Embed Size (px)
Citation preview
İMMÜNOLOJİTEMEL PRENSİPLER
DERS NOTLARI
PROF.DR.ERHAN DİNÇKAYA
EGE ÜNİVERSİTESİ
FEN FAKÜLTESİ
BİYOKİMYA BÖLÜMÜ
KISALTMALARIN LİSTESİ
İİMMMMÜÜN SN SİİSTEMSTEM
İİmmmmüünn sistemimizin yaklasistemimizin yaklaşışık 400 milyon yk 400 milyon yııldan ldan
daha uzun bir sdaha uzun bir süüre sonunda evrimlere sonunda evrimleşşerek bugerek bugüünknküü
kompleks ve farklkompleks ve farklıı kokoşşullara uyum saullara uyum sağğlayabilir bir layabilir bir
öözellizelliğğe de döönnüüşşttüüğğüü ddüüşşüünnüülmektedir.lmektedir.
İİmmmmüünn sistem temelde bizi yabancsistem temelde bizi yabancıı ve tehlikeli ve tehlikeli
maddelere ,mikroorganizmalara ,toksinlere ve kmaddelere ,mikroorganizmalara ,toksinlere ve kööttüü
huylu hhuylu hüücreler karcreler karşışı korur.korur.
MikroorganizmalarMikroorganizmalarıın yada bakteriyel n yada bakteriyel
toksinlerin altoksinlerin alıımmıı,polenlerin solunmas,polenlerin solunmasıı,g,gııda da
antijenlerinin mide ve sindirim sistemi yoluyla kana antijenlerinin mide ve sindirim sistemi yoluyla kana
gegeççiişşi kari karşışıssıında nda immimmüünn sistem aktive olur.sistem aktive olur.
Bunun Bunun yanyanııssıırara bazbazıı parazitlerin vparazitlerin vüücuda giricuda girişşi i
de yabancde yabancıı hhüücreye karcreye karşışı bir savunma mekanizmasbir savunma mekanizmasıınnıı
harekete geharekete geççirir.irir.
Ancak bazAncak bazıı otoimmotoimmüünn hastalhastalııklarda bu sistemin, klarda bu sistemin,
organizmanorganizmanıın kendi dokularn kendi dokularıına karna karşışı harekete geharekete geççmesi ise mesi ise
istenilmeyen bir durum olarak karistenilmeyen bir durum olarak karşışımmııza za ççııkar.kar.
Spesifik Olmayan (Spesifik Olmayan (NonspesifikNonspesifik) ) İİmmmmüünn SistemSistem
Bu sistem tarihsel olarak daha eski genel bir Bu sistem tarihsel olarak daha eski genel bir
savunma mekanizmassavunma mekanizmasııddıır.Saldr.Saldııran bir patojenden baran bir patojenden bağığımsmsıız z
olarak aktif hale geolarak aktif hale geççtitiğği ii iççin in nonspesifiknonspesifik olarak olarak
tantanıımlanmlanıır.r.
BuBu sistemsistem ayrayrııca ca nonklonalnonklonal savunma savunma
mekanizmalarmekanizmalarıı olarak da adlandolarak da adlandıırrııllıır.r.
ÇüÇünknküü belirli bir hbelirli bir hüücre klonuna gereksinim cre klonuna gereksinim
ggööstermez. stermez.
Bunlara bazBunlara bazıı öörnekler olarak, derinin asit rnekler olarak, derinin asit
tabakastabakasıı, , ööllüü epidermisepidermis, , komplementkomplement
sistem,sistem,antimikrobiyalantimikrobiyal enzim sistemleri, interferon enzim sistemleri, interferon
ve ve interlinterlöökinlerkinler gibi gibi nonspesifiknonspesifik mediyatmediyatöörlerrler,ve ,ve
hhüücresel dcresel düüzeyde zeyde öörnekler olarak da rnekler olarak da grangranüülositlerlositler, ,
monositmonosit –– makrofajmakrofaj sistem ve dosistem ve doğğal katil hal katil hüücreler creler
(NK) verilebilir.(NK) verilebilir.
Son Son öörnek olarak verilen NK hrnek olarak verilen NK hüücreler spesifik ve creler spesifik ve
spesifik olmayan spesifik olmayan immimmüünn sistemler arassistemler arasıında bir nda bir arayarayüüzeyzey
olarak golarak göörev almaktadrev almaktadıır.r.
Spesifik olmayan Spesifik olmayan immimmüünn sistemin isistemin işşleyileyişşinde ; inde ;
enflamasyonenflamasyon cevabcevabıı savunma gsavunma güçüçlerinin ilgili blerinin ilgili böölgeye lgeye
yoyoğğunlaunlaşşmasmasıınnıı yyöönlendirir.nlendirir.
Birinci adBirinci adıımda salmda salıınan nan mediyatmediyatöörlerrler kan kan
damarlardamarlarıınnıı genigenişşletir, damar letir, damar ççeperi daha geeperi daha geççirgen hale irgen hale
gelir.gelir.
Enfeksiyon bEnfeksiyon böölgesi lgesi grangranüülositlerinlositlerin hhüücumuna ucumuna uğğrar rar
ve daha sonra ve daha sonra makrofajlarmakrofajlar onlaronlarıın yerini aln yerini alıırlar.rlar.
GranGranüülositlerlositler ilk savunma hattilk savunma hattııddıır ve patojenlerin r ve patojenlerin
bbüüyyüük bir k bir ççooğğunluunluğğu onlar tarafu onlar tarafıından yok edilir.ndan yok edilir.
Arta kalan patojen mikroorganizmalar, birinci Arta kalan patojen mikroorganizmalar, birinci
savunma hattsavunma hattıınnıın artn artıık k üürrüünleri nleri makrofajlarmakrofajlar taraftarafıından ndan
yok edilirler.yok edilirler.
Spesifik Spesifik İİmmmmüünn SistemSistem
YukarYukarııda bahsedilen da bahsedilen immimmüünn cevabcevabıın in işşlemleri lemleri
spesifik spesifik immunimmun cevap icevap iççin zemin hazin zemin hazıırlar.rlar.
Spesifik bir Spesifik bir sitokinsitokin ççevresinde, vevresinde, vüücut savunma icut savunma iççin in
daha fazla daha fazla humoralhumoral hat mhat mıı yoksa hyoksa hüücresel hat mcresel hat mıı
oluoluşşturacaturacağığına karar verir.na karar verir.
LenfoidLenfoid organlaraorganlara antijenantijen salan hsalan hüücrelerin (APC) crelerin (APC)
ggöçüöçü sistemik bir sistemik bir immunimmun cevabcevabıın ilk tetikleyicisidir. Bunu n ilk tetikleyicisidir. Bunu
bir hafbir hafııza cevabza cevabıı takip eder.takip eder.
T ve B Lenfositlerini iT ve B Lenfositlerini iççeren spesifik eren spesifik immimmüünn
sistem bu cevaptan sorumludur. sistem bu cevaptan sorumludur.
Bu hBu hüücre sistemleri antijenlere karcre sistemleri antijenlere karşışı yyüüksek ksek
spesifiklikte reaksiyonlar spesifiklikte reaksiyonlar üüretebilir, retebilir, klonalklonal yayyayıılma ve lma ve
genigenişşleme gerleme gerççekleekleşştirebilirler.tirebilirler.
BBööylece sylece sööz konusu antijenler iz konusu antijenler iççin yin yüüksek etkili ksek etkili
bir cevap ve hafbir cevap ve hafıızaya yol azaya yol aççar.ar.
İİMMMMÜÜN SN SİİSTEMSTEMİİN HN HÜÜCRELERCRELERİİNNİİN N KKÖÖKENKENİİ
A)A)İİmmmmüünn Sistemin HSistemin Hüücrelerinin Kcrelerinin Köökenikeni
İİmmmmüünn sistemin hsistemin hüücrelerini icrelerini iççeren kaneren kanıın bn büüttüün n
bilebileşşenleri kemik ilienleri kemik iliğğinin inin pluripotentpluripotent kköök hk hüücrelerinden crelerinden
ttüürevlenirrevlenir..
ÇöÇözzüünnüür r mediyatmediyatöörlerrler((SitokinlerSitokinler) ve ) ve stromalstromal
hhüücreler tarafcreler tarafıından salndan salıınan kontak sinyallerin nan kontak sinyallerin
yardyardıımmııyla , bu yyla , bu yüüksek dksek düüzeyde farklzeyde farklıılalaşşmammamışış
progenitprogenitöörr hhüücrelerden farklcrelerden farklıı kan hkan hüücreleri olucreleri oluşşur.ur.
Kemik iliği günde 1.75 x 1011 mertebesinde eritrosit
ve 7 x 1010 mertebesinde lökosit üretir ve gerekirse bu
kapasite birkaç katına kadar arttırılabilir.
Kemokinler olarak adlandırılan çözünür mediyatörlere
cevap olarak lökositler kandan dokuya göç ederler ve hasar
gören dokunun onarılma işlemlerini başlatırlar.
Bakteri parazit ve ölü hücreleri uzaklaştırırlar.
Yine dokuya göçten sonra kan monositleri
makrofajlara dönüşürler.
İİmmunmmun sistemin disistemin diğğer er öönemli hnemli hüücrelerini ise lenfositler crelerini ise lenfositler
oluoluşşturur. turur.
Bunlar kemik iliBunlar kemik iliğğindeki genel bir indeki genel bir progenitprogenitöörr hhüücreden creden
ttüürevlenirlerrevlenirler..
İİki tki tüür lenfosit vardr lenfosit vardıır.r.
TT--Lenfositleri; Lenfositleri; HHüücresel cresel immimmüünn cevaptan cevaptan
sorumludurlarsorumludurlar
BB-- Lenfositleri ; Lenfositleri ; AntikorlarAntikorlarıı üüretir, retir,
HumoralHumoral üümmin cevaptan mmin cevaptan
sorumludur.sorumludur.
ÜçüÜçüncncüü bir tip hbir tip hüücre ise Docre ise Doğğal Katil Hal Katil Hüücreler(NK)creler(NK)dirdir. .
BunlarBunlar da lenfatik sistemin bir parda lenfatik sistemin bir parççasasııddıırlar ve rlar ve
TT-- Lenfositleri ile iliLenfositleri ile ilişşkilidirler. kilidirler.
B)B)Enfeksiyonlara KarEnfeksiyonlara Karşışı Savunma MekanizmasSavunma Mekanizmasıı
DoDoğğuuşştan Gelen Batan Gelen Bağışığışıklklııkk
ve ve
Uyarlanabilir BaUyarlanabilir Bağışığışıklklııkk
olmak olmak üüzere iki kzere iki kııssıımda incelenebilir.mda incelenebilir.
DoDoğğuuşştan Gelen Batan Gelen Bağışığışıklklıık;k;
Antik savunma hattAntik savunma hattııddıır. r.
FarklFarklıı patojenler tarafpatojenler tarafıından paylandan paylaşışılan tipik lan tipik molekmoleküüler yapler yapıılarlarıı tantanıımaymayıı esas alesas alıır.r.
Kan proteinleri mikroorganizmalarKan proteinleri mikroorganizmalarıın n kaplanmaskaplanmasıında gnda göörev alrev alıırr..
DoDoğğal katil hal katil hüücreler ve fagositler gcreler ve fagositler göörev rev yaparyapar
Cevap zamanCevap zamanıı saatler mertebesindedir.saatler mertebesindedir.Fagositoz temel mekanizmasFagositoz temel mekanizmasııddıır. r. DoDoğğal katil hal katil hüücreler creler sitotoksiksitotoksik litiklitik enzimler enzimler
salgsalgıılarlarlarlar
Uyarlanabilir BaUyarlanabilir Bağışığışıklklıık;k;
Bu tBu tüür bar bağışığışıklklıık daha modern bir mekanizma k daha modern bir mekanizma olarak kabul edilir.olarak kabul edilir.
Bu sistem patojenlerin belirli bBu sistem patojenlerin belirli böölgeleri ilgeleri iççin in yyüüksek spesifiklikte reseptksek spesifiklikte reseptöörlerin varlrlerin varlığıığına na gereksinim ggereksinim göösterir.sterir.
Bu reseptBu reseptöörler ya hrler ya hüücreye bacreye bağğllııddıırlar(T ve B rlar(T ve B lenfositlerinde oldulenfositlerinde olduğğu gibi) yada salgu gibi) yada salgıılanlanıırlar (B rlar (B lenfositlerinde oldulenfositlerinde olduğğu gibi).u gibi).
Tek bir T veya B Tek bir T veya B lenfositilenfositi klonalklonal genigenişşleme leme ile identik ile identik ççok sayok sayııda hda hüücre olucre oluşşturabilir.turabilir.
Spesifik cevap gSpesifik cevap güünler yada haftalar nler yada haftalar mertebesindedir.mertebesindedir.
C)C)KKöök Hk Hüücrelerinin crelerinin PlastisitesiPlastisitesi
ÖÖzellezelleşşmimişş bir dokuda bulunduklarbir dokuda bulunduklarıı zaman zaman
hematopoetikhematopoetik progenitorprogenitor(atasal) h(atasal) hüücreler farklcreler farklıı kan kan
hhüücrelerine yada crelerine yada hepatositlerhepatositler,n,nööronlar,kas hronlar,kas hüücreleri creleri
yada yada endotelyalendotelyal hhüücrelere dcrelere döönnüüşşebilir. ebilir.
Bu farklBu farklıılalaşşmaymayıı tetikleyen sinyaller hentetikleyen sinyaller henüüz bz büüyyüük k
oranda bilinmeyen bir konudur. oranda bilinmeyen bir konudur.
HematopoetikHematopoetik kköök hk hüücreleri creleri periferalperiferal kanda az kanda az
saysayııda bulunurlar ve morfolojik olarak kda bulunurlar ve morfolojik olarak küçüüçük k
lenfositlerden aylenfositlerden ayıırt edilemezler.rt edilemezler.
LENFATLENFATİİK SK SİİSTEMSTEMİİN ORGANLARIN ORGANLARI
A)A)Lenfatik Sistemin YapLenfatik Sistemin Yapııssıı
BBüüttüün kan hn kan hüücreleri creleri pluripotentpluripotent kemikilikemikiliğğii kköök k hhüücrelerinden gelicrelerinden gelişşir.ir.
Onlar Onlar hematopoetikhematopoetik öözelliklere sahip olarak fetzelliklere sahip olarak fetüüssüün n
karacikaraciğğerinde, gebelierinde, gebeliğğin 8. haftasin 8. haftasıından dondan doğğmasmasıına kna kıısa sa
bir sbir süüre kalana kadar belirlenebilirler.re kalana kadar belirlenebilirler.
KKöök hk hüücreler lenfatik ve creler lenfatik ve miyelopoietikmiyelopoietik sistemin sistemin
ööncncüülleri olan hlleri olan hüücreleri arttcreleri arttıırrıırlar.rlar.
Eritrosit, Eritrosit, grangranüülositlosit ve ve trombositlertrombositler genel genel
prokproküürsrsöörr faza sahiptirler . Buna karfaza sahiptirler . Buna karşışın lenfatik n lenfatik
hhüücreler ilk creler ilk öönce ayrnce ayrıı birer hbirer hüücre hattcre hattıına dna döönnüüşşen grubu en grubu
oluoluşştururlar.tururlar.
Hamileliğin 13. haftasından itibaren bazı kök
hücreler timus ve kemik iliğine geçerler.
Bu organlar primer lenfoid organlar olarak da
adlandırılırlar.
Bu organlarda söz konusu hücreler çoğalmaya ve
farklılaşmaya başlarlar.
T Lenfositleri olgunlaT Lenfositleri olgunlaşşmalarmalarıınnıı tamamlamak itamamlamak iççin in
timusatimusa gitmeye gereksinim duyarlar.gitmeye gereksinim duyarlar.
B Lenfositleri ise kemik iliB Lenfositleri ise kemik iliğğinde olgunlainde olgunlaşşmalarmalarıınnıı
tamamlarlar.tamamlarlar.
T ve B lenfositlerinin yT ve B lenfositlerinin yüüzeylerinde iki zeylerinde iki glikoproteinglikoprotein
zincirinden oluzincirinden oluşşan antijen reseptan antijen reseptöörleri yer alrleri yer alıır.r.
ReseptReseptöör yapr yapııssıı bir hbir hüücreden dicreden diğğerine erine ççeeşşitli itli
farklfarklııllııklar gklar göösterir. sterir.
Her bir reseptHer bir reseptöör anahtar kilit modeli uyarr anahtar kilit modeli uyarıınca nca
sadece spesifik bir antijenle birlesadece spesifik bir antijenle birleşşirler.irler.
T Lenfositlerinin aksine B Lenfositleri plasma
hücrelerine olgunlaşabilirler, büyük miktarlarda reseptör
üretebilirler ve kan dolaşımına salınan antikorlar
üretebilirler.
Olgunlaşmamış T lenfositleri timustaki özelleşmiş
makrofajlar, dentritik hücreler ve epitel hücreleri ile
etkileşerek immun sisteme uygun bir seçim ve
farklılaşmaya uğrarlar.
Bu evrede, çözünür regüle edici faktörler yada
mesajcılar olarak da bilinen bazı interlökinler gibi
sitokinler de önemli rol oynar.
B Lenfositleri hamileliB Lenfositleri hamileliğğin 14. haftasin 14. haftasıından ndan
itibaren kemik iliitibaren kemik iliğğindeki kindeki köök hk hüücrelerinden gelicrelerinden gelişşmeye meye
babaşşlarlar.larlar.
B hB hüücrelerinin farklcrelerinin farklıılalaşşmasmasıında kemik ilinda kemik iliğği i stromalstromal
hhüücreleri ve creleri ve sitokinlersitokinler öönemli faktnemli faktöörlerdendir.rlerdendir.
TimusTimus T Lenfositlerinin farklT Lenfositlerinin farklıılalaşşmasmasıı ve ve
fonksiyonel olgunlafonksiyonel olgunlaşşmasmasıı iiççin merkezi organdin merkezi organdıır.r.
TimusTimus primerprimer bir bir lenfoidlenfoid organdorgandıır ve bu yr ve bu yüüzden zden
sekondersekonder lenfoidlenfoid organlardan ayrorganlardan ayrııllıır.r.
Olgun T ve B lenfositleri farklılaşma
merkezlerinden ayrıldıktan sonra periferal organlara
yada sekonder lenfoid organlara (dalak, lenf nodülleri
yada mukoza bağlantılı lenfoid dokulara(MALT) göç
ederler.
MALT; gastrointestinal,bronşiyal, ve
idraryolları gibi organların mukozaaltı dokularında
lenfatik hücrelerin toplandığı bölgelerdir.
B)B)Lenfatik SirkLenfatik SirküülasyonlasyonLenfatik sistemin hLenfatik sistemin hüücreleri birkacreleri birkaççıı haricinde haricinde (Beyin,testisler gibi) v(Beyin,testisler gibi) vüücudun tcudun tüüm km kııssıımlarmlarıında nda doladolaşışırlar.rlar.
A)A)TimusunTimusun Anatomisi ve GeliAnatomisi ve Gelişşimiimi
TimusTimus T Lenfositlerinin farklT Lenfositlerinin farklıılalaşşmasmasıı ve fonksiyonel ve fonksiyonel olgunlaolgunlaşşmasmasıı iiççin merkezi organdin merkezi organdıır.r.
TimusTimus primerprimer bir bir lenfoidlenfoid organ olarak dalak ,lenf organ olarak dalak ,lenf nodnodüülleri ve MALT gibi lleri ve MALT gibi sekondersekonder lenfoidlenfoid organlardan organlardan ayrayrııllıır.r.
ŞŞekil A.1.ekil A.1.deTimusundeTimusun yerleyerleşşimi gimi göösterilmisterilmişştir.tir.
ŞŞekil.A.2.de ekil.A.2.de TimusunTimusun yayaşşa baa bağğllıı olarak kolarak küütlesel ve tlesel ve yapyapıısal desal değğiişşimi gimi göösterilmisterilmişştir.tir.
ŞŞekil.A.3 ve A.4. de ekil.A.3 ve A.4. de TimusunTimusun ssıırasrasııyla yeni doyla yeni doğğan an ve yetive yetişşkinde dokularkinde dokularıındaki ndaki farklanmalarfarklanmalar ggöösterilmisterilmişştir.tir.
ŞŞekil.A.5. de ekil.A.5. de TimusunTimusun histolojisi ghistolojisi göösterilmisterilmişştir.tir.
TimusunTimusun her bir lobu her bir lobu interlobularinterlobular konnektifkonnektif doku doku
taraftarafıından daha alt kndan daha alt kııssıımlara bmlara bööllüünmnmüüşşttüür.r.
DDışış kkııssıısmsm kortekkortek olarak adlandolarak adlandıırrııllıır ve r ve
lenfositlerin yolenfositlerin yoğğun bir tabakasun bir tabakasıınnıı iiççerir.Yoerir.Yoğğun bir un bir
ççooğğalma yeridir.alma yeridir.
MedullaMedulla ise iise iççteki tabakadteki tabakadıır ve lenfatik hr ve lenfatik hüücrelerin crelerin
az bir az bir mikarmikarıınnıı iiççerir.erir.
HassalHassal’’ss yapyapıılarlarıı ise yoise yoğğun olarak paketlenmiun olarak paketlenmişş
hhüücre hatlarcre hatlarıınnıı iiççerir.erir.
TimustakiTimustaki T hT hüücrelerine olgunlacrelerine olgunlaşşmakta olan makta olan
lenfositler anlamlenfositler anlamıına gelen na gelen timositlertimositler denir.denir.
Lenfositler ve Lenfositler ve HassalHassal’’ss yapyapıılarlarıından harindan hariçç olarak olarak
timustimus bbüüyyüük sitoplazmalk sitoplazmalıı epitelepitel hhüücreleri, creleri, dendritikdendritik
hhüücreler ve creler ve makrofajlarmakrofajlar iiççerir.erir.
AyrAyrııca yapca yapıısal olarak sal olarak timustimus bbüüyyüük oranda kan k oranda kan
damardamarıı ile donanmile donanmışışttıır.r.
LenfoidLenfoid sistemin sistemin periferalperiferal organlarorganlarıı olan dalak, olan dalak,
lenf nodlenf nodüülleri ve MALT lleri ve MALT ‘‘ıınn genel yapgenel yapıılarlarıı aaşşaağığıdaki daki
şşekillerde gekillerde göösterilmisterilmişştir.tir.
Şekil A.1.ve 2. de dalak’ın yapısı gösterilmiştir.
ŞŞekil.B.1. ve 2. de lenf nodekil.B.1. ve 2. de lenf nodüüllerinin yapllerinin yapııssııggöösterilmisterilmişştir.tir.
ŞŞekil C. 1. ve 2. de MALT (Mukoza Baekil C. 1. ve 2. de MALT (Mukoza BağğlantlantııllııLenfoidLenfoid Doku)Doku)
T T –– LENFOSLENFOSİİTLERTLERİİNNİİN GELN GELİŞİİŞİMMİİ
VE FARKLILAVE FARKLILAŞŞMASIMASI
A)T HA)T Hüücrelerinin Olgunlacrelerinin Olgunlaşşmasmasıı
T hT hüücrelerinin (T lenfositlerinin) crelerinin (T lenfositlerinin) ööncncüülleri lleri
((prekpreküürsrsöörlerirleri) ) prepre--timositlerdirtimositlerdir..
T hT hüücreleri kemik ilicreleri kemik iliğği ve i ve fetalfetal karacikaraciğğerde erde
olgunlaolgunlaşışırlar.rlar.
EmbriyonelEmbriyonel evrede evrede timustimus 3. 3. branbranşşiyaliyal keseden keseden
dodoğğar. ar.
BBööylece 3.ylece 3.branbranşşiyaliyal kese, kese, timusuntimusun epitelyalepitelyal bilebileşşeni eni
ile lenfatik bileile lenfatik bileşşen en prekpreküürsrsöörr hhüücreleri olucreleri oluşşturur.turur.
TimikTimik epitelyalepitelyal hhüücreler creler prepre--timositlerintimositlerin geligelişşimini imini
sasağğlayan hormonlarlayan hormonlarıı üüretir.retir.
TimustaTimusta prekpreküürsrsöörr hhüücreler creler timositleretimositlere ddöönnüüşşüür. r.
OlgunlaOlgunlaşşan T han T hüücreleri olarak sirkcreleri olarak sirküülasyona lasyona
katkatııllıırlar (rlar (ŞŞekil.A.).ekil.A.).
B)B)TimositTimosit GeliGelişşiminin Evreleriiminin Evreleri
PrePre--timosittimosit geligelişşimi kemik iliimi kemik iliğği ve i ve fetalfetal karacikaraciğğerde erde olur.olur.
Burada TBurada T--hhüücre reseptcre reseptöörrüü(TCR) d(TCR) düüzenlenmesi zenlenmesi gergerççekleekleşşir.ir.
Bu hBu hüücreler creler TdTTdT (Terminal (Terminal deoksindeoksinüüklotidilklotidiltransferaztransferaz) enzimine sahip olmalar) enzimine sahip olmalarıı ile karakterize ile karakterize edilirler.edilirler.
Bu hBu hüücreler creler timusatimusa girerler ve burada hgirerler ve burada hüücre cre
yyüüzeylerinde CD2 ve CD7 antijenleri oluzeylerinde CD2 ve CD7 antijenleri oluşşur. (T hur. (T hüücre cre
farklfarklıılalaşşmasmasıınnıın 1. evresi)n 1. evresi)
Burada T hBurada T hüücre reseptcre reseptöörlerinin gamma rlerinin gamma
zincirlerinin transkripsiyonu ve beta zincirlerinin yeniden zincirlerinin transkripsiyonu ve beta zincirlerinin yeniden
ddüüzenlenmesi gerzenlenmesi gerççekleekleşşir.ir.
Erken (Erken (earlyearly) ) timositlertimositler olarak tanolarak tanıımlanan bu mlanan bu
hhüücreler CD4 ve CD8 antijenlerini icreler CD4 ve CD8 antijenlerini iççermedikleri iermedikleri iççin in
ççift(ift(doubledouble) negatif olarak tan) negatif olarak tanıımlanmlanıırlar.rlar.
OlgunlaOlgunlaşşmanmanıın ikinci evresinde , genel n ikinci evresinde , genel timositlertimositler
olarak tanolarak tanıımlanan hmlanan hüücreler CD4 ve CD8 gibi ycreler CD4 ve CD8 gibi yüüzey zey
antijenleri gibi CD 1 antijenlerini de iantijenleri gibi CD 1 antijenlerini de iççerirler.erirler.
DoubleDouble pozitif olarak tanpozitif olarak tanıımlanmlanıırlar.rlar.
HHüücre ycre yüüzeyinde TCR zeyinde TCR lerininlerinin bulunmasbulunmasıı alfa ve alfa ve
beta zincirlerinin senteziyle meydana gelir. beta zincirlerinin senteziyle meydana gelir.
Bu evrede CD3 antijen reseptBu evrede CD3 antijen reseptöör kompleks r kompleks
molekmoleküüllerinin ortaya llerinin ortaya ççııkkışıışı gergerççekleekleşşir.ir.
Olgun T hOlgun T hüücrelerinin ortaya crelerinin ortaya ççııkkışıışı ise 3. evrede ise 3. evrede
gergerççekleekleşşir.ir.
CD1 antijeni kaybolur.CD1 antijeni kaybolur.
T hT hüücreleri CD4 ve CD8 antijenlerinden birini creleri CD4 ve CD8 antijenlerinden birini
iiççeren iki farkleren iki farklıı ttüüre farklre farklıılalaşışırlar.rlar.
TTHH , T, T--helperhelper hhüücrecre populasyonupopulasyonu CDCD44 antijenleri antijenleri
ile karakterize edilirler.ile karakterize edilirler.
TTCC,CTL, ,CTL, sitotoksiksitotoksik T hT hüücre cre populasyonupopulasyonu ise CD8 ise CD8
antijenleri ile karakterize edilirler.antijenleri ile karakterize edilirler.
HHüücrelerin her bir grubu bu evrede tek(crelerin her bir grubu bu evrede tek(singlesingle) )
pozitif olarak belirlenir.pozitif olarak belirlenir.
Olgun T hOlgun T hüücrelerinin %99crelerinin %99’’unu TCR unu TCR αα//ββ hhüücreleri creleri
oluoluşşur. ur.
TCR TCR γγ//δδ hhüücreleri ise geri kalan kcreleri ise geri kalan kıısmsmıı meydana meydana
getirirler.getirirler.
C)Olgun T Hücrelerinin Gelişimi
Olgun T hOlgun T hüücrelerinin sirkcrelerinin sirküülasyona girdikten sonra lasyona girdikten sonra
kan ve lenfatik sistemde daha ileri farklkan ve lenfatik sistemde daha ileri farklıılalaşşmaya maya
uuğğrarlar. rarlar.
Bu saf (Bu saf (naivenaive) T h) T hüücreleri antijenler creleri antijenler lenfoidlenfoid
organlarorganlarıın dn dışış yyüüzeyleriyle ilizeyleriyle ilişşkili kurana kadar kili kurana kadar
sirksirküülasyona devam ederler.Bu hlasyona devam ederler.Bu hüücreler CD45RA ycreler CD45RA yüüzey zey
antijenlerini taantijenlerini taşışırlar.rlar.
Bu antijen iliBu antijen ilişşkisi CD45RO VE CD29 antijenlerinin kisi CD45RO VE CD29 antijenlerinin
varlvarlığıığı ile karakterize edilen hafile karakterize edilen hafııza(za(memorymemory) T h) T hüücrelerini crelerini
geligelişşimi iimi iççin bir yol gin bir yol gööstericidir.stericidir.
CD45RO genel lCD45RO genel löökosit antijenlerinin bir kosit antijenlerinin bir
varyantvaryantııddıır.Aynr.Aynıı zamanda bir hzamanda bir hüücre ycre yüüzeyi zeyi fosfatazfosfatazıı
olarak tanolarak tanıımlanmlanıır.r.
CD29 ise T hCD29 ise T hüücrelerinin yapcrelerinin yapışışma(ma(adhesionadhesion) )
öözelliklerinde ve doku izelliklerinde ve doku iççinde ginde göçöçlerinde gerekli lerinde gerekli
öözellikleri kazandzellikleri kazandıırmasrmasıı aaççııssıından ndan öönemli bir nemli bir fibronektinfibronektin
antijendir.antijendir.
A)Timus T Hücre Seçiminin Mekanizması
Timus, T hücrelerinin çoğunu vücudun immun
sisteminin “ana doku uyumluluğu kompleks (MHC)
genleri”yle uyumlu birleşmeler dahilinde sirkülasyona
salar. Bu hücreler endojen maddeleri yabancı
materyaller olarak algılamazlar.
Pre-timositler timusa göç ettikten sonra timik
epitelyal hücreler ile etkileşirler. Bu etkileşmeyi
takiben T hücre reseptörleri gelişir ve epitelyal
hücreler üzerindeki MHC molekülleriyle etkileşirler. Bu
etkileşimlerde farklı durumlar gözlenebilir.
DURUM A DURUM A ::TimositlerinTimositlerin T hT hüücre reseptcre reseptöörleri, MHC rleri, MHC
molekmoleküülleri ile balleri ile bağğ yapmayabilir veya zayyapmayabilir veya zayııff bir etkileetkileşşim im
ssööz konusu olabilir. Oysa bu etkilez konusu olabilir. Oysa bu etkileşşim zorunludur.Bu im zorunludur.Bu
gergerççekleekleşşmedimediğği zaman,T hi zaman,T hüücrelerinin vircrelerinin virüüs s enfekteenfekte bir bir
hhüücrenin antijenlerini tancrenin antijenlerini tanıımamalarmamalarıı gibi bir sonucu gibi bir sonucu
karkarşışımmııza za ççııkaracakaracağığı iiççin, bunlardan geliin, bunlardan gelişşecek T ecek T
lenfositleri savunma ilenfositleri savunma işşlevi gerlevi gerççekleekleşştiremezler.Bu nedenle tiremezler.Bu nedenle
bu hbu hüücrelerin elimine edilmeleri gerekir.Ancak bu icrelerin elimine edilmeleri gerekir.Ancak bu işşlem lem
hhüücrenin aktif olarak crenin aktif olarak ööldldüürrüülmesi yoluyla delmesi yoluyla değğil il
proproğğramlanmramlanmışış hhüücre cre ööllüümmüü yada yada apoptosisapoptosis yoluyla yoluyla
gergerççekleekleşştirilir.tirilir.
DURUM B DURUM B ::EEğğer T her T hüücre reseptcre reseptöörleri MHC rleri MHC
molekmoleküülleri ile lleri ile ççok saok sağğlam balam bağğlanlanıırsa vrsa vüücudun kendi antijen cudun kendi antijen
salgsalgıılayan hlayan hüücrelerine bir crelerine bir sitotoksiksitotoksik cevap daha gecevap daha geçç
gergerççekleekleşşebilir. Bu durum da istenmez ve T hebilir. Bu durum da istenmez ve T hüücreleri yok creleri yok
edileceklerdir.edileceklerdir.
DURUM C :DURUM C :Bu durumda T hBu durumda T hüücre reseptcre reseptöörleri MHC rleri MHC
antijenlerine orta zayantijenlerine orta zayııflflııkta bakta bağğlanlanıırlar. Ancak brlar. Ancak bööyle yle
reseptreseptöörler bazrler bazıı endojenendojen antijenleri de tanantijenleri de tanııyabilirler. Bu yabilirler. Bu
ttüür T hr T hüücreleri organizmaycreleri organizmayıı yyııkkııma uma uğğratabilirler. Bratabilirler. Bööyle T yle T
hhüücreleri creleri timusatimusa ggöçöçedeneden dentritikdentritik hhüücrelerin araccrelerin aracııllıık ettik ettiğği i
bir ibir işşlemle elimine edilir. lemle elimine edilir. OtoantijenleOtoantijenle birlebirleşşen T hen T hüücreleri creleri
yayaşşam koruma sinyali alamaz ve am koruma sinyali alamaz ve ööllüür.r.
DURUM D:DURUM D:Ancak MHC antijenleriyle zayAncak MHC antijenleriyle zayııf f
babağğlanan fakat lanan fakat otoantijenlerleotoantijenlerle babağğlanamayan hlanamayan hüücreler creler
tamamen olgunlatamamen olgunlaşışırlar ve tam fonksiyonlu T hrlar ve tam fonksiyonlu T hüücreleri creleri
olarak sirkolarak sirküülasyona katlasyona katııllıırlar.rlar.
ÖÖzellikle zellikle otoagresifotoagresif hhüücreler icreler iççin in periferalperiferal ggüüvenlik venlik
sistemleridesistemleride bulunmaktadbulunmaktadıır.r.
A)A)T HT Hüücreleri Reseptcreleri Reseptöör Gen Ailelerir Gen Aileleri
Alfa(Alfa(αα) ve beta() ve beta(ββ) zincirleri en genel ifade edilen ) zincirleri en genel ifade edilen
TCR genleridir.TCR genleridir.
TCRTCRγγ//δδ ise olgunlaise olgunlaşşmmışış T hT hüücrelerinde ve crelerinde ve periferikperiferik
kandaki T hkandaki T hüücrelerinin kcrelerinin küçüüçük bir kk bir kıısmsmıında bulunur.nda bulunur.
Alfa ve beta zincirlerinin bilgisi 14.kromozomda Alfa ve beta zincirlerinin bilgisi 14.kromozomda
yerleyerleşşmimişşken gama ve delta zincirlerinin bilgisi ise ken gama ve delta zincirlerinin bilgisi ise
7.kromozomda yerle7.kromozomda yerleşşmimişştir.tir.
İİmmmmüünglobulinlerenglobulinlere benzer benzer şşekilde ,T hekilde ,T hüücre cre
reseptreseptöörlerinin derlerinin değğiişşebilir bebilir böölgeleri delgeleri değğiişşik ik ekzonlardaekzonlarda
yerleyerleşşmimişştir.tir.
Bu durum sonuBu durum sonuççta sabit bta sabit böölgelerle lgelerle splcingsplcing
neticesinde birleneticesinde birleşşecek deecek değğiişşik kombinasyonlar ortaya ik kombinasyonlar ortaya
ççııkarkarıır. r.
Bu durum J elementlerinin (Bu durum J elementlerinin (αα ve ve ββ zincirleri) ve D zincirleri) ve D
parparççalaralarıınnıın ( n ( ββ zincirleri) dezincirleri) değğiişşebilir seebilir seççimi yoluyla imi yoluyla
yyüüksek dksek düüzeyde reseptzeyde reseptöör der değğiişşikliikliğğine imkan verir.ine imkan verir.
B) T HB) T Hüücre Reseptcre Reseptöörlerinin Yeniden rlerinin Yeniden DDüüzenlenmelerizenlenmeleri
Bu iBu işşlem lem delesyondelesyon ve ve inversiyoninversiyon gibi kromozom gibi kromozom
dedeğğiişşimleri yoluyla belirli gen elementlerinin imleri yoluyla belirli gen elementlerinin ççııkarkarııllışıışı , ,
dedeğğiişştirilmesi ve yeniden dtirilmesi ve yeniden düüzenlenmesi yoluyla zenlenmesi yoluyla
gergerççekleekleşştirilir.tirilir.
Bu sayede orijinal genin transkripsiyon sBu sayede orijinal genin transkripsiyon sıırasrasıı
dedeğğiişştirilir. Bu farkltirilir. Bu farklıı protein zincirlerinin protein zincirlerinin
oluoluşşturulabilmesine olanak verir ve turulabilmesine olanak verir ve immunimmun cevapla cevapla
seseççimlilik artar.imlilik artar.
C)T HC)T Hüücre Reseptcre Reseptöörlerinin Birlerinin Biççimleniimlenişşii
T hücre reseptörlerinin α zinciri 40-60 kDa ‘luk
bir glikoproteindir.
β zincirinin moleküler ağırlığı ise 40-50 kDa dur.
İmmünglobulinler gibi T hücre reseptörleri de değişebilir sabit bölgeler içerir.
β zincirlerinde V bölgelerinin C terminal ucu J ve
D genleri tarafından kodlanır.
α ve β zincirlerinin V bölgeleri 102-119 amino
aside sahiptir ve bir disülfit köprüsü oluşturan 2 sistein
amino asidine sahiptir.
α ve β zincirlerinin C bölgeleri 138-179 amino
asit içerir ve 4 fonksiyonel kısma (domain) sahiptir.
Bunlar farklı ekzonlar tarafından kodlanmışlardır.
Amino terminal C kısmı disülfit köprüsü oluşturan
2 sistein amino asidi içerir.
Muhtemelen bu yapMuhtemelen bu yapıı immimmüünglobulinnglobulin molekmoleküüllüünnüün n
sabit bsabit böölgesiyle ililgesiyle ilişşkiye giren tersiyer yapkiye giren tersiyer yapııyyıı meydana meydana
getirmektedir.getirmektedir.
α ve β ve zincirlerinin aksine ve zincirleri ve zincirlerinin aksine ve zincirleri
yalnyalnıızca CD3zca CD3’ü’ü sentezleyen T hsentezleyen T hüücreleri creleri üüzerinde yer zerinde yer
alalıırlar. rlar. γγ ve ve δδ zincirlerinin yapzincirlerinin yapııssıı α ve β zincirlerine zincirlerine
benzer. benzer.
Gama zincirinin ana yapGama zincirinin ana yapııssıı beta zincirininkine beta zincirininkine ççok ok
yakyakıındndıır.r.
Delta zincirininki ise alfa zincirininkine benzer.Delta zincirininki ise alfa zincirininkine benzer.
D) T HD) T Hüücre Reseptcre Reseptöör Kombinasyon r Kombinasyon PotansiyeliPotansiyeli
İİmmmmüünglobulinlerdenglobulinlerde olduolduğğu gibi V,D,J genlerinin u gibi V,D,J genlerinin
kombinasyonu ikombinasyonu iççin farklin farklıı olasolasııllııklar ve diklar ve diğğer mekanizmalar T er mekanizmalar T
hhüücre cre reseptreseptöörleriirleriiççinin 10 10 1515 liklik ççok bok büüyyüük bir farklk bir farklııllıık k
potansiyelini ortaya potansiyelini ortaya ççııkarkarıır.r.
E) E) αα//ββ ve ve γγ//δδ T HT Hüücrelerinin Dacrelerinin Dağığıllıımmıı
Olgun T hOlgun T hüücrelerinin kandaki ve tahminen crelerinin kandaki ve tahminen
dokulardaki bdokulardaki büüyyüük kk kıısmsmıınnıın TCRn TCRαα//ββ olduğu
gösterilmiştir.
Bunların yaklaşık % 66 ‘sı CD4 pozitif ve
yaklaşık %33’ ü CD 8 pozitif T hücreleridir.
TCR αα//ββ hücreleri nadiren duble negatif yada
duble pozitiftir.
Buna karşın γγ//δδ T hücrelerinin çoğu duble
negatiftir.
Bazıları duble pozitiftir ve yalnızca çok azı CD4
antijeni oluşturur(ifade eder).
TCRγγ//δδ pozitif hücrelerin fonksiyonu halen
bilinmemektedir.Bunların mikobakterilere ve onların
süperantijenlerine karşı savunmada önemli bir role sahip oldukları düşünülmektedir.
T hT hüücre reseptcre reseptöörlerine ilave olarak T hrlerine ilave olarak T hüücrelerinin crelerinin
geligelişşme, farklme, farklıılalaşşma, aktivasyon ve antijen tanma, aktivasyon ve antijen tanııma ma
fonksiyonlarfonksiyonlarıı iiççin in ççok sayok sayııda yardda yardıımcmcıı molekmoleküüle de le de
gereksinim duyulur.gereksinim duyulur.
Bu molekBu moleküüller(yardller(yardıımcmcıı molekmoleküüller) antijen salan ller) antijen salan
hhüücrelerle T hcrelerle T hüücrelerinin bacrelerinin bağğlanmaslanmasıında nda öönemli rol nemli rol
oynarlar.oynarlar.
CD3 antijenleri gibi bu molekCD3 antijenleri gibi bu moleküüllerin bazllerin bazıılarlarıı
yalnyalnıızca T hzca T hüücre hattcre hattıınnıın hn hüücreleri creleri üüzerinde oluzerinde oluşşur. ur.
DiDiğğerleri ise B herleri ise B hüücreleri creleri üüzerinde ve yardzerinde ve yardıımcmcıı
hhüücreler creler üüzerinde oluzerinde oluşşur. ur.
Bu molekBu moleküüller ller monoklonalmonoklonal antikorlar tarafantikorlar tarafıından ndan
tantanıınabilir ve bu temel ilke nabilir ve bu temel ilke ççererççevesinde de evesinde de
analizlenebilirleranalizlenebilirler..
Bu yBu yööntem sadece lenfatik hntem sadece lenfatik hüücre fonksiyonunun cre fonksiyonunun
anlaanlaşışılmaslmasıınnıı sasağğlamakla kalmamlamakla kalmamışış ayrayrııca ca immunolojikimmunolojik
teteşşhis yhis yööntemlerinde de ntemlerinde de öönemli ilerlemeler nemli ilerlemeler
sasağğlamlamışışttıır.r.
Bu yBu yööntem ntem immimmüünn durum ve kdurum ve kööttüü huylu lenfatik huylu lenfatik
ttüümmöörlerin tipini belirlemede de olanaklar sunar.rlerin tipini belirlemede de olanaklar sunar.
A)İnsan T-Hücre Farklılaşma Molekülleri
CD1 antijenleri 5 CD1 antijenleri 5 izoformaizoforma sahiptir(a,b,c,d,e).sahiptir(a,b,c,d,e).
**KortikalKortikal timositlerdetimositlerde ve ve dentritikdentritik hhüücrelerde ifade crelerde ifade edilirler.edilirler.
*CD1 molek*CD1 moleküülleri yaplleri yapıısal olarak I.Ssal olarak I.Sıınnııf (f (ClassClass I) I) doku doku uyumluluk antijenlerine benzerler.uyumluluk antijenlerine benzerler.
*MHC antijenleri gibi *MHC antijenleri gibi ββ22--mikroglobulinlerlemikroglobulinlerle kompleks kompleks oluoluşştururlar.tururlar.
*CD1 antijenlerinin T*CD1 antijenlerinin T--hhüücrelerine crelerine lipidlipid iiççeren eren antijenleri saantijenleri sağğladladığıığı ddüüşşüünnüülmektedir.lmektedir.
**MikobakteriyelMikobakteriyel lipidiklipidik antijenler de CD1 tarafantijenler de CD1 tarafıından ndan sasağğlanmaktadlanmaktadıır.r.
CD2 molekCD2 moleküülleri lenfosit fonksiyonel antijen(LFA)1 gibi CD58 lleri lenfosit fonksiyonel antijen(LFA)1 gibi CD58 antijenleri iantijenleri iççin bir reseptin bir reseptöör olarak hizmet eder.r olarak hizmet eder.
*CD2 alternatif T h*CD2 alternatif T hüücre aktivasyonu icre aktivasyonu iççin in öönemlidir.nemlidir.
*Bu molek*Bu moleküül bl büüttüün T lenfositleri ve NK hn T lenfositleri ve NK hüücreleri creleri taraftarafıından kodlanan bir ndan kodlanan bir ööncncüü T hT hüücre belirtecidir.cre belirtecidir.
CD3 kCD3 küümesi ise T hmesi ise T hüücre reseptcre reseptöörleri ile yakrleri ile yakıın ilin ilişşkili olan kili olan öönemli nemli membranmembran temelli molektemelli moleküüllerin bir grubunu illerin bir grubunu iççerir.erir.
*Bu molek*Bu moleküüller , ller , öözellikle bu gruptan zellikle bu gruptan zetazeta((ζζ)ve )ve etaeta((ηη) ) zincirleri,MHC molekzincirleri,MHC moleküülleriyle ililleriyle ilişşki kurulduki kurulduğğu zaman u zaman sinyal iletimi isinyal iletimi iççin fonksiyon gin fonksiyon göösteren moleksteren moleküüllerdir.llerdir.
*MHC molek*MHC moleküülleri T hlleri T hüücre aktivasyonundan docre aktivasyonundan doğğrudan rudan sorumludur.sorumludur.
CD4 molekCD4 moleküüllüü TT--helperhelper hhüücreleri icreleri iççin karakteristiktir.in karakteristiktir.
**TimositlerinTimositlerin haricinde aksesuar haricinde aksesuar
hhüücreler,creler,eozinofilikeozinofilik grangranüülositlerlositler taraftarafıından ifade ndan ifade
edilir.edilir.
*Bu, II .S*Bu, II .Sıınnııf (f (ClassClass II) MHC molekII) MHC moleküüllerine llerine
babağğlanma ve planma ve p56lck56lck tirozintirozin kinazlakinazla etkileetkileşşir.ir.
*HIV i*HIV iççin de bain de bağğlanma proteini olarak glanma proteini olarak göörev rev
yapar.yapar.
*CD4 antijeni CD8 ile baz*CD4 antijeni CD8 ile bazıı benzerlikler tabenzerlikler taşışır.r.
CD8 molekCD8 moleküüllüü iki zincir iiki zincir iççerir ve erir ve sitotoksiksitotoksik T hT hüücreleri creleri
iiççin karakteristiktir.in karakteristiktir.
*Genelde olgunla*Genelde olgunlaşşmmışış timositlerdetimositlerde bulunur. bulunur.
*Daha az oranda NK h*Daha az oranda NK hüücreleri icreleri iççin in
karakteristiktir.karakteristiktir.
*Bu molek*Bu moleküülde I.Slde I.Sıınnııf MHC molekf MHC moleküülleriyle lleriyle
babağğlanmadan sorumludur ve p56lck lanmadan sorumludur ve p56lck tirozinaztirozinaz
kinazlakinazla etkileetkileşşir.ir.
CD5 ve CD7 antijenleri de T hCD5 ve CD7 antijenleri de T hüücrelerine crelerine
karakteristiktir.karakteristiktir.
*CD5 h*CD5 hüücrecre--hhüücre etkilecre etkileşşimlerinde sinyal imlerinde sinyal
iletiminden sorumludurlar.iletiminden sorumludurlar.
*CD7 antijenleri ise en erkenci T h*CD7 antijenleri ise en erkenci T hüücre markeri cre markeri olarak tanolarak tanıımlanabilirler.Aksiyon mlanabilirler.Aksiyon modumodu isehalaisehala tam tam olarak bilinmemektedir.olarak bilinmemektedir.
*CD5 antijenleri de B lenfositlerinin bir alt *CD5 antijenleri de B lenfositlerinin bir alt toplulutopluluğğunda ifade edilir.unda ifade edilir.
CD28 ve CD152(CTLACD28 ve CD152(CTLA--4) molek4) moleküülleri antijen lleri antijen salan salan hhüücrelerdeki CD80 ve CD86 molekcrelerdeki CD80 ve CD86 moleküülleriyle etkilelleriyle etkileşşir.ir.
*CD28 ve CD80/CD86 aras*CD28 ve CD80/CD86 arasıındaki etkilendaki etkileşşim im TT--hhüücre aktivasyonu ve cre aktivasyonu ve ççooğğalmasalmasıı iiççin in öönemli bir nemli bir birlikte uyaran bir sinyal birlikte uyaran bir sinyal üüretir.retir.
*Bu molek*Bu moleküüle CTLAle CTLA--44’ü’ün ban bağğlanmaslanmasıı ise ise T hT hüücresi icresi iççin negatif bir sinyal in negatif bir sinyal üüretir.retir.
A)A)TT--HHüücre Aktivasyonu ve Sinyal cre Aktivasyonu ve Sinyal İİletimiletimi
T hT hüücresi ilk cresi ilk öönce MHC nce MHC αα ve ve ββ molekmoleküülleri lleri
taraftarafıından bandan bağğlanlanıır ve T hr ve T hüücresine cresine antijenikantijenik peptidpeptid
salsalıınnıır. r.
Bu Bu peptidpeptid αα ve ve ββ zincirleri ile zincirleri ile üçüçllüü bir kompleks bir kompleks
oluoluşşturur.turur.
Bu baBu bağğ CD4/CD8 molekCD4/CD8 moleküülleri ile kararllleri ile kararlıı kkııllıınnıır. r.
AsAsııl sinyal iletim il sinyal iletim işşlemi CD3 kompleksinin lemi CD3 kompleksinin ζζ ve ve ηη
molekmoleküülleri ile sonulleri ile sonuççlanlanıır.r.
CD4 ve CD8 (CD4 ve CD8 (αα zincir) hzincir) hüücreleri sinyal iletiminde creleri sinyal iletiminde
p56lck p56lck tirozintirozin kinazkinaz iiççerirler,ancak CD45 antijenleri erirler,ancak CD45 antijenleri ççok ok
öönemli bir rol oynarlar.nemli bir rol oynarlar.
Daha sonrasDaha sonrasıında birkanda birkaçç izomerik form da izomerik form da
meydana gelir ve hmeydana gelir ve hüücre icre iççi i tirozintirozin fosfatazfosfataz aktivitesi aktivitesi
ggöözlenir.zlenir.
FosfotirozinFosfotirozin kinazkinaz taraftarafıından aracndan aracııllıık edilen k edilen
fosforilasyonfosforilasyon aktivitesi,TCR molekaktivitesi,TCR moleküüllüüne ne ligandligand
babağğlandlandııktan sonra T hktan sonra T hüücre aktivasyonuna docre aktivasyonuna doğğru ru
gergerççekleekleşşen ilk aden ilk adıımdmdıır.r.
Bu iBu işşlem , spesifik lem , spesifik tirozintirozin babağğlama lama öözellikli dizellikli diğğer er
proteinin proteinin fosforillenmifosforillenmişş proteinlerle kombine olmasproteinlerle kombine olmasıına na
olanak saolanak sağğlar.lar.
MembranMembran babağğlantlantııllıı bir proteinin bir proteinin sitoplazmiksitoplazmik
kkıısmsmıında nda tirozintirozin amino asidinin amino asidinin fosforilasyonufosforilasyonu, bu , bu
babağğlanma merkezinde SH2 ilanma merkezinde SH2 iççeren proteinlerin eren proteinlerin
babağğlanmaslanmasıına rehberlik eder.na rehberlik eder.
CD45, pCD45, p59fyn 59fyn ve pve p56 56 lcklck ve ve zetazeta babağğlantlantııllıı protein protein
(70 (70 kDakDa) ve ) ve zetazeta babağğlantlantııllıı protein protein kinazlarkinazlar (ZAP (ZAP kinazkinaz) )
bu ibu işşlemde lemde öönemli bir rol oynar.nemli bir rol oynar.
FosfatidilFosfatidil inozitolinozitol fosfolipazfosfolipaz (PIP) enzimi bu (PIP) enzimi bu
aktivasyon prosesini uyaraktivasyon prosesini uyarıır.r.
Bu olay sitoplazmadaki Bu olay sitoplazmadaki inozitolinozitol trifosfattrifosfat(IP3) ve (IP3) ve
diadiaççilil gliserolgliserol (DAG) konsantrasyonlar(DAG) konsantrasyonlarıında artnda artışışa yol aa yol aççar. ar.
Bu Bu membranmembran babağğlantlantııllıı hhüücre icre iççi kalsiyum depolari kalsiyum depolarıınnıın n
mobilizasyonundanmobilizasyonundan dolaydolayıı hhüücresel kalsiyum seviyelerinde cresel kalsiyum seviyelerinde
farkedilebilirfarkedilebilir bir artbir artışış gergerççekleekleşşir.ir.
DAG ve kalsiyumun iDAG ve kalsiyumun iççeriye akeriye akışıışı protein protein kinazkinaz C C
‘‘yi (PKC) bir serin/yi (PKC) bir serin/treonintreonin fosfokinazfosfokinazıı ve daha sonra ve daha sonra
protoproto--onkojenonkojen üürrüün n RasRas ‘‘ıı aktive eder aktive eder
Bu olay bir spesifik sinyal iletim Bu olay bir spesifik sinyal iletim kaskadkaskadıınnıı babaşşlatlatıır r ve bunun sonucunda transkripsiyon ve bunun sonucunda transkripsiyon aktivataktivatöörlerirleri aktif hale aktif hale gelir(AP/1 gibi).gelir(AP/1 gibi).
Bu olaylar gen aktivasyonu ve gen transkripsiyonunun Bu olaylar gen aktivasyonu ve gen transkripsiyonunun regregüülasyonu ilasyonu işşlemlerine rehberlik eder.lemlerine rehberlik eder.İİnterlnterlöökinkin--2 (2 (IcIc--2) 2) gen transkripsiyonunun bagen transkripsiyonunun başşlatlatıılmaslmasıı T hT hüücre aktivasyonunda cre aktivasyonunda bir anahtar faktbir anahtar faktöördrdüür.r.
Aktive edilmiAktive edilmişş T hT hüücrelerinin ncrelerinin nüükleer faktkleer faktöörrüünnüün n (NFAT) transformasyonunda , (NFAT) transformasyonunda , öönuyarnuyarıılmlmışış formdan aktif formdan aktif forma dforma döönnüüşşmedeki medeki fosforilasyonfosforilasyon iişşlemi, tlemi, tüüm m prosesdeprosesdeöönemli bir adnemli bir adıımdmdıır. r.
NFAT NFAT nnüükleusakleusa ggöçöç eder ve dieder ve diğğer ner nüükleer bakleer bağğlama lama faktfaktöörleriyle (APrleriyle (AP--1 kompleksi) birlikte, RNA 1 kompleksi) birlikte, RNA polimerazpolimeraz II II aracaracııllığıığı ile ILile IL--2 gen transkripsiyonunu ba2 gen transkripsiyonunu başşlatlatıır.r.
B)B) TT--HHüücre Aktivasyonu: Gen cre Aktivasyonu: Gen Ekspresyonunun Zaman AkEkspresyonunun Zaman Akışıışı
Acil , erken ve geAcil , erken ve geçç T hT hüücre aktivasyonu icre aktivasyonu işşlemleri lemleri
arasarasıında bir fark oldunda bir fark olduğğu belirlenmiu belirlenmişştir.tir.
ProtoProto onkojenleronkojenler(c(c--fos ve cfos ve c--mycmyc) n) nüükleer bakleer bağğlama lama
proteinleri ve proteinleri ve sitokinsitokin genleri igenleri iççin farklin farklıı zaman zaman
periyotlarperiyotlarıı ssööz konusudur.z konusudur.
İİlgili moleklgili moleküüllere ilillere ilişşkin tablo kin tablo ŞŞekil B de ekil B de
verilmiverilmişştir.tir.
A) TA) THH1 ve T1 ve THH2 H2 Hüücrelerine Farklcrelerine Farklıılalaşşmama
PeriferalPeriferal T HT Hüücreleri saf(creleri saf(naivenaive) T ve haf) T ve hafııza (za (memorymemory) )
TT--hhüücrelerine faklcrelerine faklıılalaşşabilirler. abilirler.
Daha ileri antijen iliDaha ileri antijen ilişşkisinde , Tkisinde , THH1 ve T1 ve THH2 olarak 2 olarak bilinen iki farklbilinen iki farklıı alt alt populasyonapopulasyona farklanabilirlerfarklanabilirler. .
DeDeğğiişşik antijenlerle ilk temasta ik antijenlerle ilk temasta ççooğğu T hu T hüücresi cresi öözellikle zellikle makrofajlarmakrofajlar ,do,doğğal katil hal katil hüücreler ve creler ve mastmast hhüücreleri creleri gibi gibi nonnon--spesifik spesifik immimmüünn sistemin elementleriyle karsistemin elementleriyle karşışılalaşışırlar.rlar.
Bu temas, komBu temas, komşşu madde yada hu madde yada hüücrelerin yada crelerin yada yapyapıılarlarıın , MHC n , MHC komponentkomponent , T h, T hüücre reseptcre reseptöörleri ve hala rleri ve hala bilinemeyen dibilinemeyen diğğer fakter faktöörlerle genetik uyumlulurlerle genetik uyumluluğğu u karkarşışılalaşşttıırmaya imkan verir.rmaya imkan verir.
NonNon--spesifik savunma hspesifik savunma hüücreleri antijen varlcreleri antijen varlığıığında nda
bir bir sitokinsitokin ortam hazortam hazıırlarlar ve bu daha sonraki rlarlar ve bu daha sonraki immimmüünn
cevap icevap iççin kesin bir etki oluin kesin bir etki oluşşturur. turur.
MakrofajlarMakrofajlar taraftarafıından salgndan salgıılanan ILlanan IL--2 2 ‘‘de de öönemli nemli
rol oynar.rol oynar.
Daha ileri antijen salDaha ileri antijen salıımmıı profesyonel antijen salan profesyonel antijen salan
hhüücreler(creler(ççooğğunlukla unlukla dentritikdentritik hhüücreler) tarafcreler) tarafıından ndan
gergerççekleekleşştirilir. tirilir.
SonuSonuççta ta ŞŞekil A dan gekil A dan göörrüüleceleceğği gibi B7i gibi B7--1(CD 80) ve 1(CD 80) ve
CD 28 etkileCD 28 etkileşşimleri, MHCimleri, MHC--antijenikantijenik peptidpeptid TCR etkileTCR etkileşşimleri imleri
T T helperhelper nullnull hhüücreyi(Tcreyi(THH0) ya T0) ya THH1 yada T1 yada THH2 h2 hüücresine cresine
ççevirir.evirir.
TH1 hTH1 hüücreleri acreleri ağığırlrlııkla ILkla IL--2, IN2, IN--γγ,TNF,TNF--ββ ve ve
GMGM--CSI salgCSI salgıılarlar ve bunlar daha yolarlar ve bunlar daha yoğğun enformasyon un enformasyon
iişşlemleri ilemleri iççin in makrofajmakrofaj aktivasyonunu tetikler ve haktivasyonunu tetikler ve hüücre cre
iiççi patojenlerin i patojenlerin ööldldüürrüülmesi gerlmesi gerççekleekleşştirilir.tirilir.
TTHH2 h2 hüücreleri genellikle ILcreleri genellikle IL--4 VE IL4 VE IL--5 8 ve 5 8 ve
ayrayrııca ILca IL--3,6,7,8,9,10, ve 14) salg3,6,7,8,9,10, ve 14) salgıılarlar ve bunlar larlar ve bunlar
antikor antikor üüretmesi iretmesi iççin B hin B hüücrelerini aktive ederler.crelerini aktive ederler.
Ancak TAncak THH1 ve T1 ve THH2 yi aktive eden baz2 yi aktive eden bazıı unsurlar unsurlar
didiğğer yolla er yolla inhibeinhibe edilebilir(edilebilir(ŞŞekil A).ekil A).
B) B) IgIg E E ÜÜretiminin Regretiminin RegüülasyonulasyonuTTHH2 h2 hüücreleri creleri IgIg E E üüretiminin regretiminin regüülasyonunda lasyonunda
zorunlu rol oynar. zorunlu rol oynar.
B hB hüücrelerinin aktivasyonu esas olarak CD 40/CD40 crelerinin aktivasyonu esas olarak CD 40/CD40
ligantligant sistemiyle birlikte gersistemiyle birlikte gerççekleekleşşir.ir.
Burada Burada IgIg--E E üüretimiyle de iliretimiyle de ilişşkili olarak ,ILkili olarak ,IL--4, IL4, IL--
13 ve / veya IL13 ve / veya IL--44’’ü’’ün n çöçözzüünnüür reseptr reseptöörrüünnüün(ILn(IL--44--R) R)
salsalıınnıımmıı gergerççekleekleşşir.ir.
ILIL--4,IgG14,IgG1’’e sahip B he sahip B hüücrelerinin crelerinin IgEIgE üüreten plazma reten plazma
hhüücrelerine farklcrelerine farklıılalaşşmasmasıına yol ana yol aççar.ar.
Buna karBuna karşışıllıık ILk IL--13, IgG4 ve 13, IgG4 ve IgEIgE antikorlarantikorlarıınnıın n
oluoluşşumunu indumunu indüükler.kler.
C) REGC) REGÜÜLATLATÖÖR B HR B HÜÜCRELERCRELERİİ
RegRegüülatlatöör T r T hhüücrelricrelri baskbaskıılanma fonksiyonuna lanma fonksiyonuna sahiptirler.sahiptirler.
Bunlar CD4 T hBunlar CD4 T hüücrelerinin kcrelerinin küçüüçük bir kk bir kıısmsmıınnııoluoluşştururlar ve aktivasyon olmamastururlar ve aktivasyon olmamasıı durumunda bile durumunda bile CD25 antijenini de sentezlerler. CD25 antijenini de sentezlerler.
CD4 CD25 regCD4 CD25 regüülatlatöör T hr T hüücreleri creleri otoimmotoimmüünitenitevarlvarlığıığında tannda tanıımlanmmlanmışışlardlardıır. r.
OnlarOnlarıın kanserli hastalarda etkili n kanserli hastalarda etkili immunosurveillanceimmunosurveillance öönlenmesinde bir rol oynadnlenmesinde bir rol oynadııklarklarıı da da tesbittesbit edilmiedilmişştir.tir.
BB--LENFOSLENFOSİİT GELT GELİŞİİŞİMMİİ VE VE FARKLILAFARKLILAŞŞMASIMASI
A) BA) B--Lenfositlerinin GeliLenfositlerinin Gelişşimiimi
B Lenfositleri B Lenfositleri stromalstromal hhüücrelerden gelen crelerden gelen
sinyallere(sinyallere(çöçözzüünnüür r sitokinlersitokinler, h, hüücrecre--hhüücre kontacre kontağığı gibi) gibi)
sinyallere bir reaksiyon olarak sinyallere bir reaksiyon olarak pluripotentpluripotent kköök k
hhüücrelerinde kemik ilicrelerinde kemik iliğğinde geliinde gelişşirler.irler.
ProgenitorProgenitor(atasal) B h(atasal) B hüücresi (cresi (propro B hB hüücresi) B cresi) B
hhüücre gelicre gelişşiminin taniminin tanıımlanabilmimlanabilmişş ilk adilk adıımmııddıır.r.
ProPro B hB hüücreleri, kcreleri, köök hk hüücre bacre bağğlantlantııllıı antijenler CD34 antijenler CD34
ve CD 117 ve B hve CD 117 ve B hüücre hattcre hattıı spesifik antijenler CD19 spesifik antijenler CD19 ve ve
CD22 sentezleyebilir.CD22 sentezleyebilir.
İİmmunglobilinmmunglobilin sentezi gelisentezi gelişşmenin daha ileri amenin daha ileri aşşamasamasıında nda
babaşşlar. lar. ImmunglobiliImmunglobili MM’’ninnin aağığır zincirleri ( r zincirleri ( μμ zinciri), zinciri),
prepre––B hB hüücrelerinin sitoplazmascrelerinin sitoplazmasıında belirlenebilir. nda belirlenebilir.
FarklFarklıılalaşşmanmanıın daha ileri an daha ileri aşşamasamasıı virginvirgin B hB hüücresi cresi
olarak tanolarak tanıımlanmlanıır ve hr ve hüücrelerin hencrelerin henüüz baz başşka bir antijenle ka bir antijenle
iliilişşkisinin olmadkisinin olmadığıığı bir fazdbir fazdıır. r.
TTüüm m immunglobimmunglobüülinlerlinler bu hbu hüücrelerin ycrelerin yüüzeyinde ifade zeyinde ifade
edilir.edilir.
FarklFarklıılalaşşmanmanıın daha ileri an daha ileri aşşamasamasıı antijen antijen
yyöönlendirmesiyle olur.nlendirmesiyle olur.
EEğğer er immunglobulinleriimmunglobulinleri, kemik ili, kemik iliğği i stromalstromal
hhüücreleri tarafcreleri tarafıından salndan salıınan antijenlerle banan antijenlerle bağğlanmlanmışış
olgunlaolgunlaşşmammamışış B hB hüücreleri varsa bunlar creleri varsa bunlar apoptosisleapoptosisle
ööldldüürrüüllüür.r.
DiDiğğerleri olgunlaerleri olgunlaşşmanmanıın bu evresinde kemik n bu evresinde kemik
iliiliğğinden ayrinden ayrıılarak larak periferalperiferal lenfoidlenfoid organlarorganlarıın T n T
hhüücrelerince zengin bcrelerince zengin böölgelerine glgelerine göçöç eder.eder.
HHüücrelerin hepsi , crelerin hepsi , apoptosisdenapoptosisden dolaydolayıı öölen T len T
hhüücrelerinden gelen bir yacrelerinden gelen bir yaşşam sinyalini alamaz. am sinyalini alamaz.
Artakalan B hArtakalan B hüücreleri lenfatik creleri lenfatik folikfoliküüllerellere ggöçöç ederler.ederler.
YYüüzeylerinde zeylerinde IgIg D D immunglobulinleriniimmunglobulinlerini ve CD21, ve CD21,
CD22,CD23, ve CD 37 hCD22,CD23, ve CD 37 hüücre cre farklandfarklandıırmarma antijenlerini antijenlerini
sentezlerler.sentezlerler.
Bu Bu folikfoliküülerler B hB hüücreleri, screleri, süürekli olarak, kemik ilirekli olarak, kemik iliğği ile i ile
sekondersekonder lenfoidlenfoid organlar arasorganlar arasıında uygun bir antijenle nda uygun bir antijenle
karkarşışılalaşşana kadar dolaana kadar dolaşışırlar.rlar.
Bu olay genellikle T hBu olay genellikle T hüücresince zengin lenf nodcresince zengin lenf nodüülleri lleri
yada mukoza bayada mukoza bağğlantlantııllıı lenfoidlenfoid dokuda meydana gelir ve B dokuda meydana gelir ve B
hhüücreleri creleri IgIg M M üüreten plazma hreten plazma hüücrelerine dcrelerine döönnüüşşüür(r(PrimerPrimer
B hB hüücre yancre yanııttıı).).
Bu Bu IgMIgM antikorlarantikorlarıı antijenler iantijenler iççin din düüşşüük bir k bir
affiniteyeaffiniteye sahiptirler. sahiptirler.
Daha iyi antikorlar Daha iyi antikorlar üüretmek iretmek iççin B hin B hüücreleri creleri
lenfatik lenfatik folikfoliküüllerller iiççinde, inde, folikfoliküülerler dentritikdentritik hhüücrelere crelere
babağğllıı immunimmun komplekslerle karkomplekslerle karşışılalaşşttııklarklarıı zaman zaman öözel bir zel bir
geligelişşme ime işşlemine ulemine uğğrarlar (rarlar (GerminalGerminal Merkez Reaksiyonu).Merkez Reaksiyonu).
GerminalGerminal Merkez Reaksiyonu, B hMerkez Reaksiyonu, B hüücrelerini dicrelerini diğğer er
ssıınnııf antikorlar(f antikorlar(immunglobulinlerimmunglobulinler) ) üüretme yeteneretme yeteneğğine ine
sahip gelisahip gelişşmeye umeye uğğratratıır ve o r ve o immunglobulinlerimmunglobulinler daha daha
yyüüksek ksek affiniteyeaffiniteye sahiptir. sahiptir.
B B hhüücrelrinincrelrinin son olgunlason olgunlaşşma ama aşşamasamasıı plazma plazma hhüücreleri olarak gercreleri olarak gerççekleekleşşir.ir.
Bu kemik iliBu kemik iliğğinde yada inde yada gastrointestinalgastrointestinal yolun yolun mukozasmukozasıında meydana gelir. nda meydana gelir.
Antijen uyarAntijen uyarıılmlmışış B hB hüücrelerinin bazcrelerinin bazıılarlarıı periferalperiferalorganlarorganlarıın marjinal n marjinal zonunazonuna ggöçöç edrleredrler ve ve IgIg G negatif, G negatif, CD23CD23––negatif, ve CD39negatif, ve CD39--pozitif hpozitif hüücrelere ( ekstra crelere ( ekstra folikfoliküülerlerB hB hüücreleri) dcreleri) döönnüüşşüür.r.
DiDiğğer er pekpekççokok B hB hüücresinin aksine bunlar cresinin aksine bunlar karbohidratkarbohidratantijenlerine de cevap verebilir( T hantijenlerine de cevap verebilir( T hüücresi bacresi bağığımsmsıız cevap).z cevap).
Ancak yalnAncak yalnıızca dzca düüşşüük k affiniteliaffiniteli IgIg M antikorlarM antikorlarııüüretirler.retirler.
B) CD5B) CD5++ B HB Hüücrelericreleri
B B hhüücrelrinincrelrinin kküçüüçük bir kk bir kıısmsmıı CD5CD5++ B hB hüücreleri creleri
olarak tanolarak tanıımlanmmlanmışışttıır.r.
Bu B hBu B hüücrelerinin varlcrelerinin varlığıığı sadece farede sadece farede
ggöösterilmisterilmişştir.tir.
Bunlar uzun Bunlar uzun öömmüürlrlüü, kendinin yenileyebilir nitelikli , kendinin yenileyebilir nitelikli
ddüüşşüük k affiniteliaffiniteli IgMIgM antikorlarantikorlarıı salgsalgıılayan, daha ylayan, daha yüüksek ksek
bir mutasyona ubir mutasyona uğğramayan T hramayan T hüücre bacre bağığımsmsıız hz hüücrelerdir.crelerdir.
A) A) B HB Hüücre Aktivasyon ve cre Aktivasyon ve GerminalGerminalMerkez ReaksiyonuMerkez Reaksiyonu
FetalFetal lenf lenf nodlarnodlarıı gibi uyargibi uyarıılmamlmamışış dinlenme halindeki dinlenme halindeki
lenfatik lenfatik folikfoliküüllerller, , folikfoliküülerler dentritikdentritik hhüücreler(FDCcreler(FDCSS) i) iççerir. erir.
Bunlar Bunlar IgIg M ve M ve IgIg D D ekspresyunuekspresyunu yapan kyapan küçüüçük k
falikfaliküülerler B hB hüücreleri ile zaycreleri ile zayııf bir ilif bir ilişşki halindedirler.ki halindedirler.
Bir antijen etkileBir antijen etkileşşimi meydana geldiimi meydana geldiğğinde ,inde ,sekondersekonder
lenfoidlenfoid folikfoliküüllerller geligelişşir.ir.
B hB hüücrelerinin crelerinin eksponansiyaleksponansiyal bbüüyyüümesi mesi folikfoliküüllüünn
germinalgerminal merkezinde , antijen temasmerkezinde , antijen temasıından sonra 3ndan sonra 3--4 g4 güün n
iiççinde meydana gelir.inde meydana gelir.
B hB hüücreleri ilk creleri ilk öönce bnce büüyyüük sitoplazmalk sitoplazmalıı hhüücrelere crelere
ddöönnüüşşüürler(rler(primerprimer B B blastsblasts) ve ) ve folikfoliküüllüünn kenarlarkenarlarıı
boyunca ise kboyunca ise küçüüçük k ““restingresting”” hhüücrelere dcrelere döönnüüşşüürler.rler.
BirkaBirkaçç ggüün sonra n sonra blastlarblastlar germinalgerminal merkezin merkezin
koyu koyu zonundazonunda , , folikfoliküüllüünn bazal bbazal böölgesinde konsantre lgesinde konsantre
olur.olur.
BlastlarBlastlarıınn ((sentroblastsentroblast) iki kat) iki katıına na ççııkma zamankma zamanıı
yaklayaklaşışık 7 saattir.k 7 saattir.
Bunlar hBunlar hıızlzlıı bir bir şşekilde lobular ekilde lobular ççekirdekli kekirdekli küçüüçük k
hhüücrelere (crelere (sentrositsentrosit) d) döönnüüşşttüükleri ikleri iççin sayin sayıılarlarıı ççok ok
artmaz .Bunlar da koyu artmaz .Bunlar da koyu zondanzondan ggöçöç ederler.ederler.
Bu Bu sentrositlersentrositler daha sonra daha sonra dentritikdentritik hhüücrelerin crelerin ççok ok
yoyoğğun aun ağığı ile yakile yakıın temas in temas iççine girdikleri ine girdikleri germinalgerminal bböölgenin lgenin
aaççıık k zonunazonuna ggöçöç ederler.ederler.
SentrositlerinSentrositlerin bbüüyyüük kk kıısmsmıı, , öözellikle azellikle aççıık ve koyu k ve koyu
bböölgelerin araslgelerin arasıındakiler ndakiler apoptosisleapoptosisle ööllüürler.rler.
MakrofajlarMakrofajlar bu artbu artııklarklarıı fagosite ederler.fagosite ederler.
GerminalGerminal merkez reaksiyonu yaklamerkez reaksiyonu yaklaşışık 3 hafta da k 3 hafta da
sonlansonlanıır. r.
22--3 ay sonra yaln3 ay sonra yalnıızca az bir miktar B hzca az bir miktar B hüücre cre
blastblastıı((sekondersekonder B B blastblast) g) göörevini tamamlamrevini tamamlamışış folikfoliküüllerinllerin
merkezinde bulunabilir.merkezinde bulunabilir.
B) B) GerminalGerminal Merkez Reaksiyonu Boyunca Merkez Reaksiyonu Boyunca BB--HHüücre Antijen Profilicre Antijen Profili
SSööz konusu profile iliz konusu profile ilişşkin tablo kin tablo ŞŞekil B de ekil B de
verilmiverilmişştir.tir.
Burada dikkat Burada dikkat ççekici husus ekici husus sentroblastsentroblast ve ve
sentrositlerdesentrositlerde CD38 antijenlerinin yCD38 antijenlerinin yüüksek dksek düüzeyde zeyde
olduolduğğu, CD23 ve CD39 antijenlerinin kaybolduu, CD23 ve CD39 antijenlerinin kaybolduğğu u
sentroblastlardasentroblastlarda ise ayrise ayrııca CD24 antijenini yca CD24 antijenini yüüksek ksek
ddüüzeyde olduzeyde olduğğudur.udur.
SentroblastlarSentroblastlar IgIg negatiftir.negatiftir.
Somatik Somatik hipermutasyonhipermutasyon nedeniyle nedeniyle
immunglobulinlerinimmunglobulinlerin transkripsiyonu yaptranskripsiyonu yapıılamamaktadlamamaktadıır.r.
SentrositlerSentrositler,,FDCFDC’’lerler ile etkileile etkileşşimden sonra imden sonra
immunglobulinleriimmunglobulinleri eksprese ederler.eksprese ederler.
SentrositlerSentrositler sentroblastlarasentroblastlara ddöönnüüşşebildiebildiğği gibi, i gibi,
hafhafııza hza hüücrelerine veya crelerine veya plasmablastlaraplasmablastlara ddöönnüüşşebilirler.ebilirler.
Onlar daha sonra Onlar daha sonra gastrointestinalgastrointestinal yolun mukoza yolun mukoza
hhüücrelerine yada kemik ilicrelerine yada kemik iliğği hi hüücrelerine dcrelerine döönnüüşşebilirler.ebilirler.
C) C) GerminalGerminal Merkezdeki Merkezdeki HipermutasyonHipermutasyon
Yoluyla Yoluyla YYüüksek ksek AffiniteliAffiniteli AntikorlarAntikorlarıın n
SeSeççimiimi
SentroblastlarSentroblastlar , , immimmüünglobilinnglobilin genlerinde agenlerinde aşışırrıı
derecede bir mutasyon hderecede bir mutasyon hıızzıı ggöösterebilirler.sterebilirler.
BBööylece farklylece farklıı affiniteliaffiniteli antikorlar antikorlar üüretebilirler.retebilirler.
SentrositlerSentrositler germinalgerminal merkezin amerkezin aççıık bk böölgesine glgesine göçöç
ederler ve antijenli ederler ve antijenli folikfoliküülerler dentritikdentritik hhüücrelere sacrelere sağğlam lam
babağğlananlar lananlar apoptosizdenapoptosizden korunurlar.korunurlar.
Bu Bu sentrositlersentrositler aaççıık bk böölgede CD40 lgede CD40 ligantligant
lenfositlerden yalenfositlerden yaşşam sinyali alam sinyali alıırlar ve sonra koyu brlar ve sonra koyu böölgeye lgeye
geri ggeri göçöç ederler.ederler.
SentroblastSentroblast olarak holarak hüücre bcre bööllüünmesinin yeni evresi nmesinin yeni evresi
bbööylece baylece başşlar.lar.
Nokta mutasyonlarNokta mutasyonlarıı ile antijenler iile antijenler iççin yin yüüzey zey
immunglobulinimmunglobulin affinitesiaffinitesi artar.artar.
Tek bir aminoasit Tek bir aminoasit farklanmasfarklanmasıı affiniteyiaffiniteyi 10 kat 10 kat
arttarttıırabilir.rabilir.
Bu mekanizma antijenlere karBu mekanizma antijenlere karşışı yyüüksek ksek affiniteliaffiniteli
antikor salgantikor salgıılayan B hlayan B hüücrelerinin secrelerinin seççimine yardimine yardıım eder.m eder.
A) A) İİmmmmüünglobnglobüülinlin YapYapııssıı
B hB hüücre antijen reseptcre antijen reseptöörleri rleri immimmüünglobilinlerdirnglobilinlerdir ve olgun ve olgun
B hB hüücrelerinin ycrelerinin yüüzeylerinde yer alacak zeylerinde yer alacak şşekilde ekilde
sentezlenmisentezlenmişşlerdir.lerdir.
Bu reseptBu reseptöörler son seviyede, farklrler son seviyede, farklıılalaşşmmışış B B
hhüücreleri(plazma hcreleri(plazma hüücreleri) tarafcreleri) tarafıından ndan üüretilirler ve kana retilirler ve kana
antikor olarak salgantikor olarak salgıılanlanıırlar.rlar.
İİmmunglobulinlermmunglobulinler iki identik aiki identik ağığır (H) ve iki identik hafif r (H) ve iki identik hafif
(L) zincirden olu(L) zincirden oluşşmumuşş glikoproteinlerdirglikoproteinlerdir. . MolekMoleküülalağığırlrlııklarklarıı
ssıırasrasııyla 50yla 50--70kDa ve 25 70kDa ve 25 kDakDa dur.dur.
Hafif zincirlerin Hafif zincirlerin kappakappa((κκ) ve lamda() ve lamda(λλ) olmak ) olmak üüzere iki zere iki
ttüürrüü vardvardıırr
SisteinSistein artartııklarklarıı immunglobulinimmunglobulin molekmoleküüllerinin llerinin
belirli zincirleri arasbelirli zincirleri arasıında knda kööprprüüler oluler oluşştururlar.tururlar.
PapainPapain( ( proteolitikproteolitik bir enzim) enzimi ile iki identik bir enzim) enzimi ile iki identik
antijen baantijen bağğlaylayııccıı fragmentfragment ((FabFab fragmentlerifragmentleri), antijen ), antijen
babağğlaylayııccıı olmayan olmayan fragmenttenfragmentten FcFc(kristalize edilebilir (kristalize edilebilir
fragmentfragment) ayr) ayrıılabilir.labilir.
FcFc fragmentlerifragmentleri komplementerkomplementer faktfaktöör C1q ir C1q iççin in
babağğlanma merkezi olulanma merkezi oluşşturur.turur.
Hafif zincirler yaklaHafif zincirler yaklaşışık ek eşşit boyutta iki bit boyutta iki büüyyüük k
bböölge ilge iççerir. erir.
Sabit bSabit böölge(CL) bir lge(CL) bir immimmüünglobulindennglobulinden didiğğerine az erine az
farkla defarkla değğiişşir.ir.
DeDeğğiişşebilir bebilir böölge ise(VL)birinden dilge ise(VL)birinden diğğerine erine öönemli nemli
farklar gfarklar göösterir.sterir.
Sabit Sabit vedevedeğğiişşebilirebilir bböölgelerin her ikisi de yaklalgelerin her ikisi de yaklaşışık k
110 aminoasit i110 aminoasit iççerir.erir.
AAğığır zincir ise 110 A.A. civarr zincir ise 110 A.A. civarıında bir nda bir
dedeğğiişşebilir(Vebilir(VHH) ve 3 sabit (C) ve 3 sabit (CHH) b) böölge ilge iççerir. erir.
IgIg M ve M ve IgIg E molekE moleküüllerinde ise 4 sabit bllerinde ise 4 sabit böölge lge
vardvardıır.r.
İİmmunglobulinlerinmmunglobulinlerin globulerglobuler yapyapııssıında nda ββ--katlanmkatlanmışış
yapyapııssıınnıın hakim oldun hakim olduğğu ve u ve disdisüülfitlfit kkööprprüülerinin yaplerinin yapıınnıın n
oluoluşşumunda umunda öönemli rol oynadnemli rol oynadığıığı belirlenmibelirlenmişştir.tir.
C) C) İİmmmmüünglobilinnglobilin SSüüperailesiperailesi
YapYapıısal olarak benzerlik gsal olarak benzerlik göösteren steren immunglobulinlerimmunglobulinler
bir bir immunglobulinlerimmunglobulinler ssüüperailesiperailesi olarak tanolarak tanıımlanmlanıırlar.rlar.
Bu Bu ssüüperailedeperailede yer alan yer alan immunglobulinlerimmunglobulinler ,T,T--hhüücre cre
reseptreseptöörleri(TCR), I.rleri(TCR), I.SSıınfnf ve II.Sve II.Sıınnııf Bf Büüyyüük Doku Uyumluluk k Doku Uyumluluk
Kompleksi(MHC) molekKompleksi(MHC) moleküülleri, dolleri, doğğal katil hal katil hüücrelerde var crelerde var
olan MHC tanolan MHC tanııma antijenlerinin bma antijenlerinin büüyyüük kk kıısmsmıı, h, hüücrecre-- hhüücre cre
etkileetkileşşimlerindeki molekimlerindeki moleküüller (ller (öörnerneğğin CD4, CD8, CD19 ve in CD4, CD8, CD19 ve
CD22 antijenleri) ,CD22 antijenleri) ,adhezyonadhezyon molekmoleküülleri(lleri(öörnerneğğin CD 56) ve in CD 56) ve
polimerikpolimerik immimmüünglobulinnglobulin reseptreseptöörleri(rleri(polipoli--IgIg R)(Bunlar R)(Bunlar IgAIgA
ve ve IgMIgM ‘‘ninnin epitelepitel hhüücrelerine gecrelerine geççiişşinden sorumludurlar).inden sorumludurlar).
HenHenüüz kez keşşfedilememifedilememişş bazbazıı antijenlerin de antijenlerin de
ssüüperailedeperailede olabileceolabileceğği di düüşşüünnüülmektedir.lmektedir.
C) YC) Yüüksek Dksek Düüzeyde Dezeyde Değğiişşebilir Bebilir Böölgeler lgeler TarafTarafıından Antijen Spesifiklindan Antijen Spesifikliğğinin inin BelirlenmesiBelirlenmesi
AAğığır ve hafif zincirlerin der ve hafif zincirlerin değğiişşebilir kebilir kııssıımlarmlarıında nda
aaşışırrıı ddüüzeyde dezeyde değğiişşebilir aminoasit dizileri iebilir aminoasit dizileri iççeren eren
bböölgeler ylgeler yüüksek dksek düüzeyde dezeyde değğiişşebilir bebilir böölgeler adlgeler adıınnıı alalıır. r.
Bu bBu böölgeler hafif zincirde 30,50 ve 93, algeler hafif zincirde 30,50 ve 93, ağığır r
zincirde ise 32,55 ve 98inci pozisyonlar civarzincirde ise 32,55 ve 98inci pozisyonlar civarıındadndadıır.r.
Bunlar antijen baBunlar antijen bağğlama spesifiklilama spesifikliğğini belirlerler ve ini belirlerler ve
CDR(CDR(ComplementarityComplementarity determiningdetermining regionregion):T):Tüümleme mleme
belirleyici bbelirleyici böölgeler olarak tanlgeler olarak tanıımlanmlanıırlar. rlar.
Tek bir aminoasidin yerine baTek bir aminoasidin yerine başşka birinin geka birinin geççmesi mesi
belirli bir antijen babelirli bir antijen bağğlanmaslanmasıı iiççin kritik rol oynar.in kritik rol oynar.
İİmmmmüünglobulininnglobulinin efektefektöörr fonksiyonu sabit bfonksiyonu sabit böölge lge
taraftarafıından belirlenir. ndan belirlenir.
DiDiğğer bir deyier bir deyişşle sabit ble sabit böölge, lge, komplementkomplement
babağğlanmaslanmasıınnıın, den, değğiişşik hik hüücrelerin spesifik reseptcrelerin spesifik reseptöörleriyle rleriyle
((FcFc reseptreseptöörleri) etkilerleri) etkileşşimin ve imin ve transplasentaltransplasental
transferin derecesini belirler.transferin derecesini belirler.
İİmmmmüünglobulinlernglobulinler proteindirler ve amino asit proteindirler ve amino asit
dizileri farkldizileri farklıı birey veya tbirey veya tüürlerde immrlerde immüünolojik olabilir ve nolojik olabilir ve
bbööylece farklylece farklıı ttüürler irler iççin antijen etkisi gin antijen etkisi göösterebilir.sterebilir.
A)A)Protein Protein ElektroforeziElektroforeziElektrik alan uygulamasElektrik alan uygulamasııyla serum proteinleri yla serum proteinleri
albuminalbumin,,αα11--,,αα22--,,ββ-- veve γγ-- globulinlereglobulinlere ayrayrııllıır.r.
IgIg G G immimmüünglobulinleringlobulinleri γγ-- globulinglobulin fraksiyonuna fraksiyonuna ggöçöç ederler.ederler.
IgIg M ve M ve IgIg D daha dD daha düüşşüük k elektroforetikelektroforetik harekete harekete sahiptirler.sahiptirler.
B) B) İİmmmmüünglobulinlerinnglobulinlerin FarklFarklıı TipleriTipleri
SirkSirküülele eden antikorlar kemik ilieden antikorlar kemik iliğğindeki mukoza indeki mukoza
babağğlantlantııllıı lenfoidlenfoid dokularda ve lenf noddokularda ve lenf nodüülleri illeri iççindeki indeki
plazma hplazma hüücreleri tarafcreleri tarafıından ndan üüretilir ve salgretilir ve salgıılanlanıırlar.rlar.
IgIg A A immunglobulinleriimmunglobulinleri ttüükküürrüük ,k ,bronbronşşiyaliyal ve ve
idrar yollaridrar yollarıı sekresyonusekresyonu ,ter,,ter,colostrumcolostrum ve sve süütte tte
bakterilere karbakterilere karşışı koruyucu olarak bulunurlar.koruyucu olarak bulunurlar.
İİmmunglobulinlermmunglobulinler olgun B holgun B hüücrelerinin ycrelerinin yüüzeylerinde zeylerinde
yer alyer alıırlar ve burada yrlar ve burada yüüzey antijen reseptzey antijen reseptöörleri olarak rleri olarak
ggöörev alrev alıırlar.rlar.
BazBazıı endojenendojen immunglobulinlerimmunglobulinler grangranüülositlerelositlere, , mastmast
hhüücrelerine, crelerine, monositmonosit ve ve makrofajlaramakrofajlara ve ve epitelepitel hhüücrelerine crelerine
genellikle genellikle FcFc reseptreseptöörleri aracrleri aracııllığıığı ile baile bağğlanlanıırlar.rlar.
C) C) İİmmunglobulinmmunglobulin YapYapıı ve ve ÖÖzellikleri:zellikleri:
İİmmunglobulinmmunglobulin G , G , immunglobulinlerinimmunglobulinlerin serum serum
immunglobulinlerininimmunglobulinlerinin en genien genişş kkıısmsmıınnıı oluoluşşturur ve turur ve γγ
zincirlerindeki farklzincirlerindeki farklııllııklar tarafklar tarafıından karakterize edilen ndan karakterize edilen
,IgG,IgG11, IgG, IgG22, IgG, IgG22, IgG, IgG4 4 olmak olmak üüzere 4 alt birim izere 4 alt birim iççerir.erir.
AAğığır zincir 1r zincir 1’’i dei değğiişşebilir 3 sabit kebilir 3 sabit kııssıım im iççerir.erir.
IgIg GG’’ninnin molekmoleküüler aler ağığırlrlığıığı toplam 150 000 toplam 150 000 DaltonDalton
civarcivarıındadndadıır.r.
Hafif zincirler(~212 A.A.) 23 000 Da civarHafif zincirler(~212 A.A.) 23 000 Da civarıındadndadıır. r.
AAğığır zincirler ise(~450 A.A.) alt sr zincirler ise(~450 A.A.) alt sıınnııflara baflara bağğllıı olarak olarak
5000050000--70000 Da aras70000 Da arasıında denda değğiişşen aen ağığırlrlııklara sahiptirler.klara sahiptirler.
IgGIgG3, 3, mentementeşşe be böölgeleri olarak isimlendirilen lgeleri olarak isimlendirilen disdisüülfitlfit
babağğlarlarııyla iliyla ilişşkili uzun seriler nedeniylekili uzun seriler nedeniyle didiğğer hepsinden er hepsinden
aağığırdrdıır.r.
BBüüttüün n IgGIgG antikorlerantikorlerıı monomermonomer olarak bulunurlar.olarak bulunurlar.
IgIg A A immunglobulinleriimmunglobulinleri genellikle genellikle monomermonomer olarak olarak
ancak %15 civarancak %15 civarıında ise nda ise dimerdimer olarak bulunurlar. olarak bulunurlar. ÇÇok nadir ok nadir
olarak da polimer olarak bulunurlar.olarak da polimer olarak bulunurlar.DimerleriDimerleri bir J zinciri bir J zinciri
ile bir arada tutulur.ile bir arada tutulur.
IgAIgA molekmoleküülleri lleri karbohidratlarcakarbohidratlarca ççok zengindirler ve ok zengindirler ve
komplementlerekomplementlere babağğlanamazlar.lanamazlar.
IgMIgM pentamerikpentamerik formda bulunur(MW ~ 900 000 Da).formda bulunur(MW ~ 900 000 Da).
Daha az oranda diDaha az oranda diğğer er polimerikpolimerik formlarda ve formlarda ve ççok nadir ok nadir
olarak da olarak da monomerikmonomerik formda bulunur. formda bulunur.
IgIg M M lerler olgun B holgun B hüücrelerinin hcrelerinin hüücre cre membranlarmembranlarıındanda
klasik yklasik yüüzey zey immunglobulinleriimmunglobulinleri olarak bulunurlar. olarak bulunurlar.
IgIg M dM döört sabit brt sabit böölge ilge iççerir. erir.
IgIg M M pentamerleripentamerleri J zincirleriyle bir arada J zincirleriyle bir arada
tutulurlar.tutulurlar.IgIg M M komplementkomplement babağğlanmaslanmasıı yyüüksek ksek
affinitelidiraffinitelidir..
IgIg D , D , IgIg M gibidir.M gibidir.İİnsan B hnsan B hüücrelerinin en genel crelerinin en genel
immunglobulinleridirlerimmunglobulinleridirler.Serumdaki fonksiyonlar.Serumdaki fonksiyonlarıı
bilinmemektedir.bilinmemektedir.
Serbest Serbest IgIg EE’’ninnin sadece sadece ççok kok küçüüçük bir miktark bir miktarıı
serumda belirlenebilir. serumda belirlenebilir.
IgEIgE genellikle genellikle bazofilikbazofilik grangranüülositlerelositlere, , mastmast
hhüücrelerine bacrelerine bağğlanlanıırlar. rlar.
AllerjikAllerjik şşahahııslarda slarda gastrointestinalgastrointestinal yolda ve yolda ve
bronbronşşlarlarıın hn hüücre hatlarcre hatlarıındaki ndaki epitelepitel hhüücrelerine bacrelerine bağğlanlanıırlar.rlar.
IgIg E parazitlere karE parazitlere karşışı savunmada ve acil savunmada ve acil
hipersensitivehipersensitive reaksiyonlarreaksiyonlarıında nda öönemli rol oynar.nemli rol oynar.
D) D) IgIg GG’’ninnin İİntestinalntestinal EpiteleEpitele Transferi:Transferi:
Yeni doYeni doğğanlaranlarıın ban bağışığışıklklıık sistemi tam k sistemi tam
geligelişşmemimemişştir.tir.İİmmunglobulinmmunglobulin üüretimi altretimi altıı ayda baayda başşlar.lar.
DoDoğğumdan sonra anneden gelen umdan sonra anneden gelen immunglobulinlerimmunglobulinler
halen bebehalen bebeğğin kanin kanıında bulunur(nda bulunur(IgIg G plasentadan G plasentadan
gegeççer).er).
YaYaşşamamıın ilk aylarn ilk aylarıında anne snda anne süüttüü antikorlarantikorlarıın iyi n iyi
bir kaynabir kaynağığıddıır. Sr. Süütten gelen tten gelen IgIg G molekG moleküülleri lleri
babağığırsarsağığın n öözellezelleşşmimişş epitelepitel hhüücreleri tarafcreleri tarafıından ndan
absorplanabsorplanıırr ve kana geve kana geççer.er.
E) E) IgIg AA’’nnıınn SalgSalgıılanmaslanmasıı::
SalgSalgıılanan lanan IgIg A molekA moleküülleri ilave salglleri ilave salgıılanan bir lanan bir
bilebileşşen ile(~ 70 000 Da) birlikte bir en ile(~ 70 000 Da) birlikte bir dimerdimer olarak olarak
bulunur. bulunur.
Bu Bu membranmembran reseptreseptöörrüünnüün belirli bir bn belirli bir bööllüümmüünnüü
iiççerir ve erir ve epitelepitel hhüücresinin cresinin ekstraluminalekstraluminal yanyanıında nda IgAIgA
ya baya bağğlanlanıır. Reseptr. Reseptöör yr yııkkııma uma uğğrar ve rar ve IgAIgA’’yaya babağğllıı
kkııssıım m immunglobulinleimmunglobulinle birlikte salbirlikte salıınnıır.r.
Bir birey 10Bir birey 101111 farklfarklıı antikor iantikor iççerebilir.erebilir.
Bu bBu büüyyüük k ççeeşşitlilik temelde itlilik temelde immunglobulinlerinimmunglobulinlerin
dedeğğiişşebilir bebilir böölgelerinin genetik kodlarlgelerinin genetik kodlarıınnıın n ççok bok büüyyüük k
saysayııssııyla ayla aççııklanabilir.klanabilir.
A) A) İİmmunglobulinlerinmmunglobulinlerin H Genlerinin H Genlerinin
Organizasyonu Ve Yeniden DOrganizasyonu Ve Yeniden Düüzenlenmesi:zenlenmesi:
İİmmunglobulinmmunglobulin aağığır(H) zincirlerinin genetik r(H) zincirlerinin genetik
kodlarkodlarıı 14.kromozomda bulunmaktad14.kromozomda bulunmaktadıır.r.
Bu genler 4 bBu genler 4 böölgede lokalize olmulgede lokalize olmuşştur.tur.
Bunlar:Bunlar:
VariableVariable(V)(V)………………..DiversityDiversity(D)(D)………………..JoiningJoining(J)(J)…………....ConstantConstant(C)(C)
DeDeğğiişşkenken………………………………FarklFarklııllııkk…………………………..Ba..Bağğlamalama……………………..Sabit..Sabit
YaklaYaklaşışık k
50 V geni: 50 V geni: DeDeğğiişşken bken böölgedeki 1lgedeki 1--95.95.AAAA’’lerilerikodlar,kodlar,
1010--30 D geni:30 D geni: FarklFarklııllıık ik iççeren beren böölgedeki96lgedeki96--101.101.AAAA’’lerileri kodlarkodlar
6 J geni:6 J geni: BaBağğlama blama böölgesindeki 102lgesindeki 102--110.110.AAAA’’lerileri kodlarkodlar
9 C geni:9 C geni: Sabit bSabit böölgedeki lgedeki μμ ((IgIg M), M), γγ ((IgIg GG11), ), γγ ((IgIg GG22) gibi yap) gibi yapıılarlarııkodlar.kodlar.
SonuSonuççta; 50 V geni , 10ta; 50 V geni , 10--20 D geni ve 6 J geni, 20 D geni ve 6 J geni,
gen ekspresyonu sonucunda, agen ekspresyonu sonucunda, ağığır zincirde, amino asit r zincirde, amino asit
dizilerinin dedizilerinin değğiişşebilir bebilir böölgeleri ilgeleri iççin 3x10in 3x1033 –– 9x109x1033
civarcivarıında nda rekombinasyonrekombinasyon potansiyeli ortaya potansiyeli ortaya ççııkarkarıır.r.
Bu proses somatik Bu proses somatik rekombinasyonrekombinasyon olarak tanolarak tanıımlanmlanıır.r.
B) B) κκ--Hafif Zincir Genlerinin Hafif Zincir Genlerinin Organizasyonu:Organizasyonu:İİlilişşkin bazlar 2.kromozomda bulunurlar.kin bazlar 2.kromozomda bulunurlar.
3535--40 V geni(ili40 V geni(ilişşkili L genleriyle birlikte) kili L genleriyle birlikte) κκ--
hafif zincirlerininhafif zincirlerinin dedeğğiişşken bken böölgelerinin 1lgelerinin 1--95 95 AAAA’’lerinilerini
kodlar.kodlar.
5 J geni ba5 J geni bağğlama blama böölgelerindeki 96lgelerindeki 96--
110.110.AAAA’’lerileri kodlar.kodlar.
SonuSonuççta 35ta 35--40 V geni ve 5 J geni yakla40 V geni ve 5 J geni yaklaşışık 175k 175--
200 farkl200 farklıı κκ-- hafif zincir spesifiklihafif zincir spesifikliğğini ortaya ini ortaya ççııkarkarıır.r.
C) C) λλ--Hafif Zincir Genlerinin Organizasyonu:Hafif Zincir Genlerinin Organizasyonu:
Bunlar 22. kromozomda bulunur.Bunlar 22. kromozomda bulunur.
Sabit bSabit böölge ilge iççin bir seri gen vardin bir seri gen vardıır ve J dizileri r ve J dizileri
dodoğğrudan C genlerinin rudan C genlerinin öönnüünde yer alnde yer alıır.r.κκ zincirleri izincirleri iççin in
olduolduğğu gibi u gibi λλ zincirleri izincirleri iççin de pek in de pek ççok gen vardok gen vardıır.r.
SonuSonuççta her bir ata her bir ağığır zincir bir r zincir bir κκ yada bir zinciri ile yada bir zinciri ile
babağğlandlandığıığında 5,2x105 (175x3x103)nda 5,2x105 (175x3x103)--1,8x105 (200x9x103) 1,8x105 (200x9x103)
farklfarklıı antikor oluantikor oluşşacaktacaktıır.r.
Ancak gerAncak gerççekte sayekte sayıınnıın daha yn daha yüüksek olduksek olduğğu u
ddüüşşüünnüülmektedir.lmektedir.
Bunun sebepleri olarak ise:Bunun sebepleri olarak ise:
1)1) OntogenezOntogenez boyunca DNA seviyesindeki boyunca DNA seviyesindeki
mutasyonlar,mutasyonlar,
2)2) V,D, ve J genlerindeki V,D, ve J genlerindeki delesyondelesyon ve ve
rekombinasyonrekombinasyon esnasesnasıındaki hatalar,ndaki hatalar,
3)3) GerminalGerminal merkez reaksiyonlarmerkez reaksiyonlarıındaki nokta ndaki nokta
mutasyonlarmutasyonlarıı sonucunda amino asit sonucunda amino asit
dedeğğiişşimi neticesinde farklimi neticesinde farklıı affiniteliaffiniteli yeni yeni
immunglobulinlerinimmunglobulinlerin sentezi,sentezi,
saysayıılabilir.labilir.
C)C)İİmmunglobulinmmunglobulin SSıınnııf f ÇÇevrilmesi:evrilmesi:
FarklFarklıı ssıınnııflardaki flardaki immunglobulinlerimmunglobulinler bir bir immunimmun cevap cevap
esnasesnasıında sentezlenirler.nda sentezlenirler.
OlgunlaOlgunlaşşan B han B hüücreleri creleri ööncelikle ncelikle IgIg M M
immunglobulinleriniimmunglobulinlerini üüretirler.retirler.
Bu zaman diliminde sonra V D J dizileri doBu zaman diliminde sonra V D J dizileri doğğrudan rudan
didiğğer C er C genleriyegenleriye etkileetkileşşebilir.ebilir.
HerbirHerbir C geni diC geni diğğerlerinin erlerinin öönnüüne gene geççirilebilir ve irilebilir ve
didiğğerleri erleri delesyonadelesyona uuğğrayabilir.rayabilir.
BBööylece ylece IgIg ssıınnııf def değğiişştirme itirme işşlemi gerlemi gerççekleekleşştirilebilir.tirilebilir.
A) B HA) B Hüücre Farklcre Farklıılalaşşma ma ŞŞemasemasıı::
B hB hüücre farklcre farklıılalaşşmasmasıınnıın farkln farklıı evreleri doevreleri doğğrudan rudan
yyüüzey antijenlerine karzey antijenlerine karşışı gelen antikorlargelen antikorlarıın yardn yardıımmııyla yla
belirlenebilir.belirlenebilir.
ÖÖrnerneğğin: in: CD 22 ve CD 19 spesifik B hCD 22 ve CD 19 spesifik B hüücre cre
markeridir.markeridir.
CD 23 VE CD 21 olgun B hCD 23 VE CD 21 olgun B hüücre cre
markeridir.markeridir.
B) B) B HB Hüücre Farklcre Farklıılalaşşmasmasıı Boyunca Boyunca İİmmunglobulinmmunglobulin ModModüülasyonulasyonu
İİmmunglobulinlermmunglobulinler olgun B holgun B hüücreleri ycreleri yüüzeyinde zeyinde
bulunurlar ve bbulunurlar ve büüyyüük oranda plazma hk oranda plazma hüücreleri tarafcreleri tarafıından ndan
salgsalgıılanlanıırlar.rlar.
Tam bir Tam bir immunglobulinimmunglobulin molekmoleküüllüünnüün farkln farklıı kkııssıımlarmlarıı
iiççin aminoasit dizisi, B hin aminoasit dizisi, B hüücre antijeni boyunca cre antijeni boyunca
prekpreküürsrsöörr hhüücrelerde tancrelerde tanıımlanabilir. mlanabilir.
Buradaki temel yaklaBuradaki temel yaklaşışım bam başşlanglangııççta henta henüüz z
modifiyemodifiye edilmemiedilmemişş DNA ve zamanla DNA ve zamanla
modifikasyonlarmodifikasyonlarıın ilerlemesi ve sonunda tamamlanmasn ilerlemesi ve sonunda tamamlanmasıı
iişşlemleri boyunca hlemleri boyunca hüücre ycre yüüzeyi proteinlerinin de zeyi proteinlerinin de
((immunglobulinlerinimmunglobulinlerin de) de) farklanacafarklanacağığı ilkesidir. ilkesidir.
BunlarBunlarıın izlenmesiyle hn izlenmesiyle hüücre farklcre farklıılalaşşmasmasıı takip takip
edilebilir.edilebilir.
A) A) ÖÖnemli B Hnemli B Hüücre Antijenleri:cre Antijenleri:
YYüüzey zey immunglobulinlerineimmunglobulinlerine bir antijenin babir antijenin bağğlanmaslanmasıı
B hB hüücresi icresi iççinde bir biyokimyasal sinyal inde bir biyokimyasal sinyal kaskadkaskadıınnıı
tetikler.tetikler.
İİmmunglobulinlermmunglobulinler ççok kok kıısa bir sa bir intraintra--sitoplazmiksitoplazmik
KuyruKuyruğğa sahip olduklara sahip olduklarıı iiççin , T hin , T hüücre reseptcre reseptöörrüünnüün CD3 n CD3
kompleksine benzer yardkompleksine benzer yardıımcmcıı molekmoleküüllere ballere bağığımlmlııddıırlar.rlar.
IgIg ΑΑ (CD 79a) ve (CD 79a) ve IgIg B( CD 79 B) zincirleri buB( CD 79 B) zincirleri bu
fonksiyonu fonksiyonu üüstlenirler.stlenirler.
Bu zincirler yapBu zincirler yapıısal olarak TCR,sal olarak TCR,αα, , δδ, , εε
zincirlerine benzerdirler.zincirlerine benzerdirler.
İİmmunglobulinlerlemmunglobulinlerle birlikte B hbirlikte B hüücre reseptcre reseptöörrüü
(BCR) kompleksi olu(BCR) kompleksi oluşştururlar.tururlar.
BazBazıı öönemli B hnemli B hüücre antijenleri ve fonksiyonlarcre antijenleri ve fonksiyonlarıı
aaşşaağığıdaki daki şşekilde verilmiekilde verilmişştir.tir.
