IL CICLO DI KREBS

Giancarlo Dessìhttp://www.giand.it

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Appunti di biologia

CICLO DI KREBSdetto anche

CICLO DELL'ACIDO CITRICOo

CICLO DEGLI ACIDI TRICARBOSSILICI

Dove si svolgenella matrice

del mitocondrio

Cosa èla base del metabolismo energetico aerobico

piccole molecole organiche da trasformare

Cosa produceossidazione completa del carbonio

in questo modo alimenta la catena respiratoria

ENERGIA

in questo modo fornisce lo scheletro dei monomeri dellemacromolecole

ANABOLISMO

COS'È UN CICLO METABOLICO?

È una sequenza di reazioni concatenate in cui il prodotto della reazione finale è reimpiegato nello svolgimento della reazione iniziale.

Nelle reazioni intermedie- sono introdotte nuove molecole (materie prime) che alimentano il “giro”- sono prodotte altre molecole (prodotti finali)

A

ABC

C

ADC

BC

ABAD

BCBCBCDC materie primeBC e AD

prodotti finaliAB e DC

Il ciclo è come una giostra in continuo movimento:le persone salgono da punti diversi

interagiscono sulla giostrascendono con dei cambiamenti da altri punti

RAPPORTO TRA CICLO DI KREBS E ALTRE VIE METABOLICHE

Il ciclo di Krebs è una tappa conclusiva dei processi catabolici aerobici ma anche un punto di partenza dei processi anabolici. È perciò “collegato” ai principali processi del metabolismo cellulare.

Per via delle differenze fra i principali monomeri delle macromolecole (zuccheri, acidi grassi, amminoacidi), il ciclo di Krebs può avere diversi “ingressi”

In funzione delle esigenze metaboliche, la cellula può regolare le “uscite” dal ciclo di Krebs verso differenti risultati

Catabolismo degli

ACIDI GRASSI

Catabolismo degli

AMMINOACIDI

Catabolismo degli

ZUCCHERI

Acido piruvico

ACETIL-CoA

Sintesi di amminoacidi

glucidilipidi

Sintesi delle porfirine

emoglobinaclorofilla

ANIDRIDE CARBONICA

EENERGIA

CICLODI

KREBS

L'INGRESSO PRINCIPALE NEL CICLO DI KREBS

L'ingresso principale nel ciclo di Krebs è rappresentato dall'acetil-CoA una molecola che trasporta due atomi di carbonio provenienti dal metabolismo ossidativo dei glucidi, dei lipidi e delle proteine.

Nel metabolismo dei glucidi, l'acetil-CoA proviene dall'ossidazione dell'acido piruvico prodotto dalla glicolisi.

glucosio o fruttosio

GLICOLISI

acido piruvico

DECARBOSSILAZIONEOSSIDATIVA

DELL'ACIDO PIRUVICO

Coenzima A

CO2

Acetil-Coenzima A

Dalla glicolisi si ottengono 2 moli di acetil-CoA e due moli di anidride carbonica per ogni mole impiegata di glucosio o fruttosio

È il processo che collega la glicolisi al Ciclo di Krebs.

DECARBOSSILAZIONE OSSIDATIVA DELL'ACIDO PIRUVICO

L'acido piruvico prodotto dalla glicolisi entra nel mitocondrio e viene attaccato da un insieme di enzimi (complesso enzimatico) detto piruvato deidrogenasi. Il processo comporta le seguenti trasformazioni:1) ulteriore ossidazione del carbonio2) perdita del gruppo carbossilico per separazione di una molecola di anidride carbonica3) combinazione del residuo a 2 atomi di carbonio (acetile) con la molecola del coenzima A4) perdita di due elettroni e due ioni idrogeno con riduzione del NAD a NADH2

Enzima:piruvato deidrogenasi

+0,67

acido piruvico

acetil-CoA

0

+ CoA-SH + NAD

C

H

C

C

O

O

OOH

3

S-CoA

H

C

C

O

3

+ CO2 + NADH2

+4+1,33

Coenzima A

Il coenzima A è una biomolecola che partecipa a reazioni di decarbossilazione ossidativa dei chetoacidi (es. acido piruvico) mediate da enzimi o complessi enzimatici deidrogenasi

OH

C O +C

O

Il gruppo -SH si lega al gruppo carbonile di un chetoacido e ne causa la decarbossilazione, ovvero la perdita del gruppo carbossile (ossidato a CO2) per deidrogenazione.

Quello tra il gruppo acilico e il coenzima A è un legame ad alta energia che può essere sfruttata per reazioni di sintesi endoergoniche

S-CoAC + OC

O

HS-CoA O

2 H

IL TRASPORTATORE DI IDROGENO E DI ELETTRONI: il sistema NAD / NADH2

Nicotinammide adenina dinucleotide: è un coenzima ossidoriduttivo.I due elettroni e i due ioni idrogeno persi dal sistema acetil-CoA / anidride carbonica sono trasferiti sulla molecola del NAD, che viene ossidato a NADH2

NAD: forma ossidata

NADH2: forma ridotta

Le fasi del ciclo di Krebs 1. Sintesi dell'acido citrico per condensazione

+

Il gruppo acetile (trasportato dal coenzima A) si condensa con l'acido ossalacetico (acido bicarbossilico prodotto dal precedente “giro” del ciclo di Krebs, con formazione di un acido tricarbossilico: l'acido citrico. L'energia necessaria per la condensazione è fornita dalla rottura del legame ad alta energia tra il coenzima A e l'acetile.

Enzima: citrato sintasi

+1

acetil-CoA

0

S-CoA

C

CH

O

3

COOH

C

CH

O

2

COOH

acidoossalacetico

COOH

C

CH

COOH

2

COOH

HO

CH2

+ H2O

1,5+1

acidocitrico

+ CoA-SH

Le fasi del ciclo di Krebs 2. Isomerizzazione dell'acido citrico

In due reazioni consecutive (deidratazione, idratazione) catalizzate dallo stesso enzima, il gruppo ossidrile del carbonio n. 3 viene spostato sul carbonio n. 2, con formazione dell'acido isocitrico

Enzima: aconitasi

+1+1

COOH

HC

CH

COOH

COOH

CH2

acidoisocitrico

COOH

C

CH

COOH

2

COOH

HO

CH2

HO

acidocitrico

Le fasi del ciclo di Krebs 3. Decarbossilazione ossidativa dell'acido isocitrico

In due reazioni consecutive (deidrogenazione, decarbossilazione) il gruppo ossidrile dell'acido isocitrico viene ossidato a gruppo carbonile e il gruppo carbossile intermedio viene perso per separazione di una molecola di anidride carbonica. Si forma perciò un chetoacido bicarbossilico, l'acido alfa-chetoglutarico. La deidrogenazione trasporta gli atomi di idrogeno sul NAD, che viene ridotto a NADH2

Enzima: isocitrato deidrogenasi

+0,8+1

COOH

HC

CH

COOH

COOH

CH2

acidoisocitrico

HO

COOH

C

COOH

CH2

acidoalfa-chetoglutarico

O

CH2+ NAD + CO2 + NADH2

+4+1,33

Le fasi del ciclo di Krebs 4. Decarbossilazione ossidativa dell'acido alfa-chetoglutarico

In una reazione analoga a quella di formazione dell'acetil-CoA, l'acido alfa-chetoglutarico viene decarbossilato e il residuo a 4 atomi di carbonio (succinile) combinato con il coenzima A, con formazione del succinil-CoA.

La decarbossilazione associata alla combinazione con il coenzima causa una deidrogenazione ossidativa e la riduzione di un'altra molecola di NAD per trasferimento di due elettroni e due ioni idrogeno

Complesso enzimatico: alfa-chetoglutarato

deidrogenasi

+0,5+0,8

COOH

C

S-CoA

CH2

succinil-CoA

O

CH2+ NAD + CoA-SH + CO2 + NADH2

+4+2

COOH

C

COOH

CH2

acidoalfa-chetoglutarico

O

CH2

Le fasi del ciclo di Krebs 5. Sintesi dell'acido succinico e fosforilazione del GDP

Il legame ad alta energia tra il succinile e il coenzima A si scinde, con conseguente formazione dell'acido succinico.

L'energia liberata dalla rottura del legame viene accumulata nella fosforilazione della guanosina di-fosfato (GDP), una biomolecola analoga all'ATP.

Enzima: succinil-CoA sintetasi

+0,5

COOH

COOH

CH2

acido succinico

CH2+ GDP + Pi + GTP + CoA-SH

COOH

C

S-CoA

CH2

succinil-CoA

O

CH2

+0,5

L'ACCUMULATORE DI ENERGIA DEL CICLO DI KREBS:

il sistema GDP / GTP

ATP (adenosina tri fosfato)

GTP (guanosina tri fosfato)

Il GTP è una molecola ad alta energia simile all'ATP, usata anch'essa dalla cellula per svolgere processi anabolici. Invece dell'ATP, il catabolismo del ciclo di Krebs produce GTP, che viene poi trasformato in ATP.

Le fasi del ciclo di Krebs 6. Deidrogenazione ossidativa dell'acido succinico

L'acido succinico subisce una deidrogenazione ossidativa con formazione dell'acido fumarico, un acido bicarbossilico contenente un doppio legame tra gli atomi di carbonio n. 2 e n, 3.

L'ossidazione dell'acido succinico comporta il trasferimento di due elettroni e due ioni idrogeno su una molecola di FAD, un trasportatore di elettroni analogo al NAD.

Enzima: succinato deidrogenasi

+0,5

COOH

COOH

CH

acido fumarico

CH + FAD + FADH2

+1

COOH

COOH

CH2

acido succinico

CH2

UN ALTRO TRASPORTATORE DI IDROGENO E DI ELETTRONI: il sistema FAD / FADH2

Flavina adenina dinucleotide: è un coenzima ossidoriduttivo analogo al NAD.Coadiuva gli enzimi nelle reazioni redox che spostano gli elettroni con la deidrogenazione. È composto da due nucleotidi. Il nucleotide di sinistra ha la catena del ribosio aperta ed è derivato dalla riboflavina (detta anche vitamina B2)

FAD: forma ossidatala molecola ha due atomi di idrogeno in meno nel residuo della riboflavina

FADH2: forma ridottail residuo della riboflavina acquista due elettroni e due ioni idrogeno (indicati in rosso)

Le fasi del ciclo di Krebs 7. Idratazione dell'acido fumarico

L'acido fumarico subisce un'idratazione per addizione di una molecola d'acqua al doppio legame tra gli atomi di carbonio n. 2 e 3.

Enzima: fumarasi

+1

COOH

COOH

CH

acido malico

CH + H2O

COOH

COOH

CH

acido fumarico

CH2

+1

HO

Le fasi del ciclo di Krebs 8. Deidrogenazione ossidativa dell'acido malico

La tappa finale del ciclo di Krebs consiste nella deidrogenazione dell'acido malico, con ossidazione del gruppo ossidrile a gruppo carbonile dell'acido ossalacetico.

L'ossidazione dell'acido malico comporta la riduzione di un'altra molecola di NAD per trasferimento di due elettroni e due ioni idrogeno.

L'acido ossalacetico sarà reimpiegato iniziare un nuovo “giro” del ciclo.

Enzima: malato deidrogenasi

+1

+ NAD

acido malico

+1,5

COOH

COOH

CH

CH2

HO + NADH2

COOH

C

CH

O

2

COOH

acido ossalacetico

acidocitrico

acidoisocitrico

acido alfa-chetoglutarico

succinil-CoA

acidosuccinico

acidofumarico

acidomalico

acidoossalacetico

acetil-CoA

CoA-SH

H2O

NAD

NADH2

CO2

CoA-SH

NAD

NADH2

CO2GDP + Pi

GTP

CoA-SH

FAD

FADH2

H2O

NAD

NADH2

CICLO DI KREBS

acetil-CoA2 H2O

3 NADH2

CICLO DI KREBS

3 NAD

GDP + Pi

FAD

CoA-SH

GTP

FADH2

2 CO2

L'EQUAZIONE CHIMICA DEL CICLO

Acetil-CoA + 3 NAD + FAD + GDP + Pi + 2 H2O 2 CO2 + CoA-SH + 3 NADH2 + FADH2 + GTP

Ad ogni “giro” del ciclo di Krebs si ha l'ossidazione completa di un radicale a due atomi di carbonio, prodotto dalla decarbossilazione ossidativa dell'acido piruvico.

Considerato che dalla glicolisi si producono due moli di acido piruvico, per ogni mole di glucosio o fruttosio si svolgono due “giri” del ciclo di Krebs.

Il ciclo di Krebs esaurisce il processo catabolico completando l'ossidazione del composto organico: da una mole di glucosio si ottengono perciò 6 moli di anidride carbonica.

La concatenazione della glicolisi, della decarbossilazione dell'acido piruvico e del ciclo di Krebs trasferisce l'energia chimica del glucosio negli accumulatori di energia del metabolismo energetico, rappresentati dai nucleotidi tri fosfato (ATP e GTP) e dalle forme ridotte dei trasportatori di elettroni (NADH2 e FADH2).

IL BILANCIO ENERGETICOglucosio

GLICOLISI

2 NADH2

2 acetil-CoA

2 acido piruvico

2 ATP

4 CO2

DECARBOSSILAZIONE OSSIDATIVA

CICLO DI KREBS(2 GIRI)

6 NADH2

2 NADH2

2 GTP

2 FADH2

2 CO2

2 ATP

4 moli di ATP

10 moli di NADH2

2 moli di FADH2

IL METABOLISMO ENERGETICO NON SI ESAURISCE NEL CICLO DI KREBS

Il processo catabolico si esaurisce nel ciclo di Krebs, la completa ossidazione del carbonio organico trasforma il glucosio in anidride carbonica.

Il processo catabolico, tuttavia, rappresenta solo una parte del metabolismo energetico: da esso si ottengono solo 4 moli di ATP.

Gran parte dell'energia chimica resta accumulata nei coenzimi trasportatori di idrogenoi ridotti (10 moli di NADH2 e 2 moli FADH2).

Questa energia non è direttamente utilizzabile dalla cellula, perché può essere recuperata solo con l'ossidazione dei trasportatori attraverso la biosintesi dell'ATP.

L'impianto biochimico che estrae l'energia dai trasportatori di idrogeno e la converte in ATP.è rappresentato dalla catena respiratoria o catena di trasporto degli elettroni, un processo localizzato nella membrana interna del mitocondrio che trasferisce tutti gli elettroni accumulati nei traportatori di idrogeno su 12 atomi di ossigeno.

Questo trasferimento permette la produzione di altre 34 moli di ATP per ogni mole di glucosio ossidata!

Nel complesso, il metabolismo energetico composto dalla combinazione della glicolisi con la respirazione mitocondriale porta alla produzione di

38 moli di ATP.