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Imunoterapia em Outras Neoplasias Torácicas
Carolina Kawamura Haddad
Oncologia Clínica
7.10.2017
Declaração de conflitos de interesse
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96/2008 da ANVISA, declaro que:
• Pesquisa Clínica - como médica investigadora, participo de estudos patrocinados por:
BMS, MSD, Roche, Pfizer, AstraZeneca, Novartis, Boehringer-Ingelheim.
• Apresentações - como palestrante convidada, participo dos eventos de:
Roche, Foundation Medicine, Pfizer, MSD, BMS, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Sanofi.
• Consultoria - como membro de advisory boards, participo de reuniões com:
MSD, Roche, Foundation Medicine, AstraZeneca.
Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.
Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento
científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão.
Agenda
1. Imunoterapia em Câncer de Pulmão de Pequenas Células
2. Imunoterapia em Mesotelioma
3. Imunoterapia em Timoma
Câncer de Pulmão de Células Pequenas(CPCP)
Caso Clínico
• Feminino, 76 anos, tabagista 120 maços-ano, PS 1.
• Carcinoma de pulmão de células pequenas, doença extensa.
• Recebeu 4 ciclos de Carboplatina e Etoposídeo, com quase CR.
Carbo/Etoposídeo
X 2 ciclos
Caso Clínico
• PD sintomática em ossos e SNC após 9 semanas. PS 2.
QT baseada em platina na 1L: padrão-ouro
Taxa de Resposta: 60-80%
Roth BJ, et al. J Clin Oncol 1992;10:282.
2L: Doença Refratária
von Pawel J, et al. J Clin Oncol 1999; 17:658.Smit EF, et al. Br J Cancer 1998; 77:347.
Masters GA, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:1550.Pietanza MC, et al. Clin Cancer Res. 2012; 18:1138.
Furuse K, et al. Oncology. 1996; 53:169.von Pawel J, et al. J Clin Oncol 2014; 32:4012.
Agente nTaxa de
RespostaSLP SG
Topotecano 211 24% 3,2 meses 6,2 meses
Paclitaxel 24 29% 3,3 meses -
Gencitabina 27 12% - 7,1 meses
Temozolomida 64 16% - -
Vinorelbine 24 16% - -
Amrubicina 637 31% 4,1 meses 7,5 meses
Racional para Imunoterapia em CPCP
Varghese AM, et al. J Thorac Oncol 2014; 9:892.
CPCP: 98% tabagistas
• CA pulmão de pequenas células
• Doença extensa
• N=24 pacientes, PD-L1+ (≥1%)
• Tratamentos prévios:
platina/etoposide 100%
irinotecano/topotecano 45,8%
taxano 29,2%
• Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 2 semanas por 24 meses ou até PD
Ott PA, et al. J Clin Oncol 2017 (Epub ahead of print).
KEYNOTE-028: Estudo multicoortes para tumores sólidos PD-L1+
Pembrolizumabe para CPCP
Melhor resposta n %
Resposta completa 1 4,2
Resposta parcial 7 29,2
Doença estável 1 4,2
Progressão de doença 10 41,7
Não avaliável 6 25
Taxa de controle da doença ≥6 meses:33,4%
Ott PA, et al. J Clin Oncol 2017 (Epub ahead of print).
KEYNOTE-028: Estudo multicoortes para tumores sólidos PD-L1+
Pembrolizumabe para CPCP
Pembrolizumabe para CPCP
KEYNOTE-028: Estudo multicoortes para tumores sólidos PD-L1+
Ott PA, et al. J Clin Oncol 2017 (Epub ahead of print).
Duração de resposta: 19,4 meses (3,6+ a 20,0+)
Ott PA, et al. J Clin Oncol 2017 (Epub ahead of print).
Pembrolizumabe para CPCP
37%
SLP (mediana): 1,8 meses SG (mediana): 9,7 meses
CheckMate 032: Nivolumabe ± Ipilimumabe
Hellmann M, et al. WCLC 2016 e ASCO 2017.
CheckMate 032: Nivolumabe ± Ipilimumabe
Hellmann M, et al. WCLC 2016 e ASCO 2017.
CheckMate 032: Nivolumabe ± IpilimumabeCoorte Não Randomizada
PDL-1 Nivo Nivo+Ipi
<1% 14 (9/64) 32 (10/31)
≥1% 9 (1/11) 10 (1/10)
Taxa de Resposta Objetivade Acordo com PDL-1
Hellmann M, et al. WCLC 2016 e ASCO 2017.
CheckMate 032: Nivolumabe ± Ipilimumabe
Sobrevida Livre de Progressão em 3 meses Sobrevida Global em 3 meses
Hellmann M, et al. WCLC 2016 e ASCO 2017.
CheckMate 032: Nivolumabe ± IpilimumabeCoorte Não Randomizada
Hellmann M, et al. WCLC 2016 e ASCO 2017.
Manutenção com Pembrolizumabe
Gadgeel SM, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8504).
Objetivo primário: SLP
Manutenção com Pembrolizumabe
Gadgeel SM, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8504).
Manutenção com Pembrolizumabe
Gadgeel SM, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8504).
Manutenção com Pembrolizumabe
Gadgeel SM, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8504).
Resumo: Imunoterapia em CPCP ≥2L
Tratamento PDL-1 TRO (95% IC)Duração de
Resposta
Nivolumabe 3 mg/kgTodos(n=98)
10%(5-18)
Não Alcançado(4,4 a NA)
Nivolumabe 3 mg/kgIpilimumabe 1 mg/kg
Todos(n=54)
19%(9-31)
4,4(3,7 a NA)
Nivolumabe 1 mg/kgIpilimumabe 3 mg/kg
Todos(n=61)
23%(13-36)
7,7(4,0 a NA)
Pembrolizumabe 10 mg/kg PDL-1 ≥1%33%
(15,6-55,3)19,4
(3,6+ a 20,0+)TRO=Taxa de Resposta Objetiva
RESUMO:Imunoterapia em CA Pulmão de Células Pequenas
Atividade promissora em doença refratária:Monoterapia com pembrolizumabe ou nivolumabe
Combinação de nivolumabe e ipilimumabe
SG em 2 anos de até 30%
Taxas de respostas de 10 a 33%, com respostas duradouras.
Pembrolizumabe como tratamento de manutenção tem baixa SLP, mas chama a atenção SG de ”longo” prazo.
Estudos em Andamento
Mesotelioma
Caso Clínico
• Masculino, 57 anos, não tabagista. Mesotelioma pleural.
• S/P CDDP/Pemetrexede x 4 ciclos, com doença estável.
• PD pleural em óssea após 4 meses.
Mesotelioma: QT paliativa
Agente NTaxa de
Resposta (%)SG (meses)
Doxorrubicina 11 9 4,5
Oxaliplatina/Raltitrexede 14 0 3,2
Pemetrexede 28 21 9,8
Pemetrexede/Carboplatina 11 18 8,6
Gencitabina 15 2 4,9
Vinorelbine 33 0 5,4
Erlotinibe/Bevacizumabe 24 0 5,8
Scherpereel et al. Eur Respir J 2010;Zauderer et al. Lung Cancer 2014;
Buikhuisen et al. Lung Cancer 2015.
• Fase III, pacientes não cirúrgicos
CDDP CDDP/Pem p
Sobrevida Global 9,3 meses 12,1 meses 0,020
Sobrevida Livre de Progressão 3,9 meses 5,7 meses 0,001
Taxa de Resposta 16,7% 41,3% <0,0001
J Clin Oncol 2003; 1:2636.
Bevacizumabe para Mesotelioma
Zalcaman G, et al. Lancet Oncol 2016; 387:1405.
SG mediana18,82 vs 16,07 meses
Carboplatina/Pemetrexede ± Bevacizumabe
Quimioterapia na 2L
Platina/Gemzar
Platina/Pemetrexede
Vinorelbine
Vinorelbine/Gemzar
Zucali et al, Lung Cancer 2012.Zucali et al, Lung Cancer 2013.
Taxas de resposta 10-20%
Racional para Imunoterapia em Mesotelioma
• Fenótipo inflamatório (Células T) e expressão de PDL-1 pelas células tumorais de mesotelioma: 20-40% dos casos Sarcomatóide > Bifásico > Epitelióide
• Expressão de PD-L1 está associada a histologia não-epitelióide, pior prognóstico e maior infiltrado inflamatório.
SG: 5,0 meses para PD-L1+ vs. 14,5 meses para PD-L1 negativo
Expressão de PD-L1+ é um fator de risco independente para SG (RR=1,71)
Thapa B, et al. J Thorac Oncol 2017; 12:850.
Anti-CTLA-4: Tremelimumabe em 2L/3L
• Fase II, randomizado, duplo-cego, placebo controlado.
Maio M, et al. Lancet Oncol 2017; 18:1261.
BraçoTaxa de
RespostaSobrevida
Global
Tremelimumabe 17% 7,7 meses
Placebo 2% 7,3 meses
Nivolumabe ± Ipilimumabe em 2L/3L
Scherpereel A, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA8506).
• Mesotelioma pleural• Irressecável• ≥1 QT prévia(incluindo platina/pemetrexede)• ECOG PS 0-1• Perda de peso <10%
R
Nivolumabe3 mg/kg a cada 2 semanas
(24 meses)
Nivolumabe3 mg/kg a cada 2 semanas
Ipilimumabe1 mg/kg a cada 6 semanas
(24 meses)
*Tomografias a cada 12 semanas
Objetivo primário: Taxa de controle da doença em 12 semanaspor comitê independente
Objetivos secundários: Segurança, SLP, SG, qualidade de vida, biomarcadores
MAPS2
Nivolumabe ± Ipilimumabe em 2L/3L
Scherpereel A, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA8506).
NIVO(n=54)
NIVO+IPI(n=54)
Resposta Objetiva 18,5% 25,9%
Doença Estável 25,9% 24,1%
Taxa de Controleda Doença
44,4% 50,0%
Progressão de Doença
51,9% 42,6%
Não Avaliável 3,7% 7,4%
NIVO(n=63)
NIVO+IPI(n=62)
17,5% 24,2%
22,2% 27,4%
39,7% 51,6%
57,1% 37,1%
3,2% 11,3%
Avaliação Tumoral em 12 semanas
Primeiros 108 pacientes elegíveis População ITT (n=125)
Nivolumabe ± Ipilimumabe em 2L/3L
• Toxicidade nas primeiras 6 infusões:
Scherpereel A, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA8506).
Eventos AdversosNivolumabe
(n=63)Nivolumabe + Ipilimumabe
(n=61)
Todos os graus 49 (77,8%) 53 (86,9%)
Graus 3/4 6 (9,5%) 11 (18,0%)
Grau 5 0 (0%) 2 (3,3%)*
*Mortes relacionadas ao tratamento: hepatite fulminante, encefalite.1 caso de morte por insuficiência renal aguda após 12 semanas.
Nivolumabe ± Ipilimumabe em 2L/3L
Scherpereel A, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA8506).
Sobrevida Livre de Progressão
Nivolumabe ± Ipilimumabe em 2L/3L
Scherpereel A, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA8506).
Sobrevida Global
Nivolumabe ± Ipilimumabe em 2L/3L
Scherpereel A, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA8506).
Sobrevida Global de Acordo com o Tipo de Resposta
Resposta a Anti-PD1/PDL-1 de Acordo com PDL-1
• Coorte Australiana, n=46 (93% >1L)
• PR=15% (50% PDL-1 ≥50% vs. 22% PDL-1 <5%)
Rivalland G, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8514).
Resposta a Anti-PD1/PDL-1 de Acordo com PDL-1
• Coorte Americana (Chicago), n=35
• PR=21%, DCR 80%
• 25% dos casos eram PDL-1 ≥50% e 53% PDL-1 <5%)
Kindler HL, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8557).
Taxa de Resposta Objetiva
27%
12%
PDL-1 + PDL-1 -
RESUMO:Imunoterapia em Mesotelioma
Atividade promissora em doença refratária, especialmentenos casos com alta expressão de PDL-1.
Timoma
Contexto Clínico
Timoma e Carcinoma tímico: doenças raras
Fonte: American Cancer Society.
Racional para Imunoterapia em TimomaExpressão de PDL-1 está associado a pior prognóstico
Masaoka I/II Masaoka III
Yokoyama S, et al. Ann Thorac Surg 1016; 101:1361.
Racional para Imunoterapia em TimomaExpressão de PDL-1 está associado a pior prognóstico
A/AB/B1 B2/B3
Yokoyama S, et al. Ann Thorac Surg 1016; 101:1361.
Pembrolizumabe para Timoma/Carcinoma Tímico
• Fase II, n=33 (7 timomas e 26 carcinomas tímicos), ≥1L
• Pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas
Cho J, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8521).
Pembrolizumabe para Timoma/Carcinoma Tímico
Cho J, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8521).
Median OS (months)
Pembrolizumabe para Timoma/Carcinoma Tímico
Cho J, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8521).
Pembrolizumabe para Timoma/Carcinoma Tímico
Cho J, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8521).
Aparentemente Maior Toxicidade
irAEs Todos os Graus Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4
Hepatite 4 0 0 3 1
Miastenia gravis 3 0 1 1 1
Miocardite 3 0 0 0 3
Tiroidite 3 0 2 1 0
Dermatite 2 0 2 0 0
Colite 1 0 0 1 0
Conjuntivite 1 0 1 0 0
Nefrite 1 0 0 0 1
Mioclonia subaguda 1 0 0 1 0
RESUMO:Imunoterapia em Timoma
Atividade em doença refratária, porém a ocorrência de eventos adversos imuno-relacionados graves parece ser alta.
Obrigada!