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La vacunación como método frente a la resistencia antibiótica: el ejemplo del neumococo
Dr. José Enrique Yuste Lobo, Unidad
de Neumococos, Laboratorio de
Referencia e Investigación en
Enfermedades Bacterianas Prevenibles
por Vacunas, Centro Nacional de Microbiología, Instituto
de Salud Carlos III, Madrid; y CIBER de Enfermedades
Respiratorias, Madrid.
Importancia clínica de Streptococcus pneumoniae y patogénesis
Según la OMS, las infecciones del tracto respiratorio inferior son la tercera causa
global de mortalidad en el mundo.
Las infecciones respiratorias del tracto respiratorio inferior (LRI) son la principal
causa infecciosa de muerte y la quinta causa de muerte en general en el mundo.
En 2015, se estimó que causaron 2, 74 millones de muertes. Estas infecciones
tienen un efecto desproporcionado en los niños menores de 5 años, causantes de 704
000 muertes, que descendieron, entre 2005 y 2015, un 36, 9% en niños menores de
5 años, y en 3, 2% en todas las edades.
La neumonía neumocócica causó el 55, 4% de las muertes por LRI en todas las
edades, totalizando 1 517 388 muertes.
En el mundo, la carga de LRI ha disminuido drásticamente en los últimos 10 años en
niños menores de 5 años, aunque en personas mayores de 70 años ha aumentado en
muchas regiones.
La LRI sigue siendo una enfermedad y causa de muerte prevenible. Los esfuerzos
continuados para disminuir la contaminación del aire, mejorar la nutrición infantil y
aumentar el uso de la vacuna conjugada antineumocócica en niños y adultos serán
esenciales para reducir la carga global de LRI.
Troeger G, et al. Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of lower respiratory tract infections in 195 countries: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet Infectious Diseases 2017; 17: 1133–1161. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30396-1.
Principales microorganismos causantes de las LRI
Streptococcus pneumoniae 55,8%
Haemophilus influenzae tipo B 8,3%
Virus respiratorio sincitial 5,2%
Gripe 1,4%
Factores de virulencia de S. pneumoniae
Hay descritos 98 serotipos basados en la cápsula polisacarídica, 90 existían en el
año 1990 y luego se añadieron 8 más (6C, 6D, 6E, 6F, 6G, 11E, 20A, 20B)
Son factores de virulencia la cápsula (antifagocítica), las proteínas de superficie,
(sensores ambientales, proteasas, adhesinas), las respuestas de adaptación
(chaperones, proteínas de transporte, degradación de aminoácidos, metabolismo
nucleótido), las proteínas secretoras (citolisinas, factores antifagocíticos, nucleasas),
los sistemas de regulación (adaptación a los nutrientes, modificación del
peptidoglucano, atenuación de virulencia)
La cápsula de neumococo es el principal factor de patogenicidad y su composición
antigénica es variable en las diferentes cepas, lo cual le permite eludir la acción
fagocitaria en ausencia de anticuerpos específicos. La cápsula está formada por
polisacáridos complejos que, a su vez, están compuestos por unidades repetidas de
azúcares. Muchos de los factores de virulencia clave para neumococo son proteínas
que se encuentran en la superficie del organismo. Se han identificado tres grupos de
estas proteínas: (1) alrededor de 50 lipoproteínas, (2) hasta 18 proteínas con un
motivo LPXTG, que es la base para su unión covalente a través de una sortasa a la
pared celular, y (3) hasta 16 proteínas de unión a colina o CBPs.
Toxinas: La principal toxina de neumococo es la neumolisina que es una citotoxina
que se une al colesterol presente en las células eucariotas produciendo orificios en las
mismas y además es un importante factor de virulencia al evadir la inmunidad del
complemento y la fagocitosis.
Casos notificados /confirmados de enfermedad neumocócica invasora (ENI), EU/EEA (2014)
Datos de: European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report 2015. Invasive pneumococcal disease. Stockholm: ECDC; 2016
España, a través del Laboratorio de Referencia de Neumococos, es el tercer estado miembro de la Unión Europea que más casos de ENI notifica al ECDC de Europa.
Procedencia de los aislados clínicos de neumococo analizados en el Laboratoriode Referencia de Neumococos del CNM-ISCIII (Año 2016)
Los aislados de ENI caracterizados en el Laboratorio de Referencia deNeumococos del CNM-ISCIII proceden de todas las comunidades autónomas, loque permite tener información de la situación de ENI en todo a nivel estatal.
Casos notificados/confirmados: números y tasas por 100 000/ habitantes,EU/EEA (2010–2014)
Datos de: European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report 2015. Invasive pneumococcal disease. Stockholm: ECDC; 2016
Una de las principales limitaciones del sistema de vigilancia epidemiológica querealiza el Laboratorio de Referencia de Neumococos del CNM-ISCIII es que al ser unsistema pasivo basado en la voluntariedad de los Laboratorios de Microbiología deenviar los aislados clínicos de neumococo, no se pueden conocer cifras de incidencia
de la ENI en España. Sin embargo, estimaciones del Centro Nacional deEpidemiología basadas en los hospitales que envían las muestras al Laboratorio deReferencia para la determinación del serotipo y la población da cobertura sanitaria, seanalizan en torno al 80% de los casos de ENI que circulan por España lo quesupondría unas tasas de incidencia estimadas para España que son similares a lamedia de la Unión Europea.
Datos de: European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report 2015. Invasive pneumococcal disease. Stockholm: ECDC; 2016
Los principales casos de ENI que se notifican a la Unión Europea afectan a la población pediátrica, concretamente a los menores de 5 años de edad y también a la población mayor de 65 años.
La Enfermedad neumocócica invasiva sigue un patrón estacional, que significa que la mayor parte de los casos ocurren entre octubre y abril, con pocos casos en el periodo de junio a septiembre.
Medidas de prevención frente a la enfermedad neumocócica invasora
Vacunas antineumocócicas disponibles
Esquema de vacunación para población adulta
Recomendaciones para vacunación en adultos con enfermedades de base
Las recomendaciones están basadas en un documento de consenso sobre la
vacunación antineumocócica en el adulto por riesgo de edad y enfermedad de base,
publicado en la Revista Española de Quimioterapia, actualizado en 2017.
Los 10 puntos clave resumidos del tema son:
1. La enfermedad neumocócica invasora (ENI) y la neumonía neumocócica (NN) son
causa importante de morbilidad y mortalidad en el mundo.
2. La ENI se presenta con diferentes formas clínicas siendo la neumonía
bacteriémica la más frecuente.
3. La vacunación antineumocócica contribuye a reducir las resistencias a los
antibióticos de S. pneumoniae...
4. La vacuna polisacárida (VNP23), que se emplea en mayores de 2 años de edad
es la que más serotipos incluye, pero presenta limitaciones (no genera memoria
inmunitaria, las concentraciones de anticuerpos bajan, provoca tolerancia inmunitaria,
no actúa sobre la colonización nasofaríngea y presenta una limitada efectividad
vacunal en grupos de riesgo).
5. La vacuna conjugada (VNC13) puede emplearse en cualquier edad a partir de las
seis semanas de vida, genera memoria inmunitaria, la respuesta inmunitaria es más
potente que la VNP23 y actúa sobre la colonización nasofaríngea.
6. Un reciente ensayo clínico con más de 84 000 participantes mayores de 64 años
ha demostrado eficacia de la vacuna VNC13 en la prevención de la ENI y de la NN.
7. Probablemente, la vacunación infantil sistemática podría prevenir morbilidad y
mortalidad asociada a la infección neumocócica en los adultos (protección indirecta).
8. Entre los grupos de riesgo se consideran susceptibles de vacunación a los sujetos
con asplenia anatómica o funcional, fístulas de LCR, implantes cocleares e
inmunodeprimidos: Enfermedad de Hodgkin, leucemia, linfoma, mieloma múltiple,
otras neoplasias, enfermedad renal crónica estadio 4-5 y estadio 3 con riesgo
aumentado (síndrome nefrótico, diabetes mellitus o tratamiento con
inmunosupresores), trasplante de órgano sólido o de células hematopoyéticas,
tratamiento quimioterápico o inmunosupresor, infección por VIH, enfermedad
reumatológica inflamatoria autoinmune y enfermedad inflamatoria intestinal (incluye
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
9. También se consideran susceptibles de vacunación a las personas
inmunocompetentes sanos ≥65 años con otras enfermedades de base, o factores de
riesgo, como: Enfermedad respiratoria crónica (incluye EPOC, asma grave y patología
intersticial difusa pulmonar), enfermedad hepática crónica (incluye cirrosis),
enfermedad cardiovascular crónica (incluye insuficiencia cardiaca crónica, cardiopatía
isquémica, valvulopatías, cardiopatías congénitas, hipertensión con afectación
cardíaca y pacientes con patología cerebrovascular), diabetes mellitus en tratamiento
con antidiabéticos orales o insulina, tabaquismo y abuso del alcohol.
10. Las 18 Sociedades Científicas firmantes de este Consenso (SS.CC.) consideran
que los adultos de 65 años o más y aquellos con las enfermedades de base
enumeradas en los puntos clave 8 y 9 deberían vacunarse frente al neumococo y
recibir, al menos, 1 dosis de VNC13 que se administrará siempre antes que VNP23,
con un intervalo mínimo de 8 semanas (óptimo de 1 año) en aquellos casos en los que
la revacunación con ésta última esté también indicada. Nuestras SS.CC. apuntan entre
sus objetivos mejorar la formación y respuesta del profesional sanitario ante las
pruebas de la protección frente a ENI y la NN que no siempre efectúa en la práctica
clínica.
Gonzalez-Romo F. et al. Consenso sobre la vacunación antineumocócica en el adulto por riesgo de edad y patología de base. Actualización 2017. Rev Esp Quimioter 2017; 30: 142-168.
https://www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/consenso_anti_neumococica.pdf
Recomendaciones de otras entidades
Las vacunas PCV13 son eficaces para prevenir la NN, la ENI, la otitis media en
niños y las infecciones neumocócicas en adultos y niños con infección por VIH. La
inmunización provocada en adultos mayores contribuye a reducción del 46% en la
neumonía NN no bacteriémica adquirida en la comunidad. Algunas comunidades
autónomas han incluido a la vacuna conjugada 13 valente en el calendario de adultos
a partir de determinadas cohortes de edad.
Bonten MJM, et al, Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med 2015; 372: 1114-1125. doi: 10.1056/NEJMoa1408544
El estudio CAPITA realizado en más de 84 mil individuos de más de 65 añosde edad demuestra que la administración de la vacuna conjugada 13 valentepreviene el primer episodio de neumonía adquirida en la comunidad producidapor serotipos vacunales en el 45% de los individuos vacunados. Ademáspreviene en un 75% de los sujetos vacunados el desarrollo de un primerepisodio de ENI producido por serotipos vacunales.
Situación epidemiológica de la ENI
Datos del CDC (Centers for Disease Control and Prevention)
https://www.cdc.gov/pneumococcal/surveillance.html
La situación de la ENI en Estados Unidos desde el año 1998 al 2015 en poblaciónadulta demuestra que los casos de ENI producidos por serotipos vacunales handisminuido de forma progresiva tras la implantación de las vacunas conjugadas 7-valente y 13 valente en población pedíatrica demostrando la importancia de laprotección indirecta. En relación a los casos de ENI producidos por serotipos novacunales, no se observa un aumento producidos por estos serotipos. En España, losdatos del Laboratorio de Referencia de Neumococos confirman que en poblaciónpediátrica hay una disminución por encima del 80% en el número de casos producidospor serotipos PCV13 sin que aumenten de forma significativa los casos por serotipos
NO-PCV13 para el periodo 2008-2016. En adultos, se observa una disminución de loscasos de ENI producidos por serotipos PCV13 en torno al 60% si se compara elperiodo 2008 y el 2016 siendo el serotipo 3 el más frecuente dentro de los serotiposPCV13. Entre los serotipos NO-PCV13 se observa un incremento en el número decasos en el periodo 2013-2014 principalmente debido al aumento del serotipo 8aunque en los últimos años parece haberse estabilizado.
Repercusión de la vacunación frente a neumococo en la resistenciaantibiótica
En España, la emergencia de aislados clínicos con resistencia a penicilina aumentó en la década de los 80, permaneciendo estable en la década de los 90. La disminuciónde casos de ENI asociados a resistencia antibiótica disminuyó tras la implantación de las vacunas conjugadas en población pedíatrica.
El intercambio capsular permite a los clones preexistentes de serotipos de vacuna de
S. pneumoniae que escapen a la inmunidad inducida por la vacuna mediante la
adquisición de genes capsulares de
neumococos de un serotipo no vacunal.
Las variantes del serotipo 11A (genotipos
ST838 y ST6521) resistentes a los β-
lactámicos, estrechamente relacionadas
con el clon Spain9V-ST156 se detectaron
por primera vez en 2005. Se ha detectado
la aparición de una variante de escape vacunal de Spain9V-ST156 (ST65211A), que
muestra un alto potencial para evitar la respuesta inmune del huésped. La aparición de
variantes invasoras 11A resistentes a la penicilina del complejo clonal ST156 requiere
una estrecha vigilancia.
Aguinagalde L, et al. Emergence of amoxicillin-resistant variants of Spain9V-ST156 pneumococci expressing serotype 11A correlates with their ability to evade the host immune response. PLoS ONE10(9): e0137565.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137565
En España, la emergencia de aislados clínicos con resistencia a macrólidos aumentóen la década de los 90. La disminución de casos de ENI asociados a resistenciaantibiótica a eritromicina y otros macrólidos, disminuyó tras la implantación de lasvacunas conjugadas en población pedíatrica.
Nuevas estrategias profilácticas y terapéuticas frente a aisladosmultirresistentes
La proteína C-reactiva (PCR) puede funcionar como una opsonina bacteriana. La
PCR muestra reactividad de unión con el polisacárido-C de la pared celular de S.
pneumoniae. Una sola inyección previa de CRP protege a ratones de la infección por
los serotipos 3 y 4 de S. pneumoniae, tanto en ratones sin anticuerpos contra la
fosfocolina como en ratones normales. Las propiedades opsónicas de la PCR se
asocian con la protección contra la infección neumocócica.
Mold C, et al.C-reactive protein is protective against Streptococcus pneumoniae infection in mice. JEM 1981; 154: 1703. doi:10.1084/jem.154.5.1703
El sistema del complemento es un componente importante de la respuesta inmune
innata a los patógenos bacterianos, como S. pneumoniae. La vía clásica del
complemento se activa por complejos anticuerpo-antígeno en la superficie bacteriana,
siendo un efector de la respuesta inmune adaptativa, mientras que las vías de las
lectina, alternativas y de unión a manosa se activan directamente por componentes de
la superficie celular bacteriana y se consideran efectores de la respuesta inmune
innata. También se ha sugerido un papel para la vía clásica durante la inmunidad
innata que
se activa mediante IgM. Mediante el uso de cepas de ratones con deficiencias
genéticas de los componentes del complemento y la IgM secretora se ha investigado
el papel de cada vía del complemento y la IgM natural para la inmunidad innata a S.
pneumoniae. La proporción de una población de S. pneumoniae unida por C3 depende
principalmente de la vía clásica, mientras que la intensidad de la unión de C3 depende
de la vía alternativa. La pérdida de la vía clásica da como resultado una septicemia
progresiva y activación alterada de macrófagos.
Brown JS, et al. The classical pathway is the dominant complement pathway required for innateimmunity to Streptococcus pneumoniae infection in mice. PNAS 2002; 99: 16969-16974. doi: 10.1073/pnas.012669199
Un paso fundamental en la ruta del complemento es el ensamblaje de una
convertasa C3, que digiere el componente del complemento C3 para formar
fragmentos C3 de unión microbiana reconocidos por los leucocitos. El bazo y C3
proporcionan resistencia contra la infección por S. pneumoniae en la sangre. Para
comprender mejor los mecanismos implicados, se ha estudiado SIGN-R1, una lectina
que captura polisacáridos microbianos en el bazo. Los ratones SIGN-R1 knock-out
desarrollaron déficits en el catabolismo de C3 cuando se les administró, por vía
intravenosa, S. pneumoniae o su polisacárido capsular. Hubo reducciones marcadas
en la proteolisis de C3 en suero, deposición de C3 en organismos dentro de
macrófagos de bazo SIGN-R1 (+) y formación de ligandos de C3. SIGN-R1 se une
directamente al complemento C1, C1q y ensambla C3 convertasa, pero sin el requisito
tradicional de anticuerpo o factor B. La lectina transmembrana SIGN-R1 contribuye por
lo tanto a la resistencia innata mediante una vía inusual de activación de C3.
Kang YS, et al. A dominant complement fixation pathway for pneumococcal polysaccharides initiated by SIGN-R1 interacting with C1q. Cell 2006; 125:47-58.
La proteína amioloide del suero (SAP) es una proteína que se encuentra en altas
concentraciones en la sangre, cuyas funciones exactas no están claras. No se ha
identificado ningún estado natural conocido de deficiencia de SAP, lo que sugiere que
SAP tiene un papel vital en la salud humana. SAP puede unirse a patrones
moleculares que se encuentran en la superficie de las bacterias, y se ha propuesto
que esto puede marcar bacterias para el ataque del sistema inmune. La proteína SAP
se une a diferentes cepas de S. pneumoniae, lo que lleva a la activación del
complemento. El complemento es particularmente importante para la defensa contra
infecciones por S. pneumoniae, y al usar modelos animales de infección, se ha
demostrado que la pérdida del SAP hace que los ratones sean más sensibles a la
neumonía por S. pneumoniae. La proteína SAP ayuda al sistema inmunitario a
reconocer la invasión de bacterias y describe un nuevo mecanismo requerido para el
control de infecciones por S. pneumoniae.
Yuste J, et al. Serum amyloid P aids complement-mediated Immunity to Streptococcus pneumoniae. PLoS Pathog3(9) 2007: e120. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.0030120
El reconocimiento del neumococo por proteínas de fase aguda CRP Y SAP se
mejora en presencia de antibióticos -lactámicos
La unión tanto a CRP humana como a SAP múrina aumentó significativamente en presencia de ambos antibióticos para todas las cepas analizadas.
La activación de la vía clásica del complemento en neumococo se mejora en
presencia de antibióticos -lactámicos
La unión a C1q humano y murino aumentó significativamente en presencia de ambos antibióticos para todas las cepas estudiadas.
El depósito de C3b en la superficie de neumococo aumenta en presencia decefditoren y ceftriaxona
El reconocimiento por C3b condicionado por los anticuerpos frente a neumococo, es más efectivo en presencia de los antibióticos cefditoren y ceftriaxona
Cefditoren y ceftriaxona incrementan la eliminación bacteriana y aumentan lasupervivencia en presencia de anticuerpos
Los
antibióticos β-lactámicos y macrólidos, pero no las quinolonas, incrementan elreconocimiento por el sistema inmune en presencia de anticuerpos y el efecto se
debe a la lisis por LytA
En mutantes en LytA no hay efecto sinérgico de antibióticos y anticuerpos
Ramos-Sevillano E. et al. Macrolides and β-lactam antibiotics enhance C3b deposition on the surface of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae strains by a LytA sutolysin-dpendent mechanism. Antimicron Agents Chemother 2012; 56: 5534-5540. doi: 10.1128/AAC.01470-1
Sinergismo entre cefotaxima y anticuerpos frente a la proteína LytB deneumococo
La inmunización con LytB aumenta el reconocimiento de S. pneumoniae por los
componentes del complemento C1q y C3b, demostrando que los anticuerpos anti-LytB
desencadenan la activación de la vía clásica, estimulando la fagocitosis condicionada
por neutrófilos contra S. pneumoniae. El suero que contiene anticuerpos contra LytB
estimula aislamientos clínicos diferentes. La vacunación con LytB aumenta el
aclaramiento bacteriano y la protección inducida demostrando que LytB podría ser un
candidato para ser considerado en una futura vacuna basada en proteínas contra S.
pneumoniae.
Corsini B, et al. Immunization with LytB protein of Streptococcus pneumoniae activates complement-mediated phagocytosis and induces protection against pneumonia and sepsis. Vaccine 2016, 34: 6148-6157. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.11.001.
Resumen
La introducción de las actuales vacunas conjugadas frente a neumococo han
reducido los casos de ENI en población pediátrica y adulta, aunque siguen existiendo
numerosos casos de ENI en adultos producidos por serotipos PCV13.
En niños no hay reemplazo por serotipos no-PCV13. En adultos, se observó un
incremento por serotipos no-PCV13 en el periodo 2014-2015 habiéndose estabilizado
en los últimos años, siendo el serotipo 8 la principal causa de ENI por serotipos que no
están en la vacuna.
Los casos de ENI producidos por aislados resistentes a los antibióticos han
disminuido gracias a la introducción de las vacunas conjugadas PCV7 y PCV13.
La presencia de anticuerpos anticapsulares, o incluso frente a proteínas de
neumococo, permite que el tratamiento antibiótico con β-lactámicos o macrólidos sea
mucho más eficaz frente a casos de ENI producidos por cepas multirresistentes.
