Importancia del Importancia del colesterol y del colesterol y del tratamiento con tratamiento con estatinasestatinas en las en las

demenciasdemencias

David David ChiviteChivite GuillénGuillénUFISS de Geriatría UFISS de Geriatría –– Medicina InternaMedicina Interna

Hospital Universitari de BellvitgeHospital Universitari de BellvitgeV Reunión Paciente V Reunión Paciente PluripatológicoPluripatológico y Edad y Edad

Avanzada SEMIAvanzada SEMITarragona, 16Tarragona, 16--1010--20092009

Introducción: la magnitud del problemaIntroducción: la magnitud del problema►► Demencia: la Demencia: la nn--epidemia geriátrica del siglo XXIepidemia geriátrica del siglo XXI

4 millones de casos 4 millones de casos prevalentesprevalentes en EEUU; 5 en EEUU; 5 ––

15% ancianos > 65 años en España. Se duplica 15% ancianos > 65 años en España. Se duplica

con la edad a partir de los 60 años.con la edad a partir de los 60 años.

IncidenciaIncidencia anual entre 9 y 38 casos/1000 anual entre 9 y 38 casos/1000

habitantes. Exponencial a partir de los 45 años, habitantes. Exponencial a partir de los 45 años,

tasas menores en muy ancianos tasas menores en muy ancianos

5% de los mayores de 65 años y 30% de los 5% de los mayores de 65 años y 30% de los

mayores de 85 años desarrollan algún tipo de mayores de 85 años desarrollan algún tipo de

demenciademencia

►► Primera causa: Enfermedad de AlzheimerPrimera causa: Enfermedad de Alzheimer (50 (50 --

70%), segunda causa posiblemente demencia 70%), segunda causa posiblemente demencia

mixta (20 mixta (20 -- 40%) o vascular (15 40%) o vascular (15 –– 27%)27%)

Guías SEN para la práctica clínica en demencias

Demencia Vascular•Isquémicas multiinfarto/lacunar/microangiopatia HTA

•Isquémico – hipóxica encefalopatia anóxicoisquémica

•Hemorrágica

Enfermedad de Alzheimer

Arsenal terapéuticoArsenal terapéutico►► Fármacos actuales: modulación de la Fármacos actuales: modulación de la

neurotransmisión (EA)neurotransmisión (EA)IAChEIAChE

MemantinaMemantina

►► Fármacos en investigaciónFármacos en investigaciónModificación de la síntesis y depósito de Modificación de la síntesis y depósito de amiloideamiloide con fármacos y vacunas (EA)con fármacos y vacunas (EA)

Prevención primaria Prevención primaria -- actuación sobre el actuación sobre el mecanismo inicialmecanismo inicial►► AntioxidantesAntioxidantes

►► EstrógenosEstrógenos

►► AINEAINE

►► FolatoFolato

►► Ácidos grasos omegaÁcidos grasos omega--33

►► EstatinasEstatinasStandridg J

Am J Geriatr Pharmacother 2004;2:11-32

¿Porqué las ¿Porqué las estatinasestatinas??►► Primeras observaciones a inicios de los 90Primeras observaciones a inicios de los 90

Lesiones características de EA en SNC de pacientes Lesiones características de EA en SNC de pacientes

con cardiopatía isquémicacon cardiopatía isquémica

►► Primeros datos epidemiológicosPrimeros datos epidemiológicos

Niveles elevados de colesterol en Niveles elevados de colesterol en adultos jóvenesadultos jóvenes

asociados a mayor prevalencia de EA en edad asociados a mayor prevalencia de EA en edad

anciana (anciana (SevenSeven CountriesCountries StudyStudy, CAIDE) aunque no , CAIDE) aunque no

en todos (Honoluluen todos (Honolulu--Asia, Framingham)Asia, Framingham)

Efecto protector de la dieta mediterránea Efecto protector de la dieta mediterránea

(epidemiología y modelos animales)(epidemiología y modelos animales)

DeKosky ST

Am J Med 2005;118(12A):48S-53S

vanVliet et al

Exper Gerontol 2009;44:112-22

Los Los últimosúltimos estudiosestudiosdescriptivosdescriptivos

►► Casi 10000 Casi 10000 pacientespacientes►► Colesterol + fracciones a los 43 Colesterol + fracciones a los 43 añosaños►► IncidenciaIncidencia de EA y DV a los 69 de EA y DV a los 69 añosaños

►► RiesgoRiesgo significativamentesignificativamente elevadoelevadotantotanto para EA como DVpara EA como DV

InclusoIncluso controlandocontrolando por por riesgoriesgovascularvascular¿Colesterol alto EA, ¿Colesterol alto EA, borderlineborderline DV?DV?Múltiples Múltiples limitacioneslimitaciones

¿Cuál es el papel del colesterol en la EA?¿Cuál es el papel del colesterol en la EA?

►► El colesterol del SNC supone el 80% del total El colesterol del SNC supone el 80% del total

de colesterol del organismode colesterol del organismo

►► Síntesis neuronal y Síntesis neuronal y glialglial (predomina la última (predomina la última

en edad avanzada)en edad avanzada)

►► Almacenamiento en forma de ésteresAlmacenamiento en forma de ésteres

►► Transporte mediante APOTransporte mediante APO--EE

►► Escaso intercambio entre SNC i plasma (BHE)Escaso intercambio entre SNC i plasma (BHE)

Sólo las formas Sólo las formas hidroxiladashidroxiladas atraviesan la BHE (24atraviesan la BHE (24--

OH de SNC a plasma, 27OH de SNC a plasma, 27--OH de plasma a SNC)OH de plasma a SNC)Shobab LA et al

Lancet Neurol 2005;4:841-52

Efectos directosEfectos directos►► Desequilibrio de la concentración de colesterol en Desequilibrio de la concentración de colesterol en

diferentes puntos de la membrana (facilitada por diferentes puntos de la membrana (facilitada por

APOAPO--E y envejecimiento)E y envejecimiento)

►► Activación de Activación de ββ-- y γy γ--secretasassecretasas y inhibición de y inhibición de

las αlas α--secretasas facilitada por acúmulos de colesterol secretasas facilitada por acúmulos de colesterol

en zonas clave de la membrana (“en zonas clave de la membrana (“lipid raftslipid rafts”)”)

►► Reducción de la producción de Reducción de la producción de sAPPsAPP i i

incremento de la producción de Aβ (componente incremento de la producción de Aβ (componente

principal de las placas seniles)principal de las placas seniles)

►► Papel menos claro en la génesis de los ovillos Papel menos claro en la génesis de los ovillos

neurofibrilaresneurofibrilares

Shobab LA et al

Lancet Neurol 2005;4:841-52

Efectos indirectosEfectos indirectos►► Colesterol como factor de riesgo cardiovascularColesterol como factor de riesgo cardiovascular

►► Evidencia creciente de un Evidencia creciente de un substrato vascular substrato vascular predisponentepredisponente, , facilitador o incluso causal de la EA (frontera difusa EA/vasculfacilitador o incluso causal de la EA (frontera difusa EA/vascular)ar)

De la Torre JC

Lancet Neurol 2004;3:184-90

¿EA como enfermedad vascular?¿EA como enfermedad vascular?►► Estudios epidemiológicosEstudios epidemiológicos

Asociada tanto a Asociada tanto a FRCVFRCV como a como a patología CVpatología CV►►Patología: IC, cardiopatía isquémica, FA, HTA, trombosis, infartPatología: IC, cardiopatía isquémica, FA, HTA, trombosis, infartos os

silentes, AIT, ictus establecidos, migraña, TCEsilentes, AIT, ictus establecidos, migraña, TCE

►►FRCV: APOE, tabaco, alcohol, dieta rica en grasas saturadas, colFRCV: APOE, tabaco, alcohol, dieta rica en grasas saturadas, colesterol, esterol, diabetesdiabetes

►► Estudios de neuroimagenEstudios de neuroimagenSPECT i DCL SPECT i DCL →→ hipoperfusihipoperfusióón n temporoparietal asociada al temporoparietal asociada al desarrollo desarrollo posteriorposterior de EAde EA

De la Torre JC

Lancet Neurol 2004;3:184-90

Henry-Feugeas MC

Med Hypoth 2008;70:866-75

►► HeterogeneidadHeterogeneidad de lesiones patológicas para diferentes de lesiones patológicas para diferentes DxDx clínicosclínicos

¿Cuál podría ser el nexo?¿Cuál podría ser el nexo?►► La La permeabilidad de la BHEpermeabilidad de la BHE se altera en se altera en

fases iniciales de muchas enfermedades fases iniciales de muchas enfermedades

neurodegenerativasneurodegenerativas

►► Esta alteración se relaciona a menudo con Esta alteración se relaciona a menudo con

lesiones microvasculareslesiones microvasculares

►► EL compromiso de la BHE EL compromiso de la BHE precedeprecede al al

depósito de Adepósito de Aββ en ratones transgénicosen ratones transgénicos

►► Efecto colateral: incremento de las Efecto colateral: incremento de las

concentraciones en plasma de 24concentraciones en plasma de 24--OH OH

colesterol colesterol detectables en fases muy detectables en fases muy

precoces de la EAprecoces de la EA

Ujiie M et al

Microcirculation 2003;10:463-70

Heverin M

J Lipid Res 2004;45:186-93

Las Las estatinasestatinas►► Inhibición del paso enzimático Inhibición del paso enzimático

limitante en la síntesis del limitante en la síntesis del colesterol (colesterol (HMGCoAHMGCoAmevalonato)mevalonato)

►► Las Las lipofílicaslipofílicas ((lovastatinalovastatina, , simvastatinasimvastatina) pueden ) pueden atravesar atravesar la BHE la BHE

Shobab LA et al

Lancet Neurol 2005;4:841-52

Efectos sobre el colesterolEfectos sobre el colesterol

►►Reducción del peso del colesterol como FRCVReducción del peso del colesterol como FRCVDisminución de LDL i VLDLDisminución de LDL i VLDL

Incremento de HDLIncremento de HDL

►►Reducción del riesgo de ictusReducción del riesgo de ictus

►►Reducción de depósitos de ateroma en el Reducción de depósitos de ateroma en el endotelio endotelio carotídeocarotídeo..

Kandiah et al

J Neurol Sci 2009;283:230-4

Efectos Efectos pleyotrópicospleyotrópicos►► Inhibición de la síntesis de Inhibición de la síntesis de isoprenoidesisoprenoides (FPP, (FPP,

GGPP) GGPP) →→ reduccireduccióón de la actividad de proten de la actividad de proteíínas Gnas G

►► Incremento de la concentraciIncremento de la concentracióón de NOn de NO

►► ReducciReduccióón de la sn de la sííntesis de molntesis de molééculas de adhesiculas de adhesióón n

y mediadores inflamatoriosy mediadores inflamatorios

►► DisminuciDisminucióón de la activacin de la activacióón de los macrn de los macróófagosfagos

►► InhibiciInhibicióón de la activacin de la activacióón plaquetarian plaquetaria

►► InhibiciInhibicióón de la n de la trombogtrombogéénesisnesis y la interacciy la interaccióón n

trombosis trombosis -- activaciactivacióón n plaquetarplaquetar

Miida T et al

Pharm Therap 2007;113:378-93

Efectos sobre el metabolismo de la AβEfectos sobre el metabolismo de la Aβ

►► Reducción de la síntesis de Reducción de la síntesis de AßAß mediada mediada

por βpor β-- y γy γ--secretasas secretasas →→ modifica la modifica la

distribución del colesterol en los distribución del colesterol en los lipid raftlipid raft

►► Incremento de la actividad αIncremento de la actividad α--secretasa secretasa

(producción de sAPP)(producción de sAPP)

►► Modulación del tráfico intracelular de la APP Modulación del tráfico intracelular de la APP

(receptores que también lo son para LDL)(receptores que también lo son para LDL)

►► Efectos inhibidores sobre la Efectos inhibidores sobre la microglíamicroglía

Miida T et al

Pharm Therap 2007;113:378-93

Los primeros estudios descriptivos Los primeros estudios descriptivos Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-OH-HMGCoA reductaseinhibitors

Wolozin et al

Arch Neurol 2000;57:1439-43

►► Revisión de bases de datos administrativas Revisión de bases de datos administrativas –– estudios caso/controlestudios caso/control

►► Prevalencia mucho menorPrevalencia mucho menor (OR 0.13 (OR 0.13 –– 0.67, RR del 37 0.67, RR del 37 –– 70% en el 1r estudio) de EA 70% en el 1r estudio) de EA en los pacientes que en los pacientes que recibían tratamiento con estatinasrecibían tratamiento con estatinas

►► Intensidad del efecto protector difiere según el tipo de Intensidad del efecto protector difiere según el tipo de estatinaestatina en el segundo estudio en el segundo estudio ((pravastatinapravastatina y y lovastatinalovastatina >> >> simvastatinasimvastatina))

►► Problemas metodológicosProblemas metodológicosNo ajustado por otras variables asociadas a EA (No ajustado por otras variables asociadas a EA (p.ejp.ej. APOE). APOE)

No se informa de la duración del tratamientoNo se informa de la duración del tratamiento

Sesgo de selección/indicación Sesgo de selección/indicación

EstatinasEstatinas y prevención: estudios prospectivosy prevención: estudios prospectivos

►► Estudio Estudio observacionalobservacional + prospectivo de incidencia (a 3 años) de demencia en + prospectivo de incidencia (a 3 años) de demencia en

ancianos (> 65 años)ancianos (> 65 años)

►► La La prevalenciaprevalencia en la evaluación inicial era en la evaluación inicial era menormenor en los pacientes que usaban en los pacientes que usaban

estatinasestatinas (= estudios anteriores)(= estudios anteriores)

►► La La incidenciaincidencia de demencia/EA en el estudio longitudinal, sin embargo, de demencia/EA en el estudio longitudinal, sin embargo, no se no se

correlacionacorrelaciona con el tratamiento con con el tratamiento con estatinasestatinas u otros u otros hipolipemianteshipolipemiantes

EstatinasEstatinas y prevención: estudios prospectivos (II)y prevención: estudios prospectivos (II)

►► Estudio prospectivo de incidencia (a 5 años) de demencia en anciEstudio prospectivo de incidencia (a 5 años) de demencia en ancianos (> 65 anos (> 65

anysanys) que usan ) que usan estatinasestatinas

Diseño no Diseño no aleatorizadoaleatorizado

►► Controlando el Controlando el tiempo de exposicióntiempo de exposición (duración/intensidad) (duración/intensidad) no se observano se observa

una menor incidencia de demencia (global/EA/vascular/mixta)una menor incidencia de demencia (global/EA/vascular/mixta)

►► La evaluación “cruda” (no ajustada al tiempo de exposición) SI dLa evaluación “cruda” (no ajustada al tiempo de exposición) SI detecta un efecto etecta un efecto

protector (HR 0.69 demencia global protector (HR 0.69 demencia global -- 0.56 EA)0.56 EA)

EstatinasEstatinas y prevención: estudios prospectivos (III)y prevención: estudios prospectivos (III)

►► 1674 “1674 “mexican americansmexican americans” de 70 años” de 70 años

►► Seguimiento 5 añosSeguimiento 5 años

►► Desarrollo de demencia/DCL en 27%Desarrollo de demencia/DCL en 27%

►► Uso en algún momento de Uso en algún momento de estatinasestatinas antes del antes del DxDx HR 0.52HR 0.52(0.34 (0.34 –– 0.80)!0.80)!

Uso mucho mUso mucho máás frecuente (periodo 2000 s frecuente (periodo 2000 –– 2006)2006)

Mortalidad similar en ambos gruposMortalidad similar en ambos grupos

EstatinasEstatinas y prevención: estudios prospectivos (IV)y prevención: estudios prospectivos (IV)

►► Probablemente el estudio mejor diseñado y con mayor control de Probablemente el estudio mejor diseñado y con mayor control de confoundersconfounders►► 7000 personas > 55 años seguidas durante 15 años7000 personas > 55 años seguidas durante 15 años►► Menor riesgo de EA (Menor riesgo de EA (HR 0.57HR 0.57) si uso previo de ) si uso previo de estatinasestatinas►► Sin relación con la dosis o la duración del tratamientoSin relación con la dosis o la duración del tratamiento►► Independiente de la capacidad para atravesar BHEIndependiente de la capacidad para atravesar BHE►► No observado con otros No observado con otros hipolipemianteshipolipemiantes

Verde: estudios retrospectivos

Rojo: estudios de cohortesvanVliet et al

Exper Gerontol 200;44:112-22

EstatinasEstatinas y prevención: estudios y prevención: estudios aleatorizadosaleatorizados

►► Solo se dispone de resultados de evaluación secundaria en Solo se dispone de resultados de evaluación secundaria en

grandes estudios de prevención primariagrandes estudios de prevención primaria de de

enfermedad CV (HPS y PROSPER) enfermedad CV (HPS y PROSPER) →→ sin efectosin efecto

►► Limitaciones para estudio Limitaciones para estudio aleatorizadoaleatorizado de prevencide prevencióón primarian primaria

Tiempo de seguimiento muy largo (mTiempo de seguimiento muy largo (míínimo 7 nimo 7 -- 10 a10 añños)os)

nn elevada (>3000) por incidencia relativamente bajaelevada (>3000) por incidencia relativamente baja

Seguimiento exhaustivo, individualizado y caro (baterSeguimiento exhaustivo, individualizado y caro (bateríías de as de

tests, neuroimagen...)tests, neuroimagen...)

►► ESPRITESPRIT: : simvastatinasimvastatina vsvs placebo en sujetos asintomáticos placebo en sujetos asintomáticos

con familiares afectos de EAcon familiares afectos de EA

Yaffe et al - Arch Neurol 2002;59:378-84

HPS Collaborative Group - Lancet 2002;360:7-22

Trompet et al - J Neurol (en prensa)

Kandian et al. - J Neurol Sci 2009;283:230-4

Estudios de tratamiento: datos preliminaresEstudios de tratamiento: datos preliminares

►► AtorvastatinaAtorvastatina 80 80 mgmg//diadia vsvs placebo en placebo en

63 pacientes > 50 a.; MA leve 63 pacientes > 50 a.; MA leve –– moderada (MMSE 12 moderada (MMSE 12 –– 28), casi todos con IAChE28), casi todos con IAChE

HachinskyHachinsky < 5, GDS < 20< 5, GDS < 20

Niveles de colesterol basales (excepto total < 90 Niveles de colesterol basales (excepto total < 90 mgmg//dLdL) no limitantes) no limitantes

►► ResultadosResultados

Reducción colesterol total, LDL, VLDLReducción colesterol total, LDL, VLDL

Mejora ADASMejora ADAS--COG i GDS a los 6 mesesCOG i GDS a los 6 meses

Mejora ADASMejora ADAS--COG, CGIC, NPI a los 12 mesesCOG, CGIC, NPI a los 12 meses

EstatinasEstatinas y tratamiento: estudios pendientesy tratamiento: estudios pendientes

►► Estudios Estudios aleatorizadosaleatorizados: tratamiento de la EA : tratamiento de la EA

en fase leve en fase leve -- moderadamoderada

CLASPCLASP: : simvastatinasimvastatina vsvs placebo; MMSE 12placebo; MMSE 12--

26; pacientes sin indicación “convencional” 26; pacientes sin indicación “convencional”

de tratamiento hipolipemiantede tratamiento hipolipemiante

LEADELEADE: : atorvastatinaatorvastatina vsvs placebo; MMSE 12 placebo; MMSE 12 --

28; tratamiento con 28; tratamiento con donepezilodonepezilo

PITPIT--ROADROAD: : pitavastatinapitavastatina vsvs otros otros

hipolipemianteshipolipemiantes; MMSE 15 ; MMSE 15 -- 23; tratamiento 23; tratamiento

con con donepezilodonepezilo

Kandian et al.

J Neurol Sci 2009;283:230-4

¡Precauciones!¡Precauciones!►► Toxicidad no despreciableToxicidad no despreciable

Elevación de enzimas hepáticas y CK; riesgo de Elevación de enzimas hepáticas y CK; riesgo de rabdomiolisisrabdomiolisis gravegrave

►► Sospecha de Sospecha de carcinogénesiscarcinogénesis (no confirmada)(no confirmada)

►► Riesgo de sangrado si ictus previo (RR 1.73)Riesgo de sangrado si ictus previo (RR 1.73)

►► Posible efecto negativo sobre la función cognitivaPosible efecto negativo sobre la función cognitiva

Inicio demasiado precoz Inicio demasiado precoz →→ freno a los mecanismos de síntesis SNC freno a los mecanismos de síntesis SNC

necesarios para estabilizar la microglia

Sturgeon et al

Stroke 2007;38:2718-25

necesarios para estabilizar la microglia

Statin-Associated Memory Loss: Analysis of 60 Case Reports and Review of the Literature

Leslie R. Wagstaff, Pharm.D., Melinda W. Mitton, Pharm.D., Beth McLendon Arvik, Pharm.D. Et alPharmacotherapy 23(7):871-880, 2003. © 2003 Pharmacotherapy Publications

¿Qué dicen los “expertos”?¿Qué dicen los “expertos”?

Ineficaces en edad avanzada En fase de elaboración

¿Qué hacer?¿Qué hacer?►► En espera de nuevos datos: adherencia a les En espera de nuevos datos: adherencia a les

recomendaciones genéricas de tratamiento de la recomendaciones genéricas de tratamiento de la dislipemiadislipemia

►► No seria la primera vez que la No seria la primera vez que la validez de hipótesisvalidez de hipótesis terapéuticas terapéuticas apoyadas por plausibilidad biológica + estudios apoyadas por plausibilidad biológica + estudios observacionalesobservacionales no se no se confirma en confirma en ensayos clínicosensayos clínicos ((p.ejp.ej: : inotroposinotropos orales o orales o antianti--TNF en IC)TNF en IC)

NCEP III revisado (2004)

ConclusionesConclusiones►► Existe evidencia epidemiológica de Existe evidencia epidemiológica de asociación asociación

significativasignificativa entre niveles altos de colesterol en entre niveles altos de colesterol en

edades mediasedades medias de la vida y el desarrollo de la vida y el desarrollo

posterior de demenciaposterior de demencia

►► El mecanismo El mecanismo fisiopatológicofisiopatológico puede relacionarse puede relacionarse

con efectos directos sobre los lípidos de con efectos directos sobre los lípidos de

membrana, la membrana, la vasculaturavasculatura del SNC o ambosdel SNC o ambos

►► El uso de El uso de estatinasestatinas en en edades mediasedades medias parece parece

reducir el riesgoreducir el riesgo de desarrollo de demencia de desarrollo de demencia

(estudios retrospectivos y de cohortes)(estudios retrospectivos y de cohortes)

►► No disponemos de datosNo disponemos de datos con un nivel de con un nivel de

“evidencia” suficiente para “evidencia” suficiente para recomendar la recomendar la

administración de estatinasadministración de estatinas con el único con el único

objetivo de prevenir el desarrollo de deterioro objetivo de prevenir el desarrollo de deterioro

cognitivo o tratarlocognitivo o tratarlo

GRACIAS GRACIAS POR POR

VUESTRA VUESTRA ATENCIÓNATENCIÓN