Prof. Dr. Nevzat Tarhan Üsküdar Üniversitesi NPİSTANBUL Hastanesi Geropsikiyatri 14-16 Ekim 2011 İstanbul

İLERİ YAŞ DEPRESYONLARDA tTMU ve QEEG Birlikte Kullanım

rTMS gives short pulses of magnetic energy to Limbic system structures

tTMU nedir? Yalıtılmış bobinlerin saç derisinden elektrik akımı meydana getirmesi

Manyetik vuruşların gücü yaklaşık 1,5 Tesla alanında

Kafatasının üzerinden 2-3 cm engelsiz geçmektedir.

İstenilen lokal ve distal etki sinir devresi üzerinden yapılır.

Tek vuruş ya da tekrarlanabilen diziler halinde vuruşlar.

Hedef alan genellikle Sol Prefrontal Korteks'dir. Ancak tedavi edilen duruma göre değişir. Aralıklı, devirli, vuruşlu uyarımlar, 5-35 dakika arasındaki seanslarda gerçekleşir. Uyarılar uyanıkken verilir. Odaksal uyarımlarda nöbet oluşmaz.

HAYVAN DENEYLERİNDE

Hayvan modellerinde TMU ile serotonerjik etki gösterilmiştir. Önbeyinden serotonin üretimini artırır ve reseptör fonksiyonunu düzenler. TMU sonrası hayvanlarda «porsolt» zorlu yüzme testinde dokularda serotonin artımı biçimde olumlu etki izlenir.

İNSAN ÇALIŞMALARINDA

1-Sol DPFC de uyarım yapıldığında paralimbik ve prefrontal kan akımında artış izlenir. 2-Depresyonda akut duygudurum ile birlikte TSH artışı izlenir. 3-TMU sonrası Dexametazon Supresyon Testi normalleşir. 4-TMU seanslarından sonra serum TSH'da akut değişiklik izlenir. Szuba MP, O’Reardon JP ve ark, Biol Psy 50;22-27, 2001.

*

FDA 2008 Onay ve 2010 Guideline ‘e göre

Araştırma sonuçlarına göre TMU güvenlidir. TMU etkinliği EKT’den daha düşüktür Risk/Fayda oranında TMU ve EKT nin eşitliği konusunda karar birliği oluşmamıştır.

Genel anlamda; tek merkezli, küçük örneklem çalışmaları eş değer oldukları göstermiştir.

TMU psikotik depresyonda daha az etkilidir.

TMU kognitif yan etkiler açısından daha güvenlidir.

Eranti ve ark. (2007), çok merkezli çalışmada (n=64) EKT’nin, ilaç+TMU’dan daha üstün olduğunu göstermiş.

EKT % 82 bilateral uygulanmış, güç sabit değil, uygulayıcı seçmiş.

TMU %110 MT, 10 Hz, 3 haftada 15 seans, 15000 pulse toplam.

Remisyon oranları EKT: %59, TMU: %17 (p= 0.006) Eranti et al. Am J Psych 2007, 164: 73-81.

1. İnvasiv olmayan prosedür 2. EKT’ye kıyasen, anestezi gerektirmeyen, uyanma odası ve hemşire

gerektirmeyen, süreçte uyanık olan ve seans sonrası hemen işlevselliğine kavuşan hastalar.

3. Tolere edilebilirliği yüksek, hatta ilaçtan daha iyi tolere ediliyor 4. Stigma ve korku olmadan, yüksek hasta kabul edilebilirliliği 5. Haftada 5 seans uygulamanın bir özelliği olmayabilir 6. Önemli olan zaman yayılmış toplam vuru sayısıdır. 7. Haftada 2 seans EKT ile haftada 3 seans eşittir. 8. Son araştırmalar gösteriyor ki, haftada 3 kez uygulanan TMU, ilaca ilave

bir tedavi olarak etkilidir. 9. Stroke sonrası depresyonda ve vasküler depresyonda da etkili

olabileceğini düşündüren çalışmalar vardır. APA 2008

FDA tarafından onaylanan TMU’nun avantajları

TMU’nun Dezavantajları

1. Yoğun zaman ve emek; haftada 5 seans 2. Tedaviye dirençli depresyonda 20-30 seans

gereklidir. 3. Genellikle sigorta tarafından karşılanmaz 4. Akut faydalar uzun vadede devam

etmeyebilir. 5. Genç yaşta ileri yaşa göre daha etkili

olduğuna dair bilgiler vardır. APA 2008

‘Response’ (HAMD %50 ve üstü düşüş) ‘Remisson’ (HAMD <8) “Tedaviye Dirençli Depresyon Grubu”

Depresyonda QEEG bulguları

Depresyonda QEEG bulguları 2

EEG Allfa Power asimetrisi,Sag ve sol Hemisferik bölgesel asimetri anomalitesi vardır.

* [Pop-jordanova et al 2005]

Sağ Hemisferde ,Alfa ve Teta bandlarında «power densities» yükselmesi sıklıkla rastlanır

* [Ricardo-Garcell et al 2009]

Bunlara ragmen depresyon ve emosyona özgü olabilacak frontal asimetri bulunamadı.[Reid et al 1998].

Bazı çalışmalarda hem saglıklı hemde hasta grubda Frontal EEG asimetrisi bulundu.[Debener et al 2000].

EEG Alfa asimetrisi Depresyon şiddeti ve klinik durumu ile anlamlı anlamlı degişiklik kanıtı vermedi.[Allen et al 2004].

Depresyonda EEG Frekans bandlarında «Coherence values» azalması rastlandı. [Knott et al 2001] Depresif hastalarda EEG Beta bandında ,Absolut güç ve Relatif güç arasında anlamlı fark görüldü. [Knott et al 2001]

İnterhemisferik Koherans

-Amitriptiline cevap veren depresyon grubu hastalarda posterior Alfa yükseldi. (Ulrich et al, 1986) -Fluoxetin’e cevap veren hastalarda cevap vermeyenlere göre Alfa güçü yüksek çıktı.(Bruder et al, 2001) -SSRI lara cevap veren hastalarda cevap vermeyenlere göre «Alfa asimetrisinin varlığı» daha az sağ posterior kortikal aktivitesinin varlığını göstermektedir.Tedavi öncesi Teta güç düşüklüğü(Knott et al., 1996), İlaca başladıktan sonra 48 saat 2 hafta aralığında Teta «Cordance» azalması anlamlı olarak bulundu.Cook et al., 2002; Bares et al., 2007

Tedavi sonucunu tahminde QEEG

Zayıf tedavi yanıtında Teta ve Delta yüksekliği (Knott et al., 2000).

Fz Teta güç ölçümünde anlamlı prediktör elektroddur.(Knott et al., 1996).

Bununla birlikte (Spronk et al (2010) Aksi yönde bulgularda gösterildi.Yüksek tedavi öncesi Teta varlığı durumunda depresif sempyomlarda daha yüksek azalma rastlanıldı.

Yüksek Teta aktivitesi temel aktivite olarak ACG un yüksek aktivasyon belirtisi olarak yorumlanmalıdır. (Pizzagalli et al., 2001)

-Yavaş Beta band ında Beta güç düşüklüğü ,daha yüksek «interhemispheric Beta coherences» varlığı. (Knott et al., 2000),

«Rostral anterior cingulate» da Teta güç yüksekliği (Pizzagalli et al., 2001)

Tedavi sonucunu tahminde QEEG -2

‘Cordance’ nedir?

*«Cordance» bir QEEG değerlendirme yöntemidir.

*Total normatif EEG spektrumu içindeki «Absolut power» –ilgili elektrodun frekans bandı güç miktarı- ve «Relative power» –total spektrum içindeki nisbi güç oranı- arasındaki tamamlayıcı kombinasyonu ölçers (Leuchter et al., 1994a).

*CORDANCE(s,f)=(ANORM(s,f)_0.5)+ (RNORM(s,f) _0.5)

Electrode site

Frequency band Normalized absolute power

Normalized relative power

If the site is discordant associated with white-matter lesions, cordance is negative, If the site is concordant, cordance is positive. (Leuchter et al., 1994a)

10th cWFSBP, Jun.2011, Prague

DEPRESYONDA «Cordance» Cordance değerleri bölgesel kan akımı ile korelasyon gösterir ve diğer beyin görüntüleme teknikleri ile birlikte benzer kavramsal çerçevede değerlendirilmelidir. (Leuchter et al., 1999; Cook, 2008) Depresif hastalarda PFC ve ACG da benzer perfüzyon ve metabolik aktivite değerleri vermektedir. (Drevets, 1998; Mayberg et al., 2000)

Nortriptyline and citalopram tedavilerinde ACG da yüksek tedavi öncesi Teta aktivitesi klinik cevapla anlamlı bağlantılı bulunmuştur.(Asada et al., 1999; Mulert et al., 2007; Pizzagalli et al., 2001)

Knott et al. İmipramin tedavisinde ,cevap veren grubda daha «fazla alfa daha az teta» sonucu anlamlı derecede cevap vermeyen gruba göre yüksek buldular. Nortriptiline cevap verenlerde «Teta frekans range», ACG da , kaynak yoğunluğu olarak yüksek bulundu. (Pizzagalli et al., 2001).

• A reduction of prefrontal QEEG theta cordance values after 1 or 2 weeks of treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and selective serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI) can predict clinical response to an 8-week treatment. (Cook & Leuchter, 2001; Cook et al., 2002; Cook et al., 2005).

• These changes were different from those

observed in placebo responders (Leuchter et al., 2002).

• The reduction of prefrontal QEEG

cordance value in theta frequency band after one week of bupropion treatment predicted clinical response to a 4-week treatment (Bares et al 2010).

• Cordance values are correlated with regional cerebral blood flow, findings with this measure could be interpreted within the same conceptual framework as other functional neuroimaging studies. (Leuchter et al., 1999; Cook, 2008)

• An abnormal pattern of metabolism or perfusion in the prefrontal cortex and the anterior cingulate was found in depressed patients (Drevets, 1998; Mayberg et al., 2000)

• Higher pretreatment theta activity of the anterior cingulate was associated with clinical response to nortriptyline and citalopram treatment (Asada et al., 1999; Mulert et al., 2007; Pizzagalli et al., 2001)

Knott et al. found that depressed patients who responded to imipramine showed a trend for more alpha but had significantly less theta compared with nonresponders. Cook et al. did not find pretreatment differences between fluoxetine responders and nonresponders in theta but did find group differences in “cordance.” There is an increased current source density in the anterior cingulate cortex in responders to nortriptylin in the theta-frequency range (Pizzagalli et al., 2001).

• A reduction of prefrontal QEEG theta cordance values after 1 or 2 weeks of treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and selective serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI) can predict clinical response to an 8-week treatment. (Cook & Leuchter, 2001; Cook et al., 2002; Cook et al., 2005).

• These changes were different from those

observed in placebo responders (Leuchter et al., 2002).

• The reduction of prefrontal QEEG

cordance value in theta frequency band after one week of bupropion treatment predicted clinical response to a 4-week treatment (Bares et al 2010).

Tedavi Öncesi QEEG verilerinin tTMU da tedavi tahmininde kullanılması çalışması

Çalışma açık çalışma olarak düzenlendi. Bütün deneklere «25 Hz rTMS over the left DLPFC,

at 110% MT, 30 trains of 2 seconds, each train being 20 times at 30-second intervals.» uygulandı.

Aynı anda SSRI kullanıldı. Hamilton Depresyon Skalası, 20 seansın öncesinde ve

sonucunda alındı. Tedavi öncesi ve sonras ı QEEG alındı. «Exclusion: Paroxysmal EEG, comorbidity. «

Sağ ve sol dorsolateral prefrontal cortex de tTMU antidepresan QEEG özellikleri gösterir[Avery et al 2005], [Fitzgerald et al 2003], [George et al 1997], [George et al 2000], [Klein et al 1999], [Loo et al 1999]. tTMU nun manyetik atımları beyin dokusunda hem bitişik alanların dışında ve hemde bobin in altındaki alanlarda «Neuronal depolarization» a sebep olur. Keza ilgili network’da da distal etki ile aynı sonucu doğurur. (Lisanby and Belmaker, 2000).

*tTMU ve QEEG ile tedavi tahmini

Younger and less treatment resistant patients seem to respond better to rTMS treatment. (Fregni et al, 2006)

Patients with low level therapy resistance, short depression episode durations, and a high level of sleep disturbance respond better to rTMS treatment. (Brakemeier et al., 2007)

*

Bipolar disorder

Any psychotic symptoms (e.g. depression with psychotic features or an Axis I psychotic illness)

Dementia, delirium, substance-related disorders

Cluster A or B Axis II disorders

Treatment with electroconvulsive therapy (ECT) in the prior year.

Any past history of craniotomy, skull fracture, seizures, or significant neurological illness

Past history of suicidal intent, plan, or attempt.

Hastalar remisyon,responder ve nonresponder olarak üç gruba ayrıldı. Response : HAMD skorlar ında 50% azalma olan grup, Remisyon: HAMD 8 den daha az olan grup remisyon olarak değerlendirildi. «EEG data collected from depressed patients were analyzed using the Burg Method to obtain Power Spectral Density (PSD) estimations.» Spektral sonuçlar üç grubda değerledirildi. Grup A :Remission Grup B :Responder Grup C :Non-reponder

Depressed Patients Remission Responder Non-responder

N (male/female): 73 26 (18/8) 18 (9/9) 29 (19/10)

Mean±S.D.Age 43,35 ± 15,50 36,17 ± 14,64 41,62 ± 15,39

Pre-treatment HAMD 21,03 ± 4,10 25,00 ± 7,20 23,34 ± 3,66

Post-treatment HAMD 6,11 ± 2,33 11,28 ± 2,80 15,4 ± 2,74

Bir çok seride tTMU esnasında nöbet bildirilmektedir.(Anderson et al. 2006), bizim çalışmamızda raslanılmadı. Duygudurumla ilgili, mani, hipomani gibi bir yan etki rastlanılmadı. Prefrontal and frontal bölgelerde ,delta power teta ile karşılaştırdığında baskın olarak bulundu. Bunun için çalışmamızda sadece delta ve teta power hesaplandı.

*An example spectra for a randomly selected REMISSION:

EEG Power Spectral Density (PSD) Estimate

0 20 40 60 80 100 120 -55

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

Frequency (Hz)

Pow

er/fr

eque

ncy

(dB

/Hz)

DELTA

THETA

10th cWFSBP, Jun.2011, Prague

*Results 5

*Both minimum and maximum values of delta powers are calculated for all measurements and,

*PSD intervals were obtained for each group, *All computations were performed for 16-electrode placements,

*Most spectral differences among groups were observed at frontal regions as shown with the following figures.

*Results were analysed by visual inspection

10th cWFSBP, Jun.2011, Prague

*Results 6

0

50

100

150 PS

D a

mpl

itude

A

B

C

A B

C

Fp1 Fp2

EEG Spectral intervals in association with delta band

10th cWFSBP, Jun.2011, Prague

*

0

30

60

90

PSD

am

plitu

de

A

B

C

A

B

C

F7 F8

EEG Spectral intervals in association with theta band

10th cWFSBP, Jun.2011, Prague

*SONUÇ

Remisyon grubunda tedavi öncesi , cevap veren grubda cevap vermeyen gruba göre, prefrontal alanda daha yüksek delta aktivitesi anlamlı çıktı.

tTMU Depresyon vakalarında frontal delta ve teta yüksekliği varsa iyi yanıt «Prediktör» ü olarak değerlendirilebilir.

QEEG’nin Depresyon tTMU tedavisinde «state marker» değeri olduğu söylenebilir.

10th cWFSBP, Jun.2011, Prague

RESEARCH TEAM

10th cWFSBP, Jun.2011, Prague

*Teşekkürlerimizle…