Immunität - Überblick

Hans-Martin JäckDivision of Molecular ImmunologyDepartment of Internal Medicine IIINikolaus-Fiebiger-ZentrumUniversity of Erlangen-Nürnberg

Immunologie für Studierende der Biologie & Molekularmedizin

Konzepte der ImmunologieErlangen SS2008

2IMMUNITÄT

Immunologie oder Immunbiologie• Wissenschaft der Abwehrmechanismen des Körpers gegen fremde Substanzen

(Antigene) und Krankheitserreger sowie der Störungen dieser Abwehr-mechanismen

Immunsystem• Besteht aus vielen über den gesamten Organismus verteilte Zellen, lösliche

Komponenten und Organe (deshalb ‚System‘).

• Bildet Barrieren und somit die Grundlage für die Immunität eines Individuums gegen einen Krankheitserreger (Mikroorganismen) und entartete Zellen (Tumoren)

Immunität• Schutz ist vorhanden !!!!! (Immunitas, lat.: ‚Befreiung von Leistungen/Lasten‘).

• Barrieren: Angeboren und erworben (adaptiv)

3Entdeckung der Immunität

Mary Wortley Montagu (1689 – 1762) Führte Anfang des 18. Jahrhundert aus der Türkei die

Impfung gegen Pocken mit Pusteln von Pockenpatien-ten in Europa ein

Arzt Edward Jenner (1749-1823) Begründer der Immunologie

Benützte ‚harmlose‘ Kuhpockenviren als Schutzimpf-ung gegen Pocken (1796)

Immunisierte 1796 einen Jungen mit Kuhpockenviren (Vaccinia-Viren). Der Junge erwies sich später als immun gegen die gefährlichen Pocken.

Schutzimpfung = Vakzinierung (von lat. vacca = „die Kuh“)

4Immunologische Barrieren

• Immunsystem

Das Immunsystem ist eine Abwehrmaschinerie lebender Organismen gegen Pathogene und fremde Substanzen, auch Antigene genannt.

• Immunität

Die Komponenten des Immunsystems bilden Barrieren, die ein Individuum gegen Pathogene schützen (Immunitas, lat.: ‚BEFREIUNG VON LASTEN‘).

• mechanisch (Haut, Flimmerhaare…)

• chemisch (saurer pH im Magen…)

• immunologisch(Zellen, Antikörper, Mediatoren)

Barrieren gegen Pathogene

InduzierteImmunität

Angeborene Immunität

5Die zwei Äste des Immunsystemes

Angeborene Immunität(Innate Immunity)

Induzierte Immunität(Adaptive Immunity)

Nur in Vertebraten Muss induziert werden

→ langsame Antwort (Tage)

Unbegrenzte und spezifische Erkennung spezifischer Struk-turen

Milliarden verschiedener spezifischer Ag-Rezeptoren

Immungedächtnis !!!!! B- and T-Zellen, Antikörper

Sehr alt (Pflanzen, Tiere) Vor Infektion vorhanden

(angeboren)→ schnelle Antwort (Stunden)

Limitierte Erkennung chemicher Muster (Pattern), deshalb relativ unspezifisch

Wenige mustererkennende Rezep-toren (Toll-like-Rezeptoren = (TLR)

Kein Gedächtnis e.g., Komplement, Makrophagen

6Immunologische Barrieren - Zellen

Angeborene Immunität

Effektormoleküle und -funktionen

Eliminierung des Pathogens

Fremde Antigene, Toxine, Mikrorganismen

MONK

Adaptive Immunität

TH TC Tregs

B T

Plasmazelle

7Lymphozyten erkennen Antigene über spez. Rezeptoren

Spezifische Komponenten

HumoraleImmunität

Zelluläre Immunität

Antigen-Rezeptoren

BZR

TZR

Ag

THelfer TKillerEffektor-

zellen

LymphokineEffektor-Moleküle

MHC II MHC I

Plasma

Vom Ort der Infektion über Blut oder Lymphe in periphä-res lymphatischer Organs

B T (CD8)T (CD4)

NaiveZellen

DendritischeZelle

8Überblick: Etablierung der adaptiven Immunität

TH-Zelle

B-Zelle

Gedächtnis-zelle

Plasmazelle

Lymphe

AgD-Zelle

Blut

Ag

CD8-T

Zyotoxische T-Zelle

Lymphkoten

LK

Thymus Knochenmark

BStamm-

zelle

CD4-T

CD8-T

Pathogen Ag

Ort der Infektion

Langerhans-Zelle

MHC

Peptid

CD4-T

10Antibodies are bifunctional (magic bullets)

H

L

VL

VH

CL

CH

CH

Antigen binding sites= Paratop

“Magic Part”

CH

CH

Effector functions“Bullet Part”

Tissue distribution Serum halflife Complement Phagocytosis Recruting of cells

3 loops (fingers) from each V region form the antigen binding site (paratop)CDRs = complementary determining regions 1-3

1 2 3

3

1

2

3

Janeway

12

11Kinetik der Immunantwort

AngeborneImmunität Immun-

globuline

T-Killerzellen(CTL)

Titer des Pathogens

Tage nach Infektion

Ausmaß der Antwort

0 5 10 15

12Immunorgane

Lymph-knoten

Peyer'schePlaques

Milz

Appendix

Tonsilen

Lymph-Knoten

Sekundäre lymphatische Organe

Induktion der spezifischen, adaptiven Immunantwort (Generierung von Effektorzellen)

Knochen-mark

Thymus

Primäre lymphatische Organe

Reifung und Selektion funktioneller Lymphozyten

13Reifung der Immunzellen

Hematopoietic stem cell

B cell Monocyte Erythocyte

Blood, spleen, lymph node, gut e.t.c

Bone marrow, fetal liver

CD4+

T cell

Thymus

CD8+

T cell

14Gene für Antigenrezeptoren werden gebildet

LatePro-B Late

Pre-BImmature

B cellEarly Pre-B

Stemcell

EarlyPro-B

D→ JHVH →DJH VL → JL

Naive B cell repertoire

Immunglobulin

16V(D)J Recombination (S. Tonegawa 1976)

stem cell

J segments CV segments D segments

µH chain

N C pre-B and B cell

RAG1/2 + NHEJ

V(D)J recombination generates antibody diversity

S. TonegawaNobel Price

1987

ca. 5 Mb

early pro-B

pre-B

VH C

RAG1/2 + NHEJ

TranscriptionTranslation

VH Exon

Looping-out & deletion

17Naive Antibody Repertoire

4JH C134 VH 13 D

Recombinatorial diversity• Random assembly from V, D & J

Combinatorial diversity• Random pairing of H & L chains

ca. 107 anti-

bodies

109-1012 anti-

bodiesJunctional diversity• Unprecise V(D)J joining• Nucleotide (N) addition (TdT)• Usage of three RF in D segments

H chain locus

18Selektion funktioneller B-Lymphozyten

Auto-reactivity?

Presence, transport & pairing capability of Ig chains?

Check-points

LatePro-B

LatePre-B

Immature B cell

Early Pre-B

Stemcell

EarlyPro-B

μHCfct?

LC ?PERI-PHERY

BCRpre-BCR

Central Tolerance Deletion Anergy Receptor editing

19Klonale Selektion

clonal expansion differentiation

From Ehrlich‘s Seitenketten Theory (1900) to Burnet‘s, Jerne‘s & Talmage‘sclonal selection (1956-58)

Plasma cell

Monospecific B cells

Antibody

B cellreceptor

Antigen(Antikörper

generierend)

20Kooperation: Angeborene und adaptive Immunität

AK TH1Bakterium

Komponenten der angeborenen Immunität entfernen Pathogen mit Hilfe von Komponenten der adaptiver Immunität

Makrophage

IFN-γAK opsonisiert

Pathogen

TH1 aktiviertMakrophagen

FcR