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0,07Mo
0,4I1,8Na
0,04
0,3
1,4
2375
[µg/kg PC]
0,5
2,6
1222
[g/kg PC]
CuK
MnMg
Co
ZnPFeCa
F, Si, Sn, Va (in reazioni metaboliche)
VARI ELEMENTI PRESENTI NELL’UOMO
IL FERRO
• metallo• VIII gruppo del sistema periodico• numero atomico: 26• peso atomico: 56• peso specifico: 7,8 g/cm3
• 5% della crosta terrestre• 90% del nucleo terrestre,• grande affinità con O2 e H2O • quattro forme cristalline: a, b, c, d (con temperature di
transizione 780, 930, 1390 °°°°C)• punto di fusione 1535 °°°°C
IL FERRO: LE FORME IONICHE
Fe2+, ferroso Fe3+, ferrico
• Fe: funziona come trasportatore di elettroni(essenziale per la vita)
• per l’attività deve essere nello stato ferroso
• Fe2+: facile da mantenere in tale forma in condizioni anaerobiche
• facilmente dona elettroni a O2 →→→→ radicali superossido, H2O2, OH••••
• Fe3+: non può trasportare elettroni o O2
• organismi capaci di limitare l’esposizione al Fe hanno maggiori
possibilità di sopravvivenza
importanza di:assunzioneassorbimentoregolazione
IMPORTANZA DEL “Fe” NELL’ORGANISMOa. reazioni di ossido-riduzione del metabolismo energetico
• componente di molti sistemi enzimatici che producono ATP ed energia
b. componente strutturale/funzionale dell’emoglobina (globulo rosso) e mioglobina (muscolo)• trasportatore di ossigeno
Hb + O2 HbO2
Hb4 + O2 Hb4O2
Hb4O2 + O2 Hb4O4
Hb4O4 + O2 Hb4O6
Hb4O6 + O2 Hb4O8
LE CATEGORIE DI “Fe” NELL’ORGANISMO
FERRO FUNZIONALE• nei G.R. (Hb)• nei muscoli scheletrici e nel cuore (mioglobina; affinità per O2 6 volte quella di Hb)
• negli enzimi emici (catalasi, perossidasi, citocromi etc.)• nelle flavo-proteine (xantina ossidasi, succinatodeidrogenasi, NADH citocromo ossidasi etc.)
FERRO DI TRASPORTO• nel plasma (transferrina = globulina trasportatrice di Fe3+)
→→→→ ferro di deposito→→→→ ferro funzionale (ridotto a Fe2+)
FERRO DI DEPOSITO• nel sistema reticolo-endoteliale (fegato, milza, midollo osseo)- sotto forma di ferritina (diffusamente presente nelle cellule)- sotto forma di emosiderina (proteina cellulare)
I FLUSSI DI “Fe” NELL’ORGANISMO UMANO
Fe di trasporto nel plasma (transferrina)
Fe alimentare
Fe assorbito Degradazione cellulare, urine, sudore, bile
Fe di trasporto
Fe linfatico Globuli rossi (emoglobina)
Fe funzionale Midollo osseo (sintesi emica)
Fe eliminato
CINETICA DEL “Fe” NELL’ORGANISMO UMANO
PLASMA4 mg
ERITROCITI2500 mg
DEPOSITI VARI1000 mg
MIOGLOBINA300 mg
ASSORBIMENTO
1 ÷÷÷÷ 2 mg/die 1 ÷÷÷÷ 2 mg/die
PERDITE
5 mg/die
PRODUZIONE G.R.20 mg/die
G. R. MORTI20 mg/die
IL FERRO DALLA DIETA
• noci
• radicchio verde
• secchi
• pasta all’uovo
• tuorlo
• aringa• gamberi
• fegato di bovino• fegato di maiale
2,10,8• paneCereali
6 – 73• freschiLegumi
80,4 – 0,61 – 3
• pomodori, patate• carciofi, spinaciVerdure
Frutta
Lattee derivati
Uovo
Pesce
Carne 818
2 – 2,53
• bovino,• tacchino, cavallo
2,81,80,8• merluzzo, palombo
• sogliola, trota
2,60,4 – 0,5
0,1 – 0,3
6,12,5• intero
[mg/hg][mg/hg]
CLASSIFICAZIONE DEL “Fe” ALIMENTARE
Ferro eme
Ferro non-eme
assorbito come tale: l’intera molecola passa dal lume alla cellula intestinale
deve essere separato dalla molecola originale e legato ad altre molecole per essere assorbito
Ferro eme: origine animale• carne, pesce, pollame• non trovato nel latte e prodotti caseari
Ferro non-eme: origine vegetale• trovato nei vegetali e in prodotti animali• integratori alimentari
lumeintestinale
liquidointerstiziale
sangue
emoglobina+
mioglobina
proteolisi
eme
Fe3+
Fe2+
IL “Fe” NEL LUME INTESTINALE
e-
DMT1
H+ H+
Fe2+Fe2+
Fe3+
eme
vescicole di eme ?
IL PASSAGGIO DELLA MEMBRANA LUMINALE
reduttasi
HT ?
e-
LOCALIZZAZIONE DI DMT1modificato da Gunshin et al., Nature 388: 482 (1997)
Rene
Cervello(sezione sagittale)
Ippocampo
Substantia nigra
Testicoli
Timo
Duodeno
Nucleo olfattivoanteriore Plesso Coroide
del IV ventricolo
DMT1: CARATTERISTICHE
561 amino acidi, 12 domini transmembrana
trasportatorereogenico
cotrasporto con H+; stechiometria 1 Fe2+ : 1 H+
trasporto di altri cationi
divalenti
vescicole di eme?
eme-ossigenasi Fe2+
Fe2+
Fe2+
Fe2+
IL “Fe” NELL’ENTEROCITA
Fe2+
Fe3+-ferritina
al sangue?
sangue
Fe2+
ferritina
Transferrina (Tf)
Tf + Fe3+
IREG1
Fe2+
Hp
Fe3+e-
IL PASSAGGIO DELLA MEMBRANA BASOLATERALE
Hp (efestina): rame-ossidasi associata alla membrana
e/o ceruloplasmina?
ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL “Fe”fattori che lo influenzano
• quantità di Fe dalla dieta• forma del ferro con la dieta
eme > Fe2+ (ferroso) > Fe3+ (ferrico)• capacità di assorbimento intestinale
• fitati e fibre,• calcio e fosforo,• EDTA (come additivo
degli alimenti),• acido tannico (the),• polifenoli (the, caffè etc.)
INIBITORI
• acido ascorbico,• acido gastrico,• esercizio fisico,• vita in quota (altitudine),• carenza di Fe,• gravidanza
PROMOTORI
DEPOSITO DEL “Fe”Ferritina (24 unità polipeptidiche):
� immagazzina ferro in maniera sicura e disponibile� previene tossicità
canale idrofilico
canale idrofilico
Fe
Fe
Fe
disposizione a sferadelle 24 subunità
spaccato della ferritina;cavità interna
incorporafino a 4000atomi di Fe
LA REGOLAZIONE DEL “Fe”
nei mammiferi l’escrezione di Fe non è regolata
omeostasi del Fe è regolata dall’assorbimento intestinale, in risposta a:
� variazioni del Fe di deposito,� eritropoiesi,� ipossia tissutale,� richiesta di Fe (gravidanza)� stati infiammatori
carenza di Fe →→→→ espressione di DMT1 ↑↑↑↑
quali sono i segnali? ???
Fe
Fe Tf
DMT1
IREG1
deposito nellecellule epatiche
??
?
TfR
celluleintestinali
G.R. immaturo macrofago
?
IL “Fe” È FISIOLOGICAMENTE ESSENZIALE
IL “Fe” È BIOCHIMICAMENTE DANNOSO
O2-•••• + O2
-•••• + 2H+ →→→→ H2O2 + O2
O2-•••• + Fe3+ →→→→ O2 + Fe2+
Fe2+ + H2O2 →→→→ Fe3+ + OH•••• + OH-
anione superossido
formazione di radicali idrossilici (i più pericolosi)
(normalmente prodotti a livello mitocondriale etc.)
è interesse della cellula mantenere il“Fe libero” ai più bassi livelli
O2-• (entra nel nucleo della ferritina ?) → rilascio Fe2+
“Fe” E STRESS OSSIDATIVO FATTORI OSSIDANTI: prodotti dal metabolismo cellulare
(meccanismi difensivi che li neutralizzano)
STRESS OSSIDATIVO:sbilanciamento tra fattori ossidanti e antiossidanti
STATO DI SOFFERENZADANNO CELLULAREMORTE CELLULARE
ROS ↑↑↑↑(reactive oxygen species)
radicaliliberi
danno a:lipidi,proteine,DNA,membrane cellulari
rara
rara
comune
depositiinadeguati(nascita)
rara
moderata
comune
apporto inadeguato
nessuna
moderata
comune
richiesta aumentata
rarainfanzia
comuneetà adulta
moderataadolescenza
perdite aumentate
CAUSE DELLA CARENZA DI “Fe”
ANEMIE: TIPI E MECCANISMI
• alterata crescita edifferenziazione cellulare
da diminuita produzione di globuli rossi • alterata sintesi del DNA,
• alterata sintesi dell’eme,• alterata sintesi della globina
• perdita di globuli rossida perdita di sangue
• danno meccanico,• danno da agenti chimici,fisici, biologici,
• danno da anticorpi
• alterazioni di membrana,• alterazioni enzimatiche,• alterazioni della globina(struttura e sintesi)da aumentata distruzione di
globuli rossi (emolitiche)
MECCANISMOANEMIE
ANEMIE: I VALORI
80 - 10527 - 31NORMALI
ANEMIE
< 87< 30ipocromichemicrocitiche
> 10031 - 35normocromichemacrocitiche
85 - 10031 - 35normocromichenormocitiche
MCV[fL]
MCHC[g/dL]
MCHC: contenuto globulare medio di emoglobinaMCV: volume globulare medio
1 fL =10-15 L
ANEMIA DA CARENZA DI “Fe”(molto diffusa nei bambini)
EMOGLOBINA ↓↓↓↓ EMATOCRITO ↓↓↓↓
G. R. NORMALIcolore e dimensioni normali
G. R. NELL’ANEMIApiccoli e pallidi
(minor contenuto di Hb)
• energia ↓↓↓↓, fatica ↑↑↑↑• concentrazione ↓↓↓↓, durata dell’attenzione ↓↓↓↓• immunità ↓↓↓↓, infezioni ↑↑↑↑
TRATTAMENTO DELLA CARENZA DI “Fe”
• solfato ferroso: (il più usato – la mancanza di rispostaindica malassorbimento, mantenimento di perdite, etc.)
% di assorbimento:solfato ferroso = glicinsolfato ferroso > glutamato ferroso= gluconato ferroso > tartrato ferroso = citrato ferroso == pirofosfato ferroso > colinisocitrato ferrico = solfato ferrico = citrato ferrico > versanato ferrico
• ferrodestrano (casi di anemia refrattaria; trattamento parenterale per lo più per via endovenosa)
ossido di ferro saccaratodestriferonecomplesso ferro – sorbitolo – acido citrico
TOSSICITÀ DEL “Fe” (sovraccarico)Sovraccarico:
a. problemi ereditari (più comuni nel maschio)• assorbimento intestinale↑↑↑↑,• effetti: danni tissutali per Fe ↑↑↑↑,
� emocromatosi: nei tessuti Fe ↑↑↑↑ →→→→ danno� emosiderosi: nel fegato Fe ↑↑↑↑ →→→→ danno
• malattie cardiache,• artrite,• infezioni ↑↑↑↑ (Fe disponibile ai microorganismi↑↑↑↑)
b. abuso di vitamina C e integratori di Fe
Avvelenamento:a. quantità eccessive possono provocare morte,b. contaminazioni da contenitori o modalità di
cottura dei cibi
INDICAZIONI
mg/die
15femmina (età riproduttiva)
10 maschio
l’assorbimento del Fe (in condizioni normali) è ≈≈≈≈ 10% del contenuto di una dieta equilibrata
CONCLUSIONI
La conoscenza dei meccanismi responsabili del mantenimento dell’omeostasi del “Fe” è notevolmente aumentata negli ultimi 50 - 60 anni. Rimangono tuttavia irrisolti numerosi problemi.Essi riguardano:
� lo stato e il trasporto intracellulare
� le proteine necessarie per il rilascio del ferro nelle
cellule
� i segnali e i sistemi di regolazione dell’assorbimento
e del deposito