Imunitní systém v těhotenství

Michal Koucký

Reprodukční imunologie

Nejlépe vysvětluje procesy, které se vyskytují v pozadí některých patologických stavů v těhotenství Stávající znalosti zcela změnily náhled na pozadí

předčasného porodu a preeklampsie Vysvětlení procesů pomáhá hledat možné cesty

ovlivnění diagnózPrabhuDas, Nature Immunology, 2015

Reprodukční imunologie

Hlavní problémem je „propast“ mezi porodnickou praxí a teoretickými znalostmi v oblasti reprodukční imunologie/biologie

Mezinárodní fóra reprodukční imunologie – nejvýznamnější meeting odborníků sledující pozadí patologií těhotenství

http://www.theasri.org/meetings/

http://esri.org.hu/meetings

Imunitní systém

Imunologie těhotenství – dřívější paradigmata

Placenta je mechanická bariéra

V průběhu těhotenství dochází k supresi mateřského imunitního systému

V těhotenství převládá Th-2 supresorová odpověď imunitního systému

Imunologie těhotenství – nová paradigmata

Placenta zajišťuje masivní výměnu buněk oběma směry Mateřská protivirová imunita není těhotenstvím ovlivněna Zánětlivá odpověď imunitního systému je nezbytná pro

implantaci a porod – „cytokine shift“ Plod musí být tolerován bez oslabení systémové imunity

matky

Systémová imunitní suprese v těhotenství by představovala vážné ohrožení celého druhu

Mor, Ann N Y Acad Sci, 2012

„Cytokine shift“

„Cytokine shift“

I.trimestr – Th1-status:

„open-wound“ stage – zánětlivá reakce matky na přítomnost těhotenství - nauzea,zvracení…

II.trimestr – Th2-status:

suprese zánětlivé reakce – matka se cítí „nejlépe“

III.trimestr – Th1-status:

Zánětlivá odpověď aktivována – příprava na „separaci“ plodu

Imunologie těhotenství

Od 50.let víme, že za fyziologických podmínek těhotenství „cizí tkáň“ tolerovaná matkou

Prof.Medawar

= Prezentace paternálních antigenů trofoblastem

Materno-fetální tolerance

Co to je?

…absence mateřské (cytotoxické) imunitní odpovědi na semiallogenní plod

Jak je nastavena?

Chybí prezentace antigenů MHC I.třídy HLA-A,HLA-B trofoblastem, který v kontaktu s mateřskými cévami – trofoblast není cíl pro mateřské CD8 lymfocyty

Prezentace HLA-C,HLA-G antigenů trofoblastem– není cíl pro mateřské NK bb, které jinak destruují vše,co nemá žádné antigeny MHC

Debris trofobastu – indukce imunitního systému matky – ale zároveň supresníhoklonu T regulačních lymfocytů = tlumí mateřskou imunitní odpověď proti plodu

….to vše musí být bez ztráty obranyschopnosti proti mikroorganismům !!!

Materno-fetální tolerance

Fetomaternální imunitní cross-talk

Implantací blastocysty …..1.týden po početí zahájena rozsáhlá komunikace mezi trofoblastem, mateřskou imunitou a mikrobiomem/viromem matky

Matka vs. plod – není-li útlum mateřské odpovědi – „rejekce“ těhotenství ( Treg lymfocyty, MDSC? ) – akutní? chronická?

Plod vs.matka – „edukace“ mateřského imunitního systému (podobně jako nádor)

Mor, Annals of the New York Academy of Sciences,2011

Materno-fetální tolerance

Fetomaternální imunitní cross-talk

T regulační lymfocyty

Myeloid derived suppressor cells

NK lymfocyty

Dendritické stromální buňky

Cytotoxické lymfocyty

Fagocyty – neutrofily a makrofágy

Arck & Hecher,Nature Medicine, 2012

Fetomaternální imunitní cross-talk

Neadekvátní fetomaternální„cross-talk“ mezi mateřskou imunitou, trofoblastem a mikrobiomem/viromem matky

Potrat

Předčasný porod důkazy jsou k dispozici

Preeklampsie

IUFD

IUGR ???

Abrupce placenty

Fetomaternální imunitní cross-talkpříčiny?

Definovaná imunopatologie – APS, CVID, poruchy komplementu,….

Relativní porucha komunikace trofoblast-matka-mikrobiota

Předčasný porod – vývoj pohledem reprodukční imunologie

Na počátku neadekvátní fetomaternální imunitní cross-talk – 1.týden

Zánět, endotelová dysfunkce, aktivace koagulace – týdny

Patofyziologické projevy – aktivace deciduy/plodových obalů (membrane„senescence“), předčasná remodelace děložního hrdla, změny kontraktility

dělohy - týdny

předčasný porod/pPROM/FIR

Mikrobiom a těhotenství

Složení vaginálního mikrobiomu těhotných žen se liší od netěhotných

Romero, Microbiome,2014

Intrauterinní prostředí v průběhu těhotenství není sterilníAagaard, Sci Transl Med, 2014

Placentární mikrobiom je blízký orálnímu mikrobiomu a významně se liší od vaginálního mikrobiomu

Aagaard, Sci Transl Med, 2014Prince et al., AJOG, 2016

Prince et al., AJOG, 2016

Preeklampsie – vývoj pohledem reprodukční imunologie

Na počátku neadekvátní fetomaternální imunitní cross-talk – 1.týden

Abnormální (neadekvátní?) invaze trofoblastu – 2.-3.týden

Neadekvátní formace fetomaternální cirkulace - do 8.týdne

Endotelová dysfunkce = dysbalance proangiogenních (pokles PlGF, PAPP-A) a antiangiogenních (nárůst sflt-1,sEng) faktorů – 10.týden

Hyperentenze/preeklampsie/HELLP

IUGR druhá polovina těhotenství

Abrupce placenty

Relativní porucha matka vs. trofoblast -příklad

Mateřský KIR AA haplotyp NK buněk vs. HLA-C2 prezentované trofoblastem

inhibice funkce NK bb.

neadekvátní remodelace spirálních artérií

Preeklampsie

IUGR

Opakované potrácení

O osudu těhotenství je často rozhodnuto hodně brzy….

Můžeme vůbec ovlivnit chybně nastavený vývoj těhotenství?

Vyloučit imunopatologii – tj. faktory, které mohou ovlivnit fetomaternálníimunitní cross talk = ambulance reprodukční imunologie

- Získané poruchy imunity - antifosfolipidový syndrom - vyšší riziko preeklampsie, spontánního předčasného porodu/pPROM, IUGR,IUFD, abrupce placenty, opakovaného potratu,…

- Vrozené poruchy imunity ( CVID, poruchy komplementu… ) – vyšší riziko předčasného porodu, opakovaného potrácení…

- Absence „pozitivního“ nálezu nevylučují dosud nepopsaný problém či relativní poruchu fetomaternálního „cross-talk“

Gundlapali, J Clin Immunol, 2015

Regal, Mol Immunol, 2015

Můžeme vůbec ovlivnit chybně nastavený vývoj těhotenství?

Cílem současného výzkumu snaha o „pojmenování“ molekulárního pozadí těhotenských patologií.

Současnost :

- Nespecifická opatření regulující imunitní odpověď matky na přítomnost těhotenství – časná opatření - imunomodulace

- Nespecifická opatření regulující důsledky neadekvátní tolerance těhotenství – koagulace, funkce endotelu….

Budoucnost? – biologická léčba? genová terapie ?....

Vrozené a získané poruchy imunity –zavedená opatření

Konkrétní léčba v rukou reprodukčního imunologa

Intralipid – imunosupresivní a imunomodulační účinky ( NK bb ), proangiogenní účinky – opakované potrácení

IVIG – opakované potrácení

Kortikoidy – imunosuprese ( autoimunita)

ASA – antifosfolipidový syndrom, preeklampsie

LMWH – antifosfolipidový syndrom, opakované potrácení

Nízkomolekulární heparin - LMWH

Imunomodulační účinky via T regulační lymfocyty – myší model

Podání LMWH zvyšuje počty T regulačních lymfocytů a expresi il-10

Luley, AJRI,2014

Protizánětlivý efekt via solubilní PRR - HMGB-1

LMWH se „in vitro“váže na HMGB-1 = inaktivace = produkce il-6 a TNF-alfa

Zenerino, Placenta, 2013

Další možnosti imunomodulace?

Progesteron

Foláty

Vitamín D

Progesteron

Reguluje počet FoxP3 T regulačních lymfocytů, včetně VDR

Imunomodulační působení via PIBF ( progesterone-induced blocking factor - PIBF) inhibuje uvolňování arachidonové kyseliny, aktivity NK bb, modifikuje hladiny cytokinů

Progesteron podávaný vaginálně prokazatelně snižuje riziko předčasného porodu

Szekeres-Bartho, Chem Immunol Allergy, 2005

Lee, J Immunol, 2011

Thangamani, J Immunol, 2015

Romero, Ultrasound Obstet Gynecol, 2016

Progesteron a modulace mikrobiálního osídlení porodních cest

Vitamín D

Reguluje počty T regulačních lymfocytů - podpora imunotolerance? (nukleární VDR T regulačních lymfocytů, progesteron „upreguluje“ expresi VDR )

Čím nižší hladiny vitamínu D v první polovině gravidity, tím vyšší riziko předčasného porodu a preeklampsie

Dávka ??? …800 – 5000 j.

Gernand, BJOG,2016

Foláty

Receptor pro foláty FR1-FR4 T regulačních lymfocytů – podpora imunotolerance?

Diskutabilní téma - snižuje riziko podávání folátů (listové kyseliny + aktivního metabolitu metafolinu) předčasného porodu, preeklampsie?

Vyšší biologická dostupnost aktivního metabolitu – metafolinu vs. listové kyseliny (+vysoké procento lidí porucha metabolismu listové kyseliny – MTHFR)

Dílčí data z observačních studií – některé práce ANO

Wang, BMC Pregnancy Childbirth, 2016

Zheng, Br J Nutr, 2016

Martinussen, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2015

Data z Cochranovy databáze zatím NE…

Imunomodulace patologického vývoje těhotenství?

Řada postupů „off label“…výsledky randomizovaných studií za x-let

„translational“ research

Anamnéza opakovaného potrácení, časné formy preeklampsie a předčasného porodu, nevysvětlitelného fetálního úmrtí = imunomodulace

progesteron + LMWH + vitamín D – od počátku gravidity do jejího konce

Co dále?

Pokračuje výzkum pozadí patologických stavů těhotenství = reprodukční imunologie

Lepší pojmenování = snažší ovlivněníMikrobiom placenty…přesná úloha mikrobiot

v děloze? ….Individuální interakce mikrobiota vs. mateřská imunita u každého jedince?

Poděkování

Prim.MUDr.Karin Malíčková

Prof.MUDr.Tomáš Zima, DrSc.

Ambulance klinické a reprodukční imunologie