom sowie TNM gesättigt und nahm bei der

Mikrohydrierung in Eisessiglösung in Gegenwart von Pt02 keinen

H2 auf.

57

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ZUSAMMENFASSUNG

1. Kapitel

Es wurde ein neues Isomeres der Geraniumsäure, das 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) synthetisch hergestellt. Diese Ver¬

bindung besitzt das Gerüst des Artemisiaketons. Aus der Säure wur¬

den auch der entsprechende Alkohol und der Aldehyd gewonnen und

mit Geraniol bzw. Citral verglichen.3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) wurde durch Be¬

handlung mit Ameisensäure-Schwefelsäure zu einem Gemisch von

trans- und cis-l,l,4-Trimethyl-4-carbohydroxy-cyclohexanol-(3) cycli-siert.

Die synthetischen Vergleichspräparate von trans- und cis-1,1,4-

Trimethyl-4-carbohydroxy-cyclohexano]-(3) gewann man durch Re¬

duktion von l,l,4-Trimethyl-4-carbäthoxy-cyclohexanon-(3) nach ver¬

schiedenen Methoden.

Unter der Einwirkung von Acetanhydrid-Schwefelsäure bildete sich

aus3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5)ein cyclisches Keton,für welches die Konstitution des l,4-Dimethyl-4-vinyl-cyclohexen-(l)-on-(3) angenommen wurde.

Durch das 3,6-Dimethyl-3-carbohydroxy-heptadien-(l,5) wurde die

Systematik der Monoterpentypen vervollständigt.

2. Kapitel

l,l,4-Trimethyl-4-carbäthoxy-cyclohexanol-(3) lieferte bei der Was¬

serabspaltung in alkalischem Medium l,l,4-Trimethyl-4-carbäthoxy-cyclohexen-(2). Die Carbäthoxygruppe dieserVerbindung wurde in die

Carbonylgruppe übergeführt und der erhaltene Aldehyd mit Aceton

zum l,l,4-Trimethyl-4-[buten-(41)-on-(43)]-yl-cyclohexen-(2) konden-

59

siert. In diesem Keton liegt ein neues Isomeres des a-Jonons vor. Es

ist dadurch gekennzeichnet, dass sich die isolierte Methylgruppe und

die Butenonseitenkette beide in Stellung 4 des Rings befinden.

3. Kapitel

Ausgehend von Geranyl-methyl-acetessigester wurde 3,6,10-Tri-

methyl-3-carbohydroxy-undecatrien-(l,5,9) hergestellt. Diese Sesqui-

terpensäure, ein neues Isomeres der Famesylsäure, wurde mittels

Ameisensäure-Schwefelsäure in eine bicyclische Hydroxysäure ver¬

wandelt, derenSkelett sichvoml,l,7,7,10-Pentamethyl-decalin ableitet.

Die theoretisch möglichen „echten" Sesquiterpenketten und ihre

Cyclisationsprodukte wurden schematisch zusammengestellt.

Die Analysen wurden in unserer mikroanalytischen Abteilung unter

Leitung von Herrn W. Manser ausgeführt, dem ich an dieser Stelle

meinen besten Dank ausspreche.Herrn R. Dohner danke ich für die Aufnahme der I. R.-Spektren.

Diese wurden mit einem Spektrophotometer, double beam, von

Perkin-Elmer, Modell A 21, aufgenommen.Die UV-Spektren wurden in alkoholischer Lösung mit einem

Beckman-Apparat aufgenommen. Für die Ausführung möchte ich

Herrn G. Naville bestens danken.

Herrn Dr. A. Eschenmoser danke ich für eine Diskussion über

Konstellationsanalyse.Besonderen Dank schulde ich der Firma Firmenich & Cie.,

Genf, für die Unterstützung dieser Arbeit.

CURRICULUM VITAE

Ich bin am 13. Dezember 1928 als Sohn des Eugenio Re von Perugia(Italien) und der Renée, geb. Ceresole, in Rom (Italien) geboren. Nachdem Besuch von Primär- und Sekundärschule in Rom trat ich 1946 in

die Privatschule von Dr. V. Junod in Zürich ein, um mich für die Auf¬

nahmeprüfung an der Eidgenössischen Technischen Hochschule vor¬

zubereiten. Im Jahre 1947 immatrikulierte ich mich an der Abteilungfür Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule und erwarb

das Diplom als Ingenieur-Chemiker im Mai 1955. Vom September1955 bis März 1958 befasste ich mich im organisch-chemischen Labo¬

ratorium von Herrn Prof. Dr. L. Ruzicka und Herrn Prof. Dr.

V. Prelog unter der Leitung von Herrn Dr. H. Schinz mit der

vorliegenden Promotionsarbeit.

Zürich, im September 1958 Luciano Re

Gedruckt in Westdeutschland

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In Copyright - Non-Commercial Use Permitted Rights ...33129/eth-33129-02.pdf · butan-Moleküls mit demzweiten, dritten oder vierten C-Atom des zweiten Moleküls, gelangt man zu den