Imunost in delovanje

cepiv A. Ihan

Cepljenje in cepiva

• Cepljenje ali imunizacija je postopek, s katerim v telo

vnesemo cepivo - antigen, ki povzroči nastanek

specifičnega imunskega odziva – nastanek protiteles in

spominskih limfocitov.

• Spominski limfociti preţivijo v telesu več let in omogočajo

hitro re-aktivacijo (1-2 dni) imunskega odziva, ki ustavi

okuţbo ţe v predklinični fazi.

• S cepivi na kontroliran način posnemamo naravno

okužbo – brez njenih patogenih posledic - in izrabimo

naravno zmoţnost človeškega imunskega sistema, ki ob

vdoru tujka v organizem spodbudi imunske celice, da v

tednu ali dveh izdelajo zaščitna.

• Cepljenje • Protitelesni odziv

Zaščitni nivoji protiteles

• Cepivo Zaščitni nivo IgG

• Difterija 0.1 IU/mL11

• Haemophilus influenzae B 0.15 g/mL29

• Hepatitis A 10 mIU/mL30

• Hepatitis B s –Ab 10 mIU/mL31

• Ošpice (rubeola) 120 mIU/mL

• Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 1:8

• Steklina 0.5 IU/mL

• Rubella 10 IU/mL

• Tetanus 0.1 IU/mL

• Rumena mrzlica 0.7 IU/mL

IU – mednarodna enota; mIU – mili-mednarodna enota

TCR

HLADR

Ig G

CD4

CD28

B7

APC

TH B

TH2

TH

TH

TH

BB

B

B

APCCepljenje Bezgavka

CD27+

B

Cepivo – antigenski pripravek +

pomočne snovi

• Adjuvansi povečajo imunski odgovor na dano cepivo. Z dodatkom

adjuvansov lahko zmanjšamo vsebovano koncentracijo antigena, pri

čemer doseţemo enak zaščitni učinek. Kot adjuvanse uporabljajo

aluminijeve spojine (aluminijev hidroksid, aluminijev fosfat in TLRa).

• Konzervansi zmanjšujejo moţnost onesnaţenosti, kar je posebej

pomembno pri pakiranjih več odmerkov cepiv. Za konzervanse

uporabljajo 2-fenoksietanol, tiomersal in druge.

• Stabilizatorji (na primer magnezijev klorid, sladkorji, aminokisline,

albumini, ţelatina ...) ohranjajo učinkovitost cepiva.

• Tenzidi preprečujejo agregacijo (Tween, polisorbat ...)

• Antioksidanti (askorbinska kislina ...).

• Soli za uravnavanje pH (fosfatni pufri ...).

• Voda za injekcije

Konvencionalni adjuvans

napr. kovinski oksidi (Al, Si, Sn, Fe)

-Protitelesni odziv sorazmeren s površino delcev

in z vnetjem, ki ga sprožijo delci

-Adsorbcija antigena, počasno sproščanje, prenos v bezgavke

-naposredna predstavitev limfocitom B na površini folik. dendr. celic

Predvsem protitelesni odziv (zlasti IgG2, IgG4), malo spominskih celic

Racionalno cepivo

TLR adjuvans

Stimulacija antigenske predstavitve celicam CD4,

kompleten imunski odziv, veliko spominskih celic

Ag-specifičen odziv

Pretiran vnetni odziv

Nespecifičen imunski odziv

Avtoimunski odziv

Ag-specifičen odziv Minimalni vnetni odiv

Velik in dolgotrajen spominski odziv

Sestavljanje cepiva – kombinacija antigena in stimulatorjev

TLR

Naravna omejitev cepljenja – infekcijske bolezni

z enkratnim zbolevanjem

• S cepivi na kontroliran način posnemamo okuţbo – brez

njenih patogenih posledic.

• Cepljenje uporabi zmoţnost človeškega imunskega

sistema, ki ob vdoru tujka v organizem spodbudi imunske

celice, da v tednu ali dveh izdelajo protitelesa, ki potem

zamejijo okuţbo.

• Na ţalost je število infekcijskih bolezni z naravnim

pojavom enkratnega zbolevanja in posledične trajne

odpornosti omejeno. Pri mnogih boleznih prva okuţba ne

zaščiti pred ponovnimi, zato pri njih poskusi izdelave

cepiva nimajo dobrih obetov – razen če študije

patogeneze ne odkrijejo uporabnih „podrobnosti“...

Inovativna cepiva – ţelje so velike

• V skupino okuţb brez „naravnega pojava zaščite“ spada

vrsta obremenjujočih bolezni (malarija, resp. viroze,

aids). Zato so ţelje po izdelavi 'inovativnih' cepiv

številne, v zadnjih letih je zares uspelo le proizvajalcem

cepiva proti humanemu virusu papiloma (HPV)

• Odločilna „podrobnost“: HPV ne zna

okuţiti vrhnjih plasti epitelija, ampak

le bazalne celice – do njih potuje

skozi sluz in potovanje se mora

končati pred nastankom protiteles.

• Pri cepljenih ţenskah – s protitelesi

razvitimi pred prvo okuţbo –

potovanje ni mogoče.

Patogenetske „podrobnosti“, ki

pomagajo načrtovati nova cepiva

• Identifikacija raznolikih povzročiteljev pri navidez

enaki klinični okuţbi (antigenski sevi)

• Študij specifičnega imunskega odziva

posameznikov, odpornih na okuţbo; identifikacija

njihovih zaščitnih protiteles in ugotavljanje

antigenov (epitopov), proti katerim so protitelesa

nastala

• Kombiniranje šibko imunogenih antigenov z

adjuvansi (TLR), ki povzročajo dobro imunogenost

TCR

HLADR

Ig G

CD4

CD28

B7

APC

TH B

TH2

TH

TH

TH

BB

B

B

APCCepljenje Bezgavka

CD27+

B

Specifični imunski odziv na Ag

Obsežen vnetni odziv

Nespecifični imunski odziv

Cepivo = antigen + adjuvans

TLR9

CpG DNA

dsRNA

TLR3 TLR7

ssRNA

TLR4 TLR2 TLR6 TLR1 TLR5

Lipoproteini

Lipoarabinomanan

Lipoteihoična k.

Cimosan (kvasovke) LPS Flagelin

CD14

MD2

TLR11

T.gondi

Profilin

Bakterije

Prepoznava mikrobov s TLR

TLR4 TLR2 TLR6 TLR1 TLR5 TLR9

Peptidoglikan

Lipoproteini

Lipoarabinomanan

LPS (Leptospira)

LPS (Porphyromonas)

GPI (T.Cruzi)

Zymosan (kvasovke)

LPS

Lipoteihoična k. Flagelin

CpG DNA dsRNA

CD14

TLR3 TLR7

ssRNA

MD2

TLR11

Virusno prepoznavanje

T.gondi

Profilin

Prepoznava mikrobov s TLR

Konvencionalni adjuvans

napr. kovinski oksidi (Al, Si, Sn, Fe)

-Protitelesni odziv sorazmeren s površino delcev

in z vnetjem, ki ga sprožijo delci

-Adsorbcija antigena, počasno sproščanje, prenos v bezgavke

-naposredna predstavitev limfocitom B na površini folik. dendr. celic

Predvsem protitelesni odziv (zlasti IgG2, IgG4), malo spominskih celic

Racionalno cepivo

TLR adjuvans

Stimulacija antigenske predstavitve celicam CD4,

kompleten imunski odziv, veliko spominskih celic

Ag-specifičen odziv

Pretiran vnetni odziv

Nespecifičen imunski odziv

Avtoimunski odziv

Ag-specifičen odziv Minimalni vnetni odiv

Velik in dolgotrajen spominski odziv

Sestavljanje cepiva – kombinacija antigena in stimulatorjev

TLR

Vakcina A

Imunost tipa A

(antivirusna, mukozna, CD4)

Vakcina B

Vakcina C

Imunost tipa B

(antibakterijska, sistemska)

Imunost tipa C

(antivirusna, CD8; ali

or antitumorska, CD8)

Oblikovanje imunskega odziva s

ciljanjem na ustrezne TLR

Adjuvansi za cepiva

Protitelesni odziv na proteinske

antigene • Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM. Ko se med kroţenjem po telesu

na njihov IgM veţe ustrezen antigen, izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7, ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov. Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami. Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke, ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa – proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv. Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM, spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1. Protitelesa se pojavijo ţe v nekaj dneh od imunizacije (1-3), vendar zaradi apoptoze plazmatk, ki tudi ţivijo le nekaj dni, nivo protiteles hitro upade. Zato protitelesa zunajfolikularnega odziva verjetno nimajo velikega pomena pri učinkovanju cepiva na potek okuţbe.

• Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov, da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle, kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) – folikularni odziv.

• Limfociti B, ki se aktivirajo na FDC, postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoţevanje. Hkrati z razmnoţevanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B. To omogoči razmnoţevanje tistih klonov limfocitov B, ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija), medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo.

• Cepljenje • Protitelesni odziv

• Bakterijski polisaharidni antigeni (S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae, S. typhi)

• Po cepljenju difundirajo v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v marginalni coni vranice ali bezgavk. Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni, ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG.

• Pridobivanje afinitete po cepljenju s polisaharidnimi antigeni verjetno nastane zaradi recirkulacije spominskih limfocitov B (IgM+,IgD+.CD27+) v kri in v marginalno cono vranice, kjer poteka določena stopnja hipermutacije in selekcije spominskih limfocitov B.

• Zato so polisaharidna cepiva slabo imunogena pri otrocih, ki imajo še nerazvito vranično marginalno cono (in tudi pri splenektomiziranih ljudeh). Po nastanku plazmatk se slednje preselijo iz marginalne cone v rdečo pulpo vranice in v nekaj tednih odmrejo. Temu ustrezno po nekaj mesecih ugasne protitelesni odziv.

• Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih, ne nastane spominski odziv, zato ponovno cepljenje z enakim polisaharidnim antigenom povzroči ponoven primarni odziv – z enako kinetiko pojavljanja protiteles.

Protitelesni odziv na polisaharidne

antigene

Praktične posebnosti - ţiva

atenuirana cepiva • Ţiva atenuirana cepiva – uporabimo mikroorganizem, katerega

patogenost je oslabljena ( mumps, rdečke, ospiče, tudi tuberkuloza-BCG). Prednost- dober in naraven imunski odziv, dobro cepivo za zdrave ljudi.

• Ker gre za ţive mikrobe, vsebujejo poleg antigenskih molekul tudi molekule, ki se veţejo na makrofagne receptorje PRR (napr virusna RNA). Zlasti cepljenje z ţivimi virusi izredno učinkovito aktivira imunski odziv, zato ni potrebe po adjuvansih.

• Injiciranju sledi razsoj virusa po krvi, ki je podoben drugi fazi naravne virusne okuţbe, ko virus po razmnoţevanju na mestu okuţbe (sluznica) vdre v kri. Z raznosom cepljenega ţivega virusa po telesu pride virus v stik z makrofagi in dendritičnimi celicami, ki prepoznajo virusne delce z receptorji PRR. Ker se to zgodi hkrati v številnih področjih organizma, je imunski odziv na ţivo virusno cepivo zelo močan, zato so tudi nivoji zaščitnih protiteles IgG navadno dovolj veliki, da transudirajo iz krvi tudi v sluz (prebavil, dihal) in preprečujejo naselitev patogena (sterilizacijska imunost). Zaradi razsoja ţivega virusnega cepiva po organizmu tudi mesto injiciranja cepiva ni pomembno – intramuskularno cepljenje je enako učinkovito kot podkoţno.

Praktične posebnosti - mrtva

cepiva • Uporabimo mrtve mikroorganizme, ki smo jih uničili z vročino ali

kemikalijami – v telo vnesemo mrtev organizem, bolj varno cepivo zaradi moţnih okuţb, slabša imunogenost ( influenca, hepatitis A)

• V nasprotju z ţivimi ostanejo na mestu injiciranja, in tudi kratek čas. Zato je mesto aplikacije cepiva važno za učinke. Ker je v koži veliko dendritičnih celic, je pri intradermalnem cepljenju za aktivacijo imunskega odziva potrebno manj antigena (tudi do 10-krat manj) kot pri podkoţnem cepljenju. Slabost intradermalnega cepljenja je, da koţne dendritične celice vzbudijo predvsem celični (Th1) imunski odziv, manj pa nastanek protiteles (Th2 odziv).

• Dendritičnih celic je tudi razmeroma veliko v mišicah, pri čemer njihovo usmerjanje imunskega odziva ni vnaprej določeno v smeri citotoksične (Th1) imunosti. Ker je z ustreznim adjuvansom (alum) imunski odziv pri intramuskularnem cepljenju mogoče zanesljivo usmeriti v nastajanje protiteles, se pri večini mrtvih cepiv uporablja cepljenje v mišico.

• V maščevju je dendritičnih celic malo, zato pri slabo imunogenih cepivih ni priporočljiva podkoţna aplikacija, oziroma je pri manj odzivnih ljudeh priporočljivo s podkoţne aplikacije preiti na mišično (napr pri cepljenju proti hepatitisu B pri dializnih bolnikih ali neodzivnikih na cepljenje).

Mrtva cepiva – zakaj in kdaj

večkratna aplikacija • Mrtva cepiva praviloma zahtevajo večkratno aplikacijo

cepiva za dosego zaščitnih nivojev protiteles. Folikularno dozorevanje protiteles traja 3 – 6 tednov, zato mora biti med ponovitvami primarnega cepljenja vsaj 4 tedne premora, da propadejo folikli, nastali pri prejšnji aplikaciji cepiva.

• S tem doseţemo polne naslednje folikularne cikluse protitelesnega odziva, s tem pa tudi maksimalno razmnoţevanje limfocitov B in visoke titre , ki omogočijo maksimalne nivoje zaščitnih protiteles.

• Afinitetno dozorevanje protitelesnega odziva nato traja nekaj mesecev, zato je potrebno izvajati revakcinacijo (booster) vsaj po preteku 4 mesecev od primarnega cepljenja, če ţelimo s cepivom spodbuditi nastanek dolgotrajnega, visokoafinitetnega in visokozaščitnega protitelesnega odziva.

Mrtva cepiva in kolonizacija

• Mrtva cepiva izzovejo nastanek dovolj velikih

koncentracij protiteles v krvi in medceličnih prostorih, da

je preprečena širitev mikrobov po organizmu in klinična

bolezen praviloma ne nastane. Pač pa mrtva cepiva v

nasprotju z ţivimi navadno ne uspejo izzvati tako velike

koncentracije protiteles, da bi nastale tudi zaščitne

koncentracije IgG v sluzi in preprečile sluznično

kolonizacijo s patogeni. V tem primeru cepljen človek

lahko prenaša okužbo (vektor), čeprav sam ne zboli.

Seveda pa je kljub temu prenašalec v mnogo manjši

stopnji kot bi bil v primeru sistemske okuţbe in bolezni.

Izbor optimalnega odmerka

antigena • Izbor optimalnega odmerka antigena je pomemben zlasti pri

mrtvih cepivih. Večji odmerek praviloma izzove večji odziv (titer), kar je zlasti pomembno pri cepljenju imunokompromitiranih ljudi, npr. dializnih bolnikov pri cepljenju proti hepatitisu B.

• Po drugi strani manjši odmerek proteinskega cepiva poveča tekmovanje in selekcijo med kloni pri folikularnem dozorevanju protiteles, posledica je nastanek bolj afinitetnih in odzivnih klonov (t.j. bolj imunogenih) pri manjših dozah cepiva. Tudi posamezni adjuvansi različno vplivajo na dozorevanje protiteles, zaenkrat pa o tem še ni dovolj sistematiziranega znanja, da bi to učinkovito sluţilo jasnim napotilom pri načrtovanju cepiv.

• Med adjuvansi še vedno ohranjajo trdno pozicijo aluminijeve soli, ker stimulirajo nastanek protitelesnega odziva; po eni strani zaradi absorbcije antigena in njegove koncentracije na mestu cepljenja; po drugi strani aluminij vpliva na makrofage v smislu spodujanja Th2 imunskega odziva.

Glikokonjugirana cepiva

• Cepiva proti sladkornim antigenom (napr. Haemophilus influenzae) so slabo imunogena in ne ustvarijo spominskega odziva. Zato jih veţemo na protein-toksoid, kar aktivira delovanje specifičnih spominskih limfocitov T.

• Pri glikokonjugiranih cepivih se zaradi slabše zmoţnosti izzvanja spominskega odziva posebej kaţe pomen ustreznega časa cepljenja in revakcinacije. Prezgodnje cepljenje (napr. otrok pred 1 letom) lahko zaradi nezrelosti imunskega sistema znatno zmanjša proces folikularnega zorenja in produkcije spominskih limfocitov. Po drugi strani je boljše revakcinirati ţe v enem letu po primarnem cepljenju kot kasneje, ker imunski spomin pri teh cepivih ni tako trdno vzpostavljen, zato lahko kasna revakcinacija (npr. po 3 letih) ne deluje več kot »booster« ampak kot ponovno primarno cepljenje.

Izboljšanje sedanjih cepiv

varnost (nadomestitev cepiva za oslovski kašelj s

proteinskim cepivom)

• udobnost (cepivo proti gripi v obliki nosnega

spreja)

• učinkovitost in imunogenost (gripa, TBC, kolera,

steklina)

• kombinirane vakcine (mnogovalentne)

• rekombinantne vakcine za hitro ukrepanje

(gripa)

Klasična in inovativna cepiva

• Klasična cepiva so uspešna le proti okuţbam, pri katerih je ţe naravno opaţen pojav, da enkrat prebolela bolezen človeka zaščiti pred ponovitvami iste bolezni. Vsa obvezna cepiva spadajo v to skupino. S takim cepivom samo izkoristimo naravno zmoţnost človeškega imunskega sistema, da ob vdoru mikrobov v tkivo imunske celice v tednu ali dveh izdelajo posebne »bojne« molekule – protitelesa, ki potem uničijo tujke.

• Inovativna cepiva - s posebno sestavo ali aplikacijo omogočajo nastanek zaščitne imunosti tudi v primeru takih okuţb, ki v naravi sicer pri enkrat ţe okuţenem človeku ne povzročijo klasičen nastanek varovalne imunosti, ki bi ga zaščitila pred ponovno okuţbo.

Cepiva - ţelje

• Aids, borelioza, gastritis (H. pylori),

tumorska cepiva, malarija, avtoimunske

bolezni, karies

TLR in razvoj cepiv - oblikovanje rekombinantnih

antigenov, povezanih s PAMP (ligandi TLR)

Antigen PAMP

PAMP (TLR ligand):

•Cilja na APC

•internalizacija

•Indukcija kostimulacije

Antigen:

•T- in B- epitopi

•Spec. imunost

•Spec. imunski spomin

• Stimulacija TLR je bistvena za indukcijo specifične

imunosti, zlasti preko limfocitov T

• Cepiva, ki ciljajo TLR lahko izzovejo imunost brez

uporabe provnetnih in toksičnih adjuvansov

iGEM 2008 – konstruiranje cepiva

proti H. pylori (rak ţelodca)

HPV in cepljenje

Imunski odziv na

cepivo

anti HPV L1 protitelesa

preprečijo okuţbo

Aktivacija spominskih

limfocitov B s citokini, ki

jih izločajo Th po

aktivaciji APC prek

TLR4

.• .

• .• . ••

••

.

.• •

• •. ••

• •

••

•

•• • •

Spremembe ploščatega epitelija cervikalne

sluznice zaradi okuţbe s HPV

t

Normalna

sluznica

HPV okužba/

CIN* 1

CIN 2 / CIN 3 /

Rak cerviksa

*CIN = cervikalna intraepitelijska neoplazija

AS04 in protitelesa – klinična študija

• V5 epitop ciljajo HPV-16 nevtralizirajoča protitelesa

• J4 epitop ciljajo HPV-18 nevtralizirajoča protitelesa

0 8 16 24 32 40 48

0

100

200

300

400

1000

0 8 16 24 32 40 48

0

100

200

300

400

1000

**

**

**

**

**

**

**

****** ** **

anti-V5 HPV-16 anti-J4 HPV-18

Al(OH)3

AS04

Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: 5937–49

cepljenje cepljenje

Čas(meseci)

* Wilcoxonov test (p <0.05)

GM

T t

iter

pro

tite

les

0

4000

8000

12000

16000 HPV16

0

1000

2000

3000 HPV18

=Al(OH)3

=AS04

Median

Median

Q3

Q1

Q3

Q1

3.6 x*

2.2 x

AS04 proti Al(OH) : spominski limfociti B

Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: 5937–49

AS04 poveča frekvenco specifičnih spominskih celic B

* (p<0.05, Wilcoxonov test)

Fre

kven

ca s

pecif

ičn

ih s

po

min

skih

celic B

3

pre Day 60 Day 210 pre Day 60 Day 210

vaccination vaccination

Cepljenje v Sloveniji • Zgodovina cepljenja v Sloveniji je ţe zelo

dolga, prvo cepljenje so uvedli ţe

davnega leta 1800

• V Sloveniji področje cepljenja ureja Zakon

o nalezljivih boleznih, Pravilnik o

cepljenju, zaščiti z zdravili in varstvu pred

vnosom in razširjanjem nalezljivih bolezni

ter Program imuno in kemoprofilakse za

tekoče leto

• Predlog letnega programa za cepljenje

pripravi Inštitut za Varovanje Zdravja

Republike Slovenije

Obvezno cepljenje v Sloveniji • Nalezljive bolezni, proti katerim se obvezno cepijo predšolski in šolski otroci

v Sloveniji:

– Davica

– Tetanus

– Oslovski kašelj

– Otroška paraliza

– Okuţbe, povzročene z bakterijo Haemophilus Influenzae B

– Ošpice

– Mumps

– Rdečke

– Hepatitis B

• Krije obvezno zdravstveno zavarovanje

• Novost je obnovitveni odmerek cepiva proti davici, tetanusu in oslovskemu

kašlju, katerega bodo otroci dobili pri 8.letu starosti

Prostovoljno samoplačniško

cepljenje v Sloveniji • V Sloveniji se je moţno cepiti tudi proti:

– Rotavirusnim okuţbam,

– Meningokoknemu meningitisu,

– Noricam,

– Pnevmokoknim okuţbam,

– Tuberkulozi,

– Hepatitisu A,

– Rumeni mrzlici,

– Okuţbi z respiratornim sincicijskim virusom,

– Tifusu in

– Raku materničnega vratu.

• Stroški teh cepljenj se v skladu z indikacijami krijejo iz sredstev

obveznega zdravstvenega zavarovanja ozirom so cepljenja

samoplačniška.

Cepljenja za popotnike

RUMENA MRZLICA OBVEZNO CEPLJENJE NA ENDEMSKIH OBMOČJIH

Cepljenje je obvezno za vse potnike, ki potujejo na endemska območja.

Nekatere drţave, v katerih je prisoten komar, ki prenaša virus rumene

mrzlice, ni pa obolenj, zahtevajo cepljenje proti rumeni mrzlice tudi za vse

potnike, ki prihajajo iz endemskih območij, ker se bojijo vnosa obolenja v

drţavo. Cepivo proti rumeni mrzlici je ţivo, oslabljeno, za zaščito je

potrebna ena doza cepiva vsaj 14 dni pred potovanjem. Potrdilo o

opravljenem cepljenju začne veljati 10 dan. Zaščita po cepljenju traja 10 let.

Endemska območja za rumeno mrzlico:

• AFRIKA: Angola, Benin, Burundi, Burkina Fasso, Centralna Afriška

republika, Čad, Kongo, Slonokoščena obala, Demokratska republika Kongo,

Ekvatorialna Gvineja, Etiopija, Gabon, Gambija, Gana, Gvineja, Gvineja-

Bissaua, Kamerun, Kapverdski otoki, Kenija, Liberija, Mali, Mavretanija,

Nigerija, Niger, Ruanda, Sao Tome in Principe, Senegal, Sierra Leone,

Somalija, Sudan, Togo, Uganda, Tanzanija.

• JUŢNA IN SREDNJA AMERIKA: Bolivija, Brazilija, Francoska Gvajana,

Gvajana, Kolumbija, Ekvador, Panama, Peru, Surinam, Trinidad in Tobago,

Venezuela.

Cepljenje po presaditvi KMC

• Po presaditvi krvotvornih matičnih celic (PKMC), tako avtologni kot alogenični, pride v 1. letu do naglega padca koncentracije zaščitnih protiteles (30-70%)

• Kasneje se padec še nadaljuje, še posebej izrazito pri bolnikih s kronično reakcijo presadka proti gostitelju (kGVHD).

• Zato je potrebno po smernicah EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation), vse bolnike po presaditvi ponovno cepiti.

• Protitelesa nastanejo iz presajenih krvotvornih matičnih celic

Smernice EBMT 2009

• Enaka shema za vse po presaditvi ne glede na to, ali

gre za avtologno ali alogenično PKMC.

Cepljenje proti pnevmokokom

• Pnevmokoki so pomembni povzročitelji okuţb po PKMC, tudi smrtnih. 20 % okuţb nastane v prvem letu po PKMC. Stare smernice so priporočale cepljenje s 23-valentnim polisaharidnim cepivom, ki pa je bilo le malo učinkovito. Bistveno boljši odziv so potrdili v študiji z zgodnjim cepljenjem s konjugiranim 7-valentnim cepivom.7 Nove smernice zato priporočajo cepljenje s konjugiranim cepivom s čim več serotipi, in sicer prvi odmerek cepiva 3 do 6 mesecev po presaditvi, zatem pa še 2 odmerka z istim cepivom v dvomesečnih intervalih. Pri bolnikih, ki niso imunsko oslabljeni (avtologna PKMC ali so ţe brez imunosupresivnega zdravlje nja), je priporočen 12 mesecev po PKMC poţivitveni odmerek s polisaharidnim cepivom, ki ima širši spekter. Pri bolnikih, ki so še na imunosupresivnem zdravljenju, pa se priporoča poţivitveni odmerek s konju-giranim cepivom. Poleg tega je pri bolnikih s kronično reakcijo presadka proti gostitelju ali z nizko koncentracijo IgG na mestu profilaksa s penicilinom.

Cepljenje proti hemofilusu influence b

(Hib)

• Hemofilus influence lahko povzroča resne okuţbe po PKMC. Praviloma povzroča teţke invazivne okuţbe le kapsularni serotip b, proti kateremu obstaja učinkovito konjugirano cepivo. Bolnike cepimo 6 do 12 mesecev po presaditvi, poţivitveni odmerek prejmejo enkrat letno, in sicer dve leti zapored.

• Pri bolnikih s kGVHD je smiselna dodatna antibiotična profilaksa z rifampicinom, prav tako tudi pri bolnikih po PKMC, ki so bili v stiku z bolnikom s to invazivno okuţbo.

Cepljenje proti tetanusu,

davici in oslovskemu kašlju

• Zaradi občasnih ponovnih epidemij davice v svetu in pogostih, sicer klinično neprepoznanih okuţb s povzročiteljem Bordetello pertussis je smiselno bolnike zaščititi s kombiniranim acelularnim cepivom proti tetanusu, davici in oslovskemu kašlju. Bolnike začnemo cepiti 6 do 12 mesecev po presaditvi. Za osnovno cepljenje so potrebni trije odmerki. Ker so se kombinirana acelularna cepiva, namenjena cepljenju večjih otrok in odraslih, pri bolnikih po PKMC izkazala kot slabo imunogena, se za osnovno cepljenje priporoča cepivo, ki je sicer namenjeno dojenčkom. Cepivo za odrasle se priporoča kasneje za poţivitvene odmerke

Cepljenje proti meningokoku

• Meningokoki le redko povzročijo okuţbe

pri bolnikih po presaditvi. Bolnike

zaščitimo tako kot veljajo epidemiološka

priporočila za splošno populacijo. Cepimo

jih v obdobju 6 do 12 mesecev po

resaditvi. Ponovno cepljenje ni potrebno.

Cepljenje proti hepatitisu B

• Priporočeno je cepljenje bolnikov, ki so

nosilci antigena HBs ali imajo prisotna

protitelesa anti-HBc. Za ostale veljajo

enaka priporočila kot za splošno

populacijo. Bolnike cepimo 6 do 12

mesecev po presaditvi. Za osnovno

cepljenje so potrebni trije odmerki.

Cepljenje proti otroški paralizi

• Bolnike cepimo z mrtvim cepivom (IPV) 6

do 12 mesecev po presaditvi. Za osnovno

cepljenje so potrebni trije odmerki. Bolniki

ne smejo v nobenem primeru prejeti

ţivega cepiva. Prav tako ne smejo biti z

ţivim cepivom cepljeni oţji druţinski člani!

Cepljenje proti hemofilusu

influence b (Hib)

• Hemofilus influence lahko povzroča resne

okuţbe po PKMC. Praviloma povzroča

teţke invazivne okuţbe le kapsularni

serotip b, proti kateremu obstaja

učinkovito konjugirano cepivo. Bolnike

cepimo 6 do 12 mesecev po presaditvi,

poţivitveni odmerek prejmejo enkrat let

Cepljenje proti gripi

• Bolnike po presaditvi cepimo z inaktiviranim

cepivom proti gripi 4 do 6 mesecev po

presaditvi, v primeru epidemiološke indikacije pa

še prej. Prav tako je priporočljivo cepljenje

bolnikov, ki se na PKMC pripravljajo.Bolniki, ki

niso bili cepljeni, prejmejo dva odmerka v

enomesečnem presledku, kar velja tudi za

otroke do 9. leta starosti. Potrebno je vsakoletno

cepljenje. Uporabljamo samo mrtva cepiva!

Cepljenje proti ošpicam, rdečkam

in mumpsu

• Ker je cepivo proti ošpicam, rdečkam in mumpsu

ţivo oslabljeno, cepljenje ni dovoljeno pri vseh

bolnikih v okviru dveh let po presaditvi in pri

tistih, ki imajo aktivno kGVHD ali prejemajo

imunosupresivna zdravila. Cepimo lahko več kot

dve leti po presaditvi in še to le bolnike, ki nimajo

aktivne kGVHD in ne prejemajo

imunosupresivnih zdravil. Potrebna sta dva

odmerka.

Ostala cepljenja

• Za druga Za druga cepljenja, kot so na primer cepljenje proti

hepatisu A, humanemu papiloma virusu, klopnemu meningoenecefalitisu in steklini, ni zanesljivih podatkov o učinkovitosti in tudi optimalnem času cepljenja pri bolnikih po PKMC. Kontraindicirana pa so na splošno vsa cepljenja z ţivimi cepivi, poleg BCG in oralnega (ţivega) cepiva proti poliomielitisu tudi cepivo proti koleri, tifusu in rotavirusu. Za cepljenje proti noricam z ţivim cepivom (Varivax) velja enako kot za cepljenje proti ošpicam, rdečkam in mumpsu. Cepljenje z ţivim cepivom proti herpesu zostru (Zostavax) pa ni dovoljeno, ker ima to cepivo bistveno višji virusni titer. Cepljenje proti rumeni mrzlici prihaja v poštev le pri bolnikih, ki ţivijo v endemskih področjih ali morajo tja potovati, vendar le v primeru, če sta od PKMC pretekli več kot 2 leti, so brez kGVHD in ne prejemajo nobenih imunosupresivnih zdravil.

Endemsko območje za rumeno mrzlico -

Afrika

Hepatitis A - priporočeno •

Tveganje za infekcijo je pri vseh potnikih, ki bolezni še niso preboleli

in potujejo na območja z nizkim higienskim standardom. Cepljenje

se tako priporoča za vse potnike razen za tiste, ki potujejo v

zahodno Evropo, ZDA in Kanado.

Cepi se z dvemi dozami cepiva v razmaku 6-12 mesecev. Prvo

cepljenje moramo opraviti vsaj 14 dni pred potovanjem, da se

zaščita pravočasno pojavi. Po drugem cepljenju zaščita traja vsaj 20

let. Lahko se cepimo tudi s kombiniranim cepivom (hepatitis A in

hepatitis B).

Tifus, kolera - priporočeno

• TIFUS

Nevarnost okuţbe je največja v nekaterih predelih severne in

zahodne Afrike, juţne Azije in v Peruju. Cepljenje se priporoča

predvsem potnikom, ki bodo potovali v ruralne predele, izven

glavnih turističnih poti, kjer je moţnost vzdrţevanja higienskega

standarda manjša. Obstajata dve vrsti cepiva: oralno ţivo cepivo v

obliki kapsul, ki jih popotnik jemlje vsak drugi dan 3 ali 4 odmerke,

ter polisaharidno cepivo v obliki injekcije . Potrebna je ena doza

cepiva vsaj 14 dni pred potovanjem. V kolikor ţelimo imunost

vzdrţevati so potrebne poţivitvene doze vsake 3 leta.

• KOLERA

Številne drţave Afrike in Azije se še vedno spopadajo s kolero, v

manjši meri tudi nekatere drţave centralne in juţne Amerike. Zaradi

majhne učinkovitosti cepiva cepljenja potnikom ne priporočamo. Bolj

kot cepljenje so pri preprečevanju kolere pomembni higienski ukrepi.

Steklina, KME, Gripa - priporočeno

• STEKLINA

Obolenje se pojavlja povsod po svetu, z izjemo Avstralije in

Antarktike. Okuţba se prenaša preko ugrizov psov, ponekod tudi

netopirjev. Cepljenje priporočamo predvsem potnikov, ki potujejo za

daljše obdobje v predele, kjer nimajo na voljo sodobnih cepiv proti

steklini. Cepi se s tremi odmerki v razmaku treh tednov.

• KLOPNI MENINGOENCEFALITIS

Cepljenje priporočamo potnikov, ki potujejo v vzhodno Evropo in

Skandinavijo, kjer so okuţeni klopi. Cepi se s tremi dozami cepiva,

za primerno zaščito moramo pred potovanjem prejeti vsaj 2 dozi.

• GRIPA

Epidemije gripe se pojavljajo na severni polobli pozimi in spomladi, v

tropskih predelih pa predvsem med aprilom in septembrom.

Cepljenje proti gripi pred potovanjem priporočamo predvsem

starejšim potnikom, ter potnikom s kroničnimi obolenji srca, pljuč ter

presnovnimi obolenji.

Malarija • Malarija je najpogostejša tropska bolezen. Infekcijo prenašajo komarji s piki,

cepiva proti malariji ni. V predelih podsaharske Afrike, na Haitiju, v

Dominikanski republiki, v področju Amazonke, ter jugovzhodne Azije in

Oceanije je najpogostejši povzročitelj P. falciparum, ki povzroča malarijo

tropiko, ki je nevarna in pogosto smrtna bolezen.

V Indiji, severni Afriki, Srednjem vzhodu ter Latinski Ameriki je najpogostejši

povzročitelj P. vivax, P. ovale pa se pojavlja izključno v zahodni Afriki. Oba

povzročata manj nevarne oblike malarije.

• individualna zaščita pred piki komarjev (primerna oblačila, uporaba

različnih krem, lotionov, sprejev s katerimi se namaţemo po odkritih delih

koţe in impregniramo oblačila);

• kemoprofilaksa (uporaba zdravil-antimalarikov, glede na vrsto in

občutljivost povzročiteljev). Pri jemanju antimalarikov je zelo pomembno, da

natančno upoštevamo navodila glede sheme in trajanja jemanja.

• Nobeno sredstvo ne daje popolne zaščite, zato je potrebno ob prvih znakih

malarije poiskati takojšno zdravniško pomoč. Pravočasna potrditev in

zdravljenje pomembno vplivata na končni izid obolenja. Zelo pomembno je,

da v primeru pojava vročinskega obolenja, ki se pojavi v času vrnitve s

potovanja, lečečega zdravnika opozorimo na moţnost okuţbe z malarijo.

Endemska območja malarije

Cepljenje zmanjša obolevnost! Smrtnost pa je

odvisna od kvalitete zdravljenja!

Vir: Thomas McKeown, The Modern Rise of Population (Academic Press, San

Francisco, 1976), pp. 93, 96.

Smrtnost zaradi ošpic pri otrocih pod 15 let, Anglija in Wales, 1850-1970

Death rate for Tuberculosis, 1860-1960, United States, Source: US Bureau of the Census, Historical Statistics

of the United States; Colonial Times to 1970 (Washington, D.C: Government Printing Office, 1975), Part 1

pp58,63. Note: Data between 1860 and 1900 for Massachusetts only.