IL CICLO CELLULARE• Generalità• Interfase• Fase G1• Fase S• FaseG2• Mitosi• Struttura del cromosoma spiralizzato• Struttura del fuso• Profase • Metafase• Anafase• Telofase• Citodieresi• Regolazione del ciclo cellulare• Fattori che influenzano il ciclo cellulare

GENERALITA’Nelle cellule eucariote la riproduzione avviene tramite la divisione di una cellula in due cellule esattamente uguali tra loro, contenenti una le stesse sequenze del DNA dell’altra. Questo processo si svolge in 3 fasi:

INTERFASE

1. La cellula accresce la sua massa

2. Sintetizza 2 copie identiche del proprio DNA

MITOSI1. Le molecole di DNA duplicate vengono separate

2. Vengono racchiuse in 2 nuclei separati

CITODIERESI o CITOCINESI

1. Il citoplasma si divide in 2 porzioni circondando i 2 nuclei

2. Dividono in modo uguale anche gli organuli citoplasmatici

Questa sequenza costituisce il CICLO CELLULARE

Ciclo cellulare

• Regolazione del ciclo cellulare

La progressione attraverso il ciclo cellulare e' regolata da una serie di fattori genetici e biochimici: i meccanismi di base che controllano la divisione cellulare sono di tipo genetico; su questi possono agire i fattori interni od esterni (fattori di crescita) in grado di modificare la progressione delle cellule attraverso il ciclo di divisione cellulare.

Ciclo cellulareMeccanismi di controllo del cilco cellulare:

• - transizione G1 --> S inizio della replicazione del DNA - transizione G2 --> M inizio della mitosi

- transizione M --> G1

• L'ingresso in mitosi/meiosi e' consentito solo in presenza dell'MPF (fattore di promozione della maturazione). Questo fattore e' costituito da due proteine dimerizzate: una ad attivita' chinasica (cdc2) sempre presente, una seconda necessaria per l'attivazione della chinasi, ma sintetizzata solo nelle fasi precedenti la mitosi (dalla fine della fase S).

Meccanismi di controllo

Cicline

Funzione : partecipano alla progressione del ciclo cellulare

Sino ad oggi sono state identificate nove diverse cicline. Queste cicline sono state chiamate con una lettera dalla A alla I.

cicline di tipo D                                                                                                                                                   

Proteina P53

It is a multi-functional transcription factor with rolesin control of cell cycle progression and apoptosis .

DNA damage increases the ability of p53 to bind DNA and activate a number of Genes .

Proteina RB1

La proteina del retinoblastoma (o semplicemente pRb o Rb) è una proteina soppressore tumorale che è stata trovata non funzionante in numerosi tipi di cancro .

INTERFASE

La cellula :

•Duplica il proprio DNA

•Sintetizza le proteine associate al DNA

•Produce una riserva di organuli sufficienti a due cellule

•Assembla le strutture necessarie per effettuare MITOSI e CITODIERESI

FASE G1

• la cellula raddoppia le proprie dimensioni

e il numero degli organuli

citoplasmatici

. I due CENTRIOLI si duplicano

“G” sta ad indicare GAP ovvero INTERVALLO

FASE S

- avviene la duplicazione del DNA

- vengono sintetizzate molte delle proteine associate al Dna

“S” sta per SINTESI

FASE G2

• i cromosomi si spiralizzano in forma compatta

•Le due coppie di centrioli si dispongono fuori dalla membrana nucleare

•La cellula assembla gli organuli per trasmettere i cromosomi alle cellule figlie

MITOSI

• i cromosomi duplicati si spostano cosicché ogni nuova cellula possa riceverne una copia

•Perché questo avvenga è necessario che:

1. i cromosomi siano in forma spiralizzata

2. Sia presente una struttura detta FUSO

STRUTTURA DEL CROMOSOMA SPIRALIZZATO

cromatidio

STRUTTURA DEL FUSO

Microtubuli

del FUSO

(fibre polari)

CROMOSOMI

STRUTTURA DEL FUSO

Coppia di CENTRIOLI

Fibre polari

ASTER

PROFASE

• la prima fase in cui è divisa la MITOSI:

1. I CROMOSOMI si condensano in filamenti ben distinti

2. Ogni filamento si compone di 2 CROMATIDI

3. Il NUCLEOLO si disaggrega e scompare

4. Si forma il FUSO MITOTICO

5. I CENTRIOLI sono circondati da microtubuli che danno origine all’ASTER

PROFASE

Cromosomi condensati e divisi nei due cromatidi

METAFASE

• è la seconda fase della MITOSI:

1. frammentazione e scomparsa dell’involucro NUCLEARE

2. Il FUSO occupa lo spazio che prima era del NUCLEO

3. I CROMOSOMI si spostano verso il centro del FUSO e si allineano

4. Ogni cromosoma si aggancia ai MICROTUBULI del fuso

5. I CENTOMERI di ogni cromosoma si collegano ai microtubuli del fuso

6. Il fuso si espande occupando gran parte del citoplasma

ANAFASE

•è la terza fase della MITOSI:

1. I CROMATIDI iniziano a separarsi e a spostarsi verso i poli opposti del fuso

2. I due gruppi di cromatidi vengono separati dall’ aumento di lunghezza del FUSO

ANAFASE

I cromosomi si spostano verso i due poli della cellula

TELOFASE

• è la quarta fase della MITOSI:

1. Termina lo spostamento dei cromosomi verso i poli

2. I CROMATIDI si despiralizzano

3. compaiono i segmenti di un nuovo INVOLUCRO NUCLEARE

4. Ricompare il NUCLEOLO formato da rRNA appena sintetizzato

5. Inizia a scomparire il FUSO

6. Gli ASTER rimpiccioliscono

7. Presenza dei microtubuli necessari alla CITODIERESI

CITODIERESI

•è l’ultimo processo e consiste nella suddivisione del citoplasma nelle 2 nuove cellule

•Nelle cellule degli ANIMALI compare un solco sulla MEMBRANA PLASMATICA che si approfondisce finché le 2 cellule sono completamente separate

•Il solco divide il citoplasma in 2 parti uguali racchiudendo i 2 nuclei e dando vita a 2 cellule identiche

REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE

cellule STAMINALI: si dividono per tutta la vita dell’ organismo

Alcune cellule vegetaliAlcune cellule animali

Cellule perenni: perdono capacità di riprodursiraggiunta la maturità

Globuli rossi Cellule nervose

Cellule stabili: mantengonola capacità di riproduzione

dopo la maturità indeterminati casi

Cellule del fegato

In un organismo pluricellulare è importante che le cellule si dividano secondo un ritmo prestabilito per evitare un sovraffollamento che causerebbe il cancro.

FATTORI CHE INFLUENZANO IL CICLO CELLULARE

I meccanismi che regolano la divisione delle cellule sono:

Dipendenza

dall’ancoraggio

Le cellule si dividono solo su una superficie

solida

Inibizione da contatto

Arresto della divisione cellulare quando le celluledurante la riproduzione, vengono in contatto tra

loro

Dovuta alla mancanza di fattori di crescita

Ipertrofia e iperplasia

Ipertrofia = aumento di volume cellulare Iperplasia = aumento del n° delle cellule.

Esempio :Obesità ipertrofica = aumento del volume degli

adipociti; Obesità iperplastica = aumento del numero degli

dipociti.

Ipertrofia e iperplasia

Si tratta di processi patologici reversibili che conservano l’originario aspetto morfologico

con finalità determinata e mantenimento dell’attività funzionale.

METAPLASIA

Metaplasia = trasformazione di un tessuto differenziato in un tessuto di diverso tipo ma di identica derivazione embriologica

(es. trasformazione di un epitelio cilindrico in epitelio piatto).

METAPLASIA

Un particolare tipo di metaplasia è quella osservabile a carico delle mucose quando si ha iperproduzione o neoproduzione di ghiandole (prevalentemente di tipo muciparo); in questo

caso si parla di metaplasia ghiandolare.

DISPLASIA

Indica un processo di alterata differenziazione sia a carico di un organo che di un tessuto. Nella displasia si riscontrano alterazioni morfologiche, citoplasmatiche e nucleari.

DISPLASIA

Alterazioni nucleari : polimorfismo, ipercromie, discariosi.

Alterazioni citoplasmatiche : acantosi (difetto di cheratinizzazione), ipercheratosi (eccesso di cheratinizzazione), paracheratosi (persistenza di nucleo nelle cellule cheratinizzate).

DISPLASIA

• Displasia lieve : modeste dismorfie. Le alterazioni sono localizzate allo strato basale o poco sopra.

• Displasia moderata : le dismorfie interessano almeno la metà degli strati epiteliali.

• Displasia grave : quasi tutti gli strati sono interessati da dimorfismi

DISPLASIA

A livello di cervice uterina la displasia viene classificata come CIN 1° 2° 3°.

La DISPLASIA è una lesione PRECANCEROSA

NEOPLASIE

La neoplasia è una massa anomala di cellule la cui crescita è eccessiva e persiste anche quando vengono a mancare gli stimoli che l’hanno causata. Le crescita neoplastica si comporta in modo finalistico.

DIFFERENZIAZIONE

Differenziazione = grado di somiglianza tra cellule neoplastiche e cellule normali da cui hanno avuto origine, sia dal punto di vista funzionale che morfologico. Il grado di differenziazione (grading) va da 1° al 3° o 4°.

GRADING

Il GRADING è correlato con :

a) aggressività della neoplasia b) capacità di meta statizzazione c) malignità clinica.

ANAPLASIA e ACCRESCIMENTO

Anaplasia = mancata differenziazione ( è tipica delle cellule neoplastiche maligne).

Velocità di accrescimento = può essere desunta dal n° delle mitosi osservate nell’ambito della neoplasia.

INVASIVITA’

Invasività = capacità di infiltrazione della masssa neoplastica.

Le neoplasie benigne si accrescono come masse espansive e coesive, senza capacità d’infiltrazione, invasione e metastatizzazione.

INVASIVITA’

Le neoplasie maligne tendono alla crescita infiltrativa con distruzione del tessuto ospite e con invasione di strutture quali vasi linfatici e vascolari. Ne deriva generalmente la mancanza di un piano di clivaggio e di una capsula fibrosa rispetto al tessuto circostante.

METASTASI

Metastasi = diffusione delle cellule tumorali a distanza rispetto alla sede di origine.

E’ caratteristica delle cellule maligne ad eccezione di quelle di derivazione gliale e dei basaliomi.

METASTASI

La potenzialità metastatica di una neoplasia è generalmente legata alla sua differenziazione, al ritmo di crescita e alle sue dimensioni.

METASTASILe metastasi si sviluppano per :

Via linfatica : via comune per carcinomi, adenocarcinomi e melanomi.

Via ematica : caratteristica dei sarcomi. Può seguire la via linfatica o essere tale ab initio.

Impianto su cavità e superfici : pleura, pericardio, articolazioni ecc. nel caso delle sierose la crescita neoplastica tende a restare confinata sulla superficie, senza penetrare negli organi sottostanti.

Recidiva locale.

NOMENCLATRURA

Prima parte del nome = tessuto di origineSeconda parte del nome = OMA se benigno

Esempi Tumore benigno delle ghiandole epiteliali :

ADEN + OMA = ADENOMA

Tumore benigno del tessuto fibroso : FIBR + OMA = FIBROMA

NOMENCLATURA

Nei tessuti molli si sostituisce la desinenza OMA con SARCOMA.

Esempio Tumore maligno del tessuto fibroso :

FIBRO + SARCOMA = FIBROSARCOMA

NOMENCLATRURA

Il termine CRACINOMA etichetta invece le neoplasie maligne epiteliali.

Se derivazione da epiteli Ghiandolari si utilizzerà il termine ADENOCARCINOMA.

NEOPLASIE BENIGNE

Verruche e condilomi Si tratta di lesioni a eziologia virale (HPV) che

insorgono a carico di cute e mucose con formazione di rilievi papillari. A carico dei condilomi si possono associare lesioni displasiche di vario grado (es. CIN) con possibile evoluzione verso carcinoma in situ e invasivo.

NEOPLASIE BENIGNE

Papillomi Sono neoformazioni epitelio-stromali

costituite da un asse connettivo-vascolare ramificato rivestito da epiteli che tendono a riprodurre le caratteristiche proprie del tessuto di origine. Sono tipici delle mucose (es. vescica).

NEOPLASIE BENIGNE

Polipi Estroflessione polipoide in un organo cavo (es.

intestino) che può essere di natura infiammatoria, malformativa o neoplastica. Macroscopicamente può avere forma piatta, sessile o peduncolata. I polipi adenomatosi del colon, nell’arco degli anni possono evolvere in forme neoplastiche maligne.

Il modello di Fearon e Vogelstein per lo sviluppo delcarcinoma colorettale – MODELLO oncogenesi MULTISTEP

NEOPLASIE BENIGNEFibroadenomi Proliferazione epiteliale e stromale. Si trovano

generalmente nella mammella.Fibroma Elementi cellulari di tipo fibrocita rio allungati e

fusiformi compressi in uno stroma edematoso. La ricchezza delle cellule unitamente allo stroma permette di differenziare il fibroma in duro o molle.

Neurinoma Deriva dalle cellule di Schwann .

NEOPLASIE MALIGNE

Nei tumori maligni la crescita cellulare è ATIPICA

AFINALISTICA

PROGRESSIVA

NEOPLASIE MALIGNEATIPIE CELLULARI ovvero :

Variabilità di forma e dimensione, Aumento rapporto nucleo/citoplasma, Polimorfismo nucleare, Irregolare distribuzione della cromatina,

Eventuale presenza di nucleoli o di mitosi atipiche (apolari, multipolari, con numero abnorme di cromosomi).

Carcinomi

Derivano dall’epitelio di rivestimento della cute e delle mucose, cioè da un epitelio pavimentoso composto, cilindrico o

transazionale.

Carcinoma squamoso o epidermoide

Il nome deriva dal fatto che può presentare fenomeni di cheratinizzazione in analogia alla

cheratinizzazione dell’epidermide.

Carcinoma squamoso o epidermoide

Cute Mucose rivestite di epitelio pavimentoso

composto (faringe, laringe, cavo orale, esofago…)

Mucose rivestite da altri epiteli (transazionale per la vescica, cilindrico per il bronco…) che siano state precedentemente interessate da metaplasia pavimentosa.

Carcinoma squamoso o epidermoide

Il grado variabile di cheratinizzazione permette

di differenziare il carcinoma epidermoide in tre sottotipi :

bene moderatamente poco differenziato.

Carcinoma Squamoso

Basalioma

E’ una neoplasia caratteristica della cute. Aggressività locale, scarse capacità metastatiche. Le cellule richiamano la morfologia delle cellule basali dell’epidermide.

Carcinoma indifferenziato

Costituito da cellule morfologicamente diverse dalle cellule di origine, al punto di non permettere di risalire al tipo di tessuto dal quale hanno preso origine.

Caratteristica è la precocità di meta statizzazione per via linfatica ed ematica.

Adenocarcinoma

Deriva dagli epiteli che costituiscono tubuli e alveoli delle ghiandole annesse alla cute, dalle mucose e da quelli che costituiscono i parenchimi ghiandolari di ghiandole esocrine, quali pancreas, fegato, reni, mammelle, prostata e di ghiandole endocrine.

Adenocarcinoma

Adenocarcinoma del colon

Adenocarcinoma

Negli istotipi ben differenziati è riprodotta la struttura originaria dell’organo di origine

Sarcomi

Sono neoplasie maligne costituite da cellule connettivali. Poco comuni (circa 11% dei tumori maligni).

Osteosarcoma