IL CARCINOMA DI PROSTATA - Over Group Provider ECM · I risultati di tutti questi studi confermano che l’anticipazione diagnostica ottenibile mediante l'utilizzo del PSA in soggetti

IL CARCINOMA DI PROSTATA

Michele Battaglia

Department of Emergency and Organ TransplantationUrology Andrology and Kidney Transplantation UnitUrology, Andrology and Kidney Transplantation Unit

University of Bari – Italy

IL CARCINOMA DI PROSTATA

Michele Battaglia

CASO CLINICO

Uomo di 66 anni, in follow-up nefrologico per insufficienza renale Uomo di 66 anni, in follow up nefrologico per insufficienza renale I grado (sCr 1,16 eGFR 65 ml/min) e con diagnosi ecografica di displasia fibrocistica renale bilaterale

Motivo della visita urologica ( marzo 2015)LUTS d l i i t i l ( ll hi i i t i • LUTS del riempimento vescicale (pollachiuria e nicturia x 2)

03/2015

ANAMNESI PATOLOGICA REMOTAMEDICA:I t i t i i t i f l iIpertensione arteriosa in terapia farmacologica

PsoriasiPsoriasi

CHIRURGICA:CHIRURGICA:Appendicectomia in giovanissima età

Ernioplastica inguinale sinistra nel 2004

03/2015

ANAMNESI FAMILIAREANAMNESI FAMILIAREFamiliarità per neoplasie:• padre → carcinoma colon

ANAMNESI FISIOLOGICA• Abitudine tabagica (circa 15 sigarette al giorno)

ANAMNESI patologica prossimag• Da circa 2 aa. LUTS del riempimento senza urgenza• Nicturia x 2• …….…….

…CHIEDERESTE ALTRO?

• DE• Il valore del PSA• Tutti e due

03/2015

ANAMNESI FAMILIAREANAMNESI FAMILIAREFamiliarità per neoplasie:• padre → carcinoma colon

ANAMNESI FISIOLOGICA• Abitudine tabagica (circa 15 sigarette al giorno)

ANAMNESI patologica prossimap g p• Da circa 2 aa. LUTS del riempimento senza urgenza• Nicturia x 2• ……. (a domanda) riferisce DE responsiva ai 5PDEi……. (a domanda) riferisce DE responsiva ai 5PDEi

LUTS E DE

LUTS: EPIDEMIOLOGIALUTS: EPIDEMIOLOGIA89.6%

Uomini >50 anni

58.8%Sintomi lievi

24.6%Si t i d ti

6.2%Sintomi severiSintomi lievi Sintomi moderati Sintomi severi

19% Richiesta di aiuto19% Richiesta di aiuto11% Trattati

The Multinational Survey of the Aging Male (MSAM-7)Rosen et al. Eur Urol 2003;44(6):637-49

LUTS: EPIDEMIOLOGIALUTS: EPIDEMIOLOGIA

> 65 anni: 51%

41-65 anni: 49%

51%

18-40 anni: 3 - 5%

Herschorn, BJU Int. 2007

DE: EPIDEMIOLOGIAO OG

Uomini con età 40 70 anni (n=1290)Uomini con età 40-70 anni (n=1290)

DE lieve: 17%DE moderata: 25%DE completa: 10%

Massachusetts Male Aging Study (US)Feldman HA et al. J Urol 1994;151:54-61

DE: EPIDEMIOLOGIAO OG

OOOdds Ratio Odds Ratio (95% CI)*(95% CI)*ED (%)ED (%)EtàEtà (aa)(aa)

-223030--3939

3.7 (2.43.7 (2.4--5.9)5.9)10104040--4949

5 2 (3 45 2 (3 4--7 1)7 1)16165050--5959 5.2 (3.45.2 (3.4--7.1)7.1)16165050--5959

11.0 (7.311.0 (7.3--16.8)16.8)34346060--6969

22.4 (14.422.4 (14.4--35.0)35.0)53537070--8080

**ConfrontoConfronto con con etàetà 3030--3939

Braun M et al. Int J Impot Res. 2000;12:305-311

LUTS E DE

Fattore di rischio LUTS Disfunzioneerettile

EtàEtà + +

Diabete, sindromemetabolica, obesità, stile di vita sedentario + +

ArteriosclerosiIpertensione + +p

Condizione infiammatoria + ++ +

C di id li t i f tt i di i hiAndersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011); 30(3):292301

Condividono gli stessi fattori di rischio

LUTS E DE

DE ( = 862)

Non DE( = 3627)(n = 862) (n = 3627)

Diabete mellito 20.2% 3.2%Ipertensione 32.0% 13.6%Chirurgia 18 8% 2 4%Chirurgia pelvica 18.8% 2.4%

LUTS 72 2% 37 7%LUTS 72.2% 37.7%Fumatore 29.6% 34.6%Uso regolare di alcol 37.5% 42.4%

LUTS più frequenti negli uomini con DELUTS più frequenti negli uomini con DE

Braun et al. Eur Urol 2003;44(5):588-94

LUTS E DE

Incidenza DE (%)

8090100

Effettodell’età

Effetto dellagravità dei LUTS

506070

20304050

Rosen R et al. Eur Urol 2003; 44(6):637-4901020

Zero Lieve Moderato Severo Zero Lieve Moderato Severo Zero Lieve Moderato Severo; ( )Zero Lieve Moderato Severo Zero Lieve Moderato Severo Zero Lieve Moderato Severo

Rigidità ridotta Nessuna erezione50-59 anni 60-69 anni 70-79 anni

IPSS

DE strettamente associata all'età e alla gravità dei LUTSdei LUTS

Rosen et al. Eur Urol 2003;44(6):637-49

LUTS e DE

ATTIVITA’ SESSUALE

RIGIDITA’

LUTSRIGIDITA

VOLUME EIACULATO

SODDISFAZIONE SESSUALE

Rosen et al. Eur.Urol. 44(2003) 637-649

COMPLESSIVA

IL PSA

~ 13 anni DI PSA!!!!!PSA!!!!!…

Il Paziente si sottoponeva a «screening spontaneo» per carcinoma della P t t d i d l PSA i i l il d l Prostata con dosaggi del PSA sierico annuale, con il consenso del medico MMG da 13 aa.

E’ CORRETTO?E’ CORRETTO?

• SìSì

• NoNo

• Non lo so, può andare (meglio che niente), p ( g )

• Lo screening «spontaneo» in questo caso non era necessariog p q

UN PASSO INDIETRO

TREND PSA

Settembre 2002 0,85 ng/ml Maggio 2009 0,95 ng/mlSettembre 2002 0,85 ng/ml

Aprile 2003 0,57 ng/ml

Maggio 2009 0,95 ng/ml


Ottobre 2003 0,91 ng/ml

Giugno 2004 0,68 ng/ml

Dicembre 2010 1,68 ng/ml

Ottobre 2011 1,41 ng/ml

Luglio 2005 0,96 ng/ml

Settembre 2005 1,04 ng/ml

Gennaio 2012 1,32 ng/ml

Febbraio 2013 2,22 ng/ml, g

Luglio 2006 0,93 ng/ml

F bb i 2007 0 88 / l

, g

Novembre 2013 1,59 ng/ml

N b 2014 1 13 / lFebbraio 2007 0,88 ng/ml


Novembre 2014 1,13 ng/ml

Febbraio 2015 1,24 ng/ml

COSA MANCA IN QUESTA STORIA?COSA MANCA IN QUESTA STORIA?

Il paziente non era stato mai sottoposto adl i di i l (DRE)«esplorazione digito‐rettale (DRE)»

03/2015

Quando l’Urologo lo visita

(PSA: 1,24 ng/ml)(PSA: 1,24 ng/ml)

Alla DRE: prostata aumentata di volume (~ 45 cc) con consistenza prostata aumentata di volume (~ 45 cc), con consistenza duro-lignea a carico del lobo destro/apice

COSA AVRESTE CONSIGLIATO?

1 RIPETERE IL PSA1.RIPETERE IL PSA2.ESEGUIRE UN PERIODO DI ANTIBIOTICOTERPIA E POI RIPETERE IL PSA3.BIOPSIA

03/2015

Al paziente viene proposta agobiopsia prostatica p p p g p ptransrettale ( TRUS) ecoguidata

(PSA - )(PSA )(DRE + )

04/2015

DIAGNOSI ISTOLOGICA:DIAGNOSI ISTOLOGICA:

Adenocarcinoma acinare moderatamente differenziato della prostata (Gleason 6°: 3+3) (Gleason 6°: 3+3).

La neoplasia interessa il 25% del frustolo “apice (lobo destro)”.

COSA FARE?

U di 66 ‐Uomo di 66 aa.‐Paucisintomatico: LUTS del riempimento e nicturia x2‐Lieve DE con ridotta rigidità responsiva a 5PDEi‐Ipertensione arteriosa bene controllata con t.m.p‐IRC di lieve entità‐PSA 1 24 ng/ml PSA 1,24 ng/ml

STADIAZIONE CLINICA

COSA FARESTE?

‐Scintigrafia ossea total bodydd l i‐TAC torace addome e pelvi

‐PET –TC con colina‐RMN con bobina endorettale 3 tesla‐TuttiTutti‐Altro

Scintigrafia ossea negativa

TAC torace addome e pelvi negativaTAC torace addome e pelvi negativa(conferma della displasia fibrocistica renale bilaterale)

STADIO CLINICO DEFINITIVO

cT2aN0M0

OPZIONI TERAPEUTICHEOPZIONI TERAPEUTICHE

‐Sorveglianza attivag‐Prostatectomia radicale‐Radioterapia esterna 3D con acceleratore lineareRadioterapia esterna 3D con acceleratore lineare

…si propone al paziente la sorveglianza attiva

Quali i criteri di inclusione nel caso specifico:

Istologia: +Fit per trattamento curativo +Stadio clinico: cT2aGleason score: 6=3+31 core+ 25% di 1 frustoloPSA density 0,027Pz consenziente +Vol prostata 45 grVol prostata 45 grn.Prelievi 10

Criteri di esclusione nessunoCriteri di esclusione nessuno

Il paziente ha scelto la sorveglianza attiva.Al momento, i vetrini sono stati sottomessi per second opinion

al patologo di riferimento.f il lSe confermato il Gleason 6 = 3+3,

il paziente entrerà nel protocollo PRIAS

PRIASPRIAS Follow‐up

di questo dobbiamo discutere oggi!!!!!…di questo dobbiamo discutere, oggi!!!!!

SCREENINGPopulation or mass screening is defined as the systematicexamination of asymptomatic men (at risk) and is usuallyexamination of asymptomatic men (at risk) and is usuallyinitiated by health authorities.

In contrast early detection or opportunistic screeningIn contrast, early detection or opportunistic screeningconsists of individual case findings, which are initiated by theperson being screened (patient) and/or his physician.

The co-primary endpoints of both types of screening are:• reduction in mortality due to PCay• at least, a maintained QoL as expressed by quality-of-life-adjusted gain in life years (QUALYs).

EAU GUIDELINES 2015

EAU GUIDELINES 2015

To screen or not to screen…

Controversial Controversial • Does PSA-based screening lead to decrease in

risk of death from prostate cancer?p• Advantages

• May prolong survival and save lives• Save men from long painful death with little

effective treatments available (costs?)• DisadvantagesDisadvantages

• Overdiagnosis which leads to Overtreatment• Potential decrease in QOL from treatment (costs?)

Campbell-Walsh UROLOGY, 9th editionComprehensive Textbook of Genitourinary Oncology, 3rd edition

Currently, screening for PCa is one of the most controversial topicsin the urological literature

Screening was associated with an increased diagnosis of PCa (RR:1.3; 95% CI: 1.02-1.65).

Screening was associated with more localised disease (RR: 1.79;95% CI: 1.19-2.70) and less advanced PCa (T3-4, N1, M1) (RR: 0.80;95% CI: 0 73 0 87)95% CI: 0.73-0.87).

From the results of five RCTs, representing more than 341,000randomised men no PCa-specific survival benefit was observed (RR:randomised men, no PCa-specific survival benefit was observed (RR:1.00; 95% CI: 0.86-1.17). This was the main objective of all the largetrials

From the results of four available RCTs, no overall survival followedby (OS) benefit was observed (RR: 1.00; 95% CI:0.96-1.03). Moreover,screening was associated with minor quality of life

EAU GUIDELINES 2015

g q y

I risultati di tutti questi studi confermano che l’anticipazioneq pdiagnostica ottenibile mediante l'utilizzo del PSA in soggettiasintomatici è elevata (oltre 10 anni), benché, di fatto, buonaparte dei casi diagnosticati non sia destinata a manifestarsiparte dei casi diagnosticati non sia destinata a manifestarsiclinicamente nell’arco della vita, a causa dell’aspettativa divita limitata dei soggetti candidati allo screening [23-26].Una simile sovradiagnosi che va dal 50% (un carcinomaUna simile sovradiagnosi, che va dal 50% (un carcinoma“latente” ogni due carcinomi potenzialmente letali) al 300%(tre carcinoma “latenti” per ogni carcinoma potenzialmentel t l ) d d ll’ i ità d ll i iletale) a seconda dell’aggressività dello screening, vieneseguita pressoché abitualmente da un sovratrattamento,essendo a tutt’oggi impossibile distinguere la natura“latente” o potenzialmente letale di un carcinoma prostaticoal momento della diagnosi.

LINEE GUIDA AIOM 2014

PCa SCREENINGCa SC G

Rilevanza del problemaper la salute pubblica

Il carcinoma della prostata

Storia naturale imprevedibile: può essere silente per tutta la vita o

Il carcinoma della prostata

rapidamente metastatico con una aspettativa di vita di 24‐36 mesi dallacomparsa delle metastasi

Spesso, asintomatico fino alla comparsa delle metastasi

La necessità di una diagnosi precoce già evidenziata da un secolo: nel1905, Hugh H. Young introdusse l’ esplorazione digito‐rettale (DRE) peridentificare precocemente un cancro prostaticoidentificare precocemente un cancro prostatico

Young HH.Bull Johns Hopkins Hosp. 1905;16:314

Per i successivi 75 anni è stato l’unico metodo di screening anche seimperfetto

In uno studio su 2005 uomini controllati con la DRE, quando sidiagnosticava un cancro prostatico, in 2/3 la malattia era avanzata

Thompson IM, J Urol. 1984;132:690

Il cancro della prostata è una malattia degli anzianiIl cancro della prostata è una malattia degli anziani

Nel periodo 2001‐2005:

l’età media di diagnosi: 68 annil’età media di morte: 80 annil’età media di morte: 80 anni

CANCRO DELLA PROSTATACANCRO DELLA PROSTATA

Most common non-skin cancer in menmenSecond leading cause of cancer gdeath in U.S. menAbo t 25% of prostate cancers are About 25% of prostate cancers are thought to be clinically significant


NUOVI CASI E STIME DI NUOVI CASI E STIME DI SOPRAVVIVENZA

Jemal et al. Cancer statistics, 2014. CA cancer J clin, 2014 Mar-Apr;61(2):133-4.

Trends in Incidence Rates for Selected Cancers by Sex United States 1975 to 2010Sex, United States, 1975 to 2010

Jemal et al. Cancer statistics, 2014. CA cancer J clin, 2014 Mar-Apr;61(2):133-4.

Trends in Death Rates Overall and for Selected Sites by Sex United States 1930 to 2010Sites by Sex, United States, 1930 to 2010

Jemal et al. Cancer statistics, 2014. CA cancer J clin, 2014 Mar-Apr;61(2):133-4


Esistenza di un trattamento di provata

efficacia per la malattia oggetto di screening oggetto di screening

TRATTAMENTI PER PCaLOCALIZZATI

Active SurveillanceChirurgiaChirurgiaRadioterapiapCryoablazione


Active SurveillanceActive Surveillance

Non ancora universalmente riconosciutariconosciutaCriteri di selezione ristretti

Low risk: cT1-2a, PSA<10, life expectancy <10yrs, Gleason 6 or expectancy 10yrs, Gleason 6 or lessV l i k T1 2 PSA<10 lif Very low risk: cT1-2a, PSA<10, life expectancy up to 20yrs, Gleason 6 or less, <3 cores +, <50% of each core involved



Accordo su quali “soggetti” sottoporre a soggetti sottoporre a

trattamento

ScreeningScreening

Guideline Age to start CaP Suggested Guideline Age to start CaP screening

Suggested Screening Tests

AUA 2015 40 PSA and DRE

NCCN 2015 40 PSA and DRE

4 SEAU 45 PSA and DRE

ACS 2015 40-50 (depends on PSA with or risk) without DRE

American Urological Association 2015National Comprehensive Cancer Network 2015,

European Association of Urology 2015 American Cancer Society 2015


Disponibilità di un test diagnostico attendibile

1987

[ ] We conclude that PSA is more […] We conclude that PSA is more sensitive than PAP in the detection of

prostatic cancer However since both prostatic cancer … However, since both PSA and PAP may be elevated in benign prostatic hyperplasia neither marker is prostatic hyperplasia, neither marker is

specific […]

Ta Stamey et AL, N Engl J Med. 1987 Oct 8;317(15):909-16

EAU GUIDELINES 2015

Prostate Specific Antigen

Sensibile…ma non specificospecifico

Patients Stress

Amplifier

Patients Stress Amplifier

FATTORI CHE INFLUENZANO LA CONCENTRAZIONE EMATICA DEL PSA

Condizioni: IPB prostatiti tumore della prostata traumi Condizioni: IPB, prostatiti, tumore della prostata, traumi uretrali e prostatici, Epatite A , insufficienza renale e

cardiaca

Manipolazioni: DRE, massaggio prostatico, biopsia prostatica eiaculazione manovre chirurgiche prostatica, eiaculazione, manovre chirurgiche

(Cistoscopia, TUR, TRUS

K.L. Greene et Al J Urol 2013 Jan;189(1 Suppl):S2-S11

[…] The risk of prostate cancer can be estimated in individual men

primarily using prostate specific antigen, but also using prostate

volume, previous biopsy status, family history and ethnicity […]

Monique J. Roobol et Al. – J Urol 2009 – 2009 Nov;182(5):2112-20

DIAGNOSI

ESISTE DAVVERO UN CUT-OFF DEL PSA?

[…] Biopsy- detected prostate cancer, including high-grade cancers, is not

rare among men with PSA levels of 4.0 ng per milliliter or less – levels

generally thought to be in the normal range[…]

Ian M. Thompson et Al – The N Engl J Med 2004 ; 350:2239-2246

Ian M. Thompson et Al – The N Engl J Med 2004 ; 350:2239-2246

EAU GUIDELINES 2015

SENSIBILITA’ e SPECIFICITA’ DEL PSA

Data from the PCPT (JAMA 2005: 294: 66-70

PSA ED ETA’

A Partin, J Oesterling, 1994

PSA E FAMILIARITA’

LINEE GUIDA ITALIANE BIOPSIA PROSTATICA 2012

ESISTE DAVVERO UN CUT OFF DEL PSA?ESISTE DAVVERO UN CUT-OFF DEL PSA?


NE Fleshner et Al, Urology 2009; 73 (Suppl 5): S 21-7

Sensibilità del PSA = 21%

Specificità del PSA = 60-70% (cut-off 4 ng/ml)

Per implementare la sensibilità:Cut-off più bassoAge-adjusted PSAPSAD transition zone (PSA-TZ)PSA velocity e PSA doubling timePSA velocity e PSA doubling timeFree PSA/Total PSA (ratio)

K.L. Greene et Al J Urol 2013 Jan;189(1 Suppl):S2-S11

EAU GUIDELINES 2015

PSA VELOCITY

[…]Subjects with [ ] jlocal/regional and

advanced/metastatic cancer had similar PSA doubling times of 2.4 +/- 0.6 yr and

1.8 +/- 0.2 yr, respectively. […]

Carter et Al Cancer Res. 1992 Jun Estimation of prostatic growth using serial prostate-specific antigen measurements in men with and without prostate disease 15;52(12):3323-8.

Age- adjusted PSAV:

0,25 ng/ml/year (40-59 anni)0,5 ng/ml/year (60-69 anni), g y ( )

0,75 ng/ml/year (oltre 70 anni)

*Corretta valutazione della PSA velocity:almeno 3 dosaggi del PSA in 18 mesigg


PSA DOUBLING TIMES OU G

Calcolato considerando la regressione lineare del logaritmo del rapporto PSA-

Tempo

Predittore significativo di progressione li i di l tticlinica di malattia

I di di ti t i d lt Incapace di distinguere tumori ad alto e basso rischio

R Loeb et Al. Eur Urol. 2008 Nov, - PSA dubling time Versus PSA velocityto predict high-risk prostate cancer: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging ;54(5):1073-80

LA D R ELA D.R.E.

EAU GUIDELINES 2015


Bilancio positivo trabenefici e “danni”

ScreeningScreening

Due grand trials recentemente di ti l t l’i tt disegnati per valutare l’impatto dello screening sulla sopravvivenza:g p

PLCO i t i l (U S A ) • PLCO screening trial (U.S.A.) • ERSPC screening trial (European)g ( p )

Andriole GL et al. Mortality results from a randomized prostate cancer screening trial. N Engl J Med, 360 (13): 1310, 2009

Schroder FH et al. Screening and prostate cancer mortality in a randomized european study. N Engl J Med, 360 (13): 1320, 2009

PLCO (US trial)PLCO (US trial)

P t t l l t l i Prostate, lung, colorectal, ovarian Cancer screening trial (U.S.)• 76,693 men randomized • Ages 55-74 included • Ages 55-74 included • After 7 years same risk of death• Significant flaws in study makes

conclusions questionable

Found no survival benefit for PSA Found no survival benefit for PSA based screening



PLCO: risultatiPLCO: risultati


PLCO: risultatiPLCO: risultati


PLCO trial flawsPLCO trial flaws

• Significant rates of screening in “control” arm control arm • 52% contamination (men were screened

prior to study)prior to study)• Relatively low rate of biopsy in men

who had “abnormal” screening results in screen arm • Less than 50% of men in screened arm

with indication had biopsy donep yShort follow-up (less than 10 yrs)


The positive predictive valueThe positive predictive valueof a Psa elevation wasinitially 17.9%, but itdecreased to 10.5% by thelater rounds of the study.This decrease is probably ap y‘saturation’ effect of PLCOscreening on the population,whereby the initial screenwhereby the initial screenidentified many of thecancers, leaving relativelymore men with benign PSAmore men with benign PSAincreases in subsequentscreening rounds.

Grubb, BJU Int, 102: 1524-30, 2008

N Engl J Med 2009; 360:1310-9

ERSPC Screening Trial g(European)

• European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer• 182 000 men randomized• 182,000 men randomized• Ages 50-74 included• Median f/up of 9 years there was 20%

reduction in CaP deaths in screened group

• 41 % reduction in metastases at 41 % reduction in metastases at presentation


ERSPC Screening Trial g

Nello ERSPC: PSA >3.0 ng indicatore per la biopsiaIn Finlandia e Italia >PSA di 4.0 ng

≤

Schroder FH, N Engl J Med. 2009;360:1320

se PSA di 3.0-3.9ng: DRE and F/T ratio (≤0.16) or TRUS

Dopo un follow-up mediano di 9 anni Dopo un follow up mediano di 9 anni

8.2% 4.8% Incidenza cumulativacumulativa

Mortalitàglobale

Mortalità cancro-

specificaspecifica

Riduzione della mortalità del 20% nel di igruppo di screening

Non hanno beneficiato dello screening:

80% dei soggetti con cancro

Dopo 9 anni di follow-up 41% di riduzione del numero di pazienti con

l tti t t ti 80% dei soggetti con cancro significativo100% con cancro insignificante

malattia metastatica

ERSPC Screening TrialERSPC Screening TrialFlaws

Numerous sites of trial entry (7 y (countries)M t lit d ti f 20% Mortality reduction of 20% came with large investment• To prevent one cancer death, need over

1400 men to be screened over decade 1400 men to be screened over decade and 48 men would require treatment


Per prevenire una morte cancro-correlata è necessario:

NNS (number needed to screen): screenare 1,410 uomini

NNT (number needed to treat): trattare 48 casi di carcinoma

quindi…quindi….per «salvare» un soggetto che sarebbe morto per ca. prostata

bisogna operarne ben 48!

àRiduzione del rischio di mortalità per cancro della prostata: 31%

Roobol MJ, Eur Urol 2009

PLCO vs. ERSPC PLCO vs. ERSPC

Lo screening del PSA riduce la mortalità cancro-correlata?

PLCO: No ERSPC: Sì, ma ad alti costi

Over 9 years, PSA screening reduceddeaths from prostate cancer by 20% butwas associated with a high risk of overwas associated with a high risk of overdiagnosis: 1410 men would need to bescreened and 48 additional cases wouldneed to be diagnosed or treated toprevent one death from prostate cancer.p p

Göteborg Screening TrialGöteborg Screening Trial

Göteborg randomized population-based prostate screening trialp g• 20,000 men randomized• Ages 50 64 included (median 56)• Ages 50-64 included (median 56)• Median follow-up 14 years• Found 44% risk reduction in CaP specific

death in screened group• NNT analysis revealed that 293 men

needed to be screened and 12 men need to be diagnosed in order to prevent 1 death

Hugosson et al. Mortality results from the Göteborg randomised Population-based prostate-cancer screening trial.

Lancet Oncol 2010;11:725-32.

OVER DETECTION

Of ll d t t d ti t d 10 56% ld Of all screen-detected cancers, an estimated 10-56% would not have become apparent or caused symptoms in the patients’ lifetimes, and the lead time for diagnosis is patients lifetimes, and the lead time for diagnosis is

estimated at 5-12 years.

CONCLUSIONI

Lo screening di uomini asintomatici richiede un rapporto

CO C US O

Lo screening di uomini asintomatici richiede un rapporto beneficio/danno molto alto

Lo screening opportunistico è in atto anche se con efficacia Lo screening opportunistico è in atto anche se con efficacia incerta

La diagnosi precoce riduce la mortalità e gli stadi metastatici

Rapporto danno/beneficio non è sufficiente a raccomandare uno ppscreening di massa

Sono necessari nuovi biomarcatori e strategie basate sul rischio Sono necessari nuovi biomarcatori e strategie basate sul rischio

La sorveglianza attiva è una soluzione temporanea per l’overtreatment e deve essere miglioratal’overtreatment e deve essere migliorata

La ricerca si deve focalizzare sull’identificazione di coloro che b fi i d ll i d ll h i ipossono beneficiare dello screening e della chemioprevenzione

PSA per la diagnosi precoceNonostante una bassa specificità, (solo il 25% con PSA>4ng/ml ha un cancro) il PSA ha avuto una rapida diffusione nella pratica clinica

p g p

p p

Catalona WJ, J Urol. 1994;152:2031

55% circa degli uomini >50 anni esegue un PSA annualmente

R LE C E id i l Bi k P 2008 17 636

55% circa degli uomini >50 anni esegue un PSA annualmente75% lo ha almeno eseguito una volta

Ross LE, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17:636

Prostate cancer: changes over time average annual age‐adjusted incidence and mortality rates in the US, 1973 ‐ 2001y ,

Rapido aumento d’incidenza epoi settaggio ad un 50%p ggsuperiore rispetto al passato

Modifica drammatica dell’incidenza: 7.3% nel 1977

17 0% nel 200517.0% nel 2005

Conseguenze dello screening

Migrazione di stadio nell’ ERSPC

17 4%

Migrazione di stadio nell ERSPC

22.8%

17.4%

25.3%

33.2%

39.4%

25.8%

44.0% 57.4%

34.8%

PeriodoPeriodo

Potosky AL, J Natl Cancer Inst. 2004;96:1358

Il problema della diagnosi precoce del carcinomaIl problema della diagnosi precoce del carcinoma prostatico è la variabilità biologica

Il rischio di morte per ca della prostata è del 3‐4%

d d d l l d lIn autopsie di deceduti per cause non tumorali una prevalenza del cancro prostatico:

3‐43% nella 4° decade14‐70% nella 6° decade

ll d d31‐83% nella 7° decade

Con una vita media di 78 anni il rischio di avere un cancro prostatico è: 60‐70%Con una vita media di 78 anni, il rischio di avere un cancro prostatico è: 60‐70%

Solo 1 caso su 30 diventerà causa di mortela maggior parte dei casi saranno asintomatici

Rieslag, SEER Cancer Statistics Review, 1975–2005

Storia naturale del Ca prostatico

Cunnecticut tumor registryCunnecticut tumor registry(1971-1984)

A 15 anni dalla diagnosi

Stratificazione per età eStratificazione per età e punteggio di Gleason

Colore Bianco:Soggetti viviSoggetti vivi

Colore Nero:M t lità l tMortalità cancro-correlata

Colore Grigio:Mortalità da altre cause

Albertsen, JAMA, 280 (11), 1998

“Overdiagnosis” la diagnosi di tumori non significativi

Tumori insignificanti: un tumore che non causa sintomi e la morte del paziente

Da una simulazione del NCI/SEER ed ERSPC: il rischio di “overdiagnosis”: 50 %

Se un cancro non è significativo:Draisma G, J Natl Cancer Inst. 2003;95: 868

Se un cancro non è significativo:Si eseguono test non necessariSi sottopongono a trattamenti inutili p gImpatto negativo sui costi socio‐sanitariSofferenza emotiva per essere chiamati “pazienti con tumore

In assenza di dati sicuri sulla riduzione della mortalità, diventa un importante pparametro decisionale la qualità della vita per gli effeti collaterali del trattamento

Mortalità dopo RRP 0 5% (1% se l’età >75 anni)Mortalità dopo RRP: 0.5%, (1% se l’età >75 anni)Incontinenza urinaria (30%–50%)Impotenza (0% to 60%)p ( )Problemi intestinali (30%) sia dopo RRP che radioterapia

Storia naturale del cancro della prostata

Fase sintomaticaFase asintomatica

p

Origine Lesioni

Morte

Origine PC

Lesioni istologiche primi

sintomiDiagnosi

morte dopo screeningTerapiascreening Terapia

Screening del carcinoma della prostataScreening del carcinoma della prostata1 dei 3 criteri di efficacia devono essere dimostrati in uno screening:

Ridurre il rischio di morteRidurre la morbilità cancro‐correlataRidurre i costi sanitari rispetto ad uno scenario senza screening

European Study: European Randomized Study on Screening for Prostate Cancer

Nello ERSPC: PSA >3.0 ng indicatore per la biopsiaIn Finlandia e Italia >PSA di 4.0 ng

d d / ( )Schroder FH, N Engl J Med. 2009;360:1320

se PSA di 3.0‐3.9ng: DRE and F/T ratio (≤0.16) or TRUS

Dopo un follow‐up mediano di 9 anniDopo un follow up mediano di 9 anni

8.2% 4.8% Incidenza cumulativacumulativa

Mortalitàglobale

Mortalità cancro-specificap

Riduzione della mortalità del 20% nel gruppo di screeningRiduzione della mortalità del 20% nel gruppo di screening

Non hanno beneficiato dello screening:Dopo 9 anni di follow-up 41% di riduzione del numero di pazienti

80% dei soggetti con cancro significativo100% con cancro insignificante

pcon malattia metastatica

Per prevenire una morte cancro‐correlata è necessario: p

NNS (number needed to screen): screenare 1,410 uomini( )

NNT (number needed to treat): trattare 48 casi di carcinoma

…quindi….per «salvare» un soggetto che sarebbe morto per ca. prostatabi b 48!bisogna operarne ben 48!

id i d l i hi di li à d llRiduzione del rischio di mortalità per cancro della prostata: 31%

Roobol MJ, Eur Urol 2009

..rischi dei trattamenti per carcinoma di prostata

ImpotenzaIncontinenza

Perdita immagine corporeaPerdita immagine corporeaMorte cardiovascolare aumentata

…altro

NNS:293NNT: 12

44% di riduzione della mortalità nel braccio44% di riduzione della mortalità nel braccio screening dopo 14 anni di follow-up

Lancet Oncology 2010

Criticismo allo studio

ERSPC non è un singolo studio (8 centri), più giusta una meta-analisi che una analisi comune dei dati. Si produrrebbe un evidenza non di tipo 1 come quella dei trial randomizzatitrial randomizzati

Test di monitoraggio per eterogeneità dei dati è stata negativa

Differenze nella terapia: più aggressiva nel gruppo screening e la differente mortalità dovuta al trattamento e non al risultato dello screening

Tale differenza è stata però in favore del braccio controllo (+RT e terapia endocrina) dopo stratificazione per stadiop p

La mortalità globale è un più appropriato end-point di quella cancro-correlata:

Una riduzione anche significativa della mortalità cancro-correlata si diluirebbe troppo nella mortalità globale con un piccolo impatto

La significatività statistica della differenza di mortalità è marginale e NNT è alto per giustificare lo screening

“overdiagnosis e overtreatment sono gli effetti collaterali significativi dello screening

E gli altri screening?Dopo 14 anni di follow-up:NNS: 293

g g

NNT:12RR: 0.56

Screening per il cancro della mammellaUna meta-analisi del 2009 di studi randomizzatiNNS: 377 per donne di età compresa tra i 60 69 anniNNS: 377 per donne di età compresa tra i 60–69 anniNNS: 1339 per donne di età compresa tra i 50–59 anniRR: 0.68 e 0.86 dopo 11–20 anni di follow-up

Screening per il cancro del colon (sangue occulto nelle feci)RR 0 67 0 87 i 4 t di d i tiRR: 0·67 e 0·87 in 4 studi randomizzatiRR: 0.84 overall in una meta-analisi dopo 7.8–13.0 anni di follow-upNNS: 1173

(sigmoidoscopia)Dopo un follow-up di 11.2 annip pRR: 0.69 riduzione della mortalitàNNS:489

i di…quindi:

Non dimentichiamo la prevenzione quaternaria!

Un follow-up più lungo riduce gli NNS e NNT

Ma il punto critico è l’ overdiagnosis e l’overtreatment

L’uso della sorveglianza attiva riduce in parte il problema

Valore del PSA in uomini di età 44-50 anniProbabilità di predire una diagnosi di cancro prostatico prima dei 75 anni con

una determinazione del PSA eseguita tra i 44 ed i 50 annidi età

Lilja H, Nat Rev Cancer. 2008

Esistono parametri per «stare tranquilli»?

Una determinazione singola del PSA a 60 anni si i l i hi di t C P

Nel 1981 1167 uomini di 60 anni di età hanno eseguito un prelievo e sono stati

associa al rischio di morte per CaP

seguiti fino all’età di 85 anni

Lorenz curve for prostate cancer metastasisLorenz curve for prostate cancer metastasis 90% delle morti ca-correlate è avvenuta con PSA >2 ng/ml

Uomini con PSA ≤1 ng/ml:rischio di metastasi: 0.5%rischio di metastasi: 0.5%morte ca-correlata: 0.2%

Uomini di 60 anni con PSA ≤1 ng/ml anche se sviluppano una neoplasia difficilmente questa diventa fatale

In questo modo circa il 50% degli uomini di 60 anni di età potrebbe essere

Vickers AJ, BMJ, 2010

q g pesentato dallo screening

Strategia basata su rischioStrategia basata su rischio

Utili d il Ri k l l t b t PSA DRE TRUS l t tiUtilizzando il Riskcalculator basato su PSA, DRE, TRUS e volume prostatico

PSA 3 0 Ri k PSA 4 / lPSA >3.0 + Risk>12.5

PSA >4ng/ml

Biopsie evitate 33% 34%

Cancri non 14% 25%Cancri non diagnosticati

14% 25%

Cancri aggressivi 7% 17%Cancri aggressivi non diagnosticati

7% 17%

Roobol MJ, EurUrol. 2010

I LUTS non sono un indizio di Cap

In 1167 uomini sottoposti a screening col PSA e biopsia per PSA elevato, lap g p ppresenza di LUTS si associava ad una riduzione del 30% del rischio di CaP

Catalona W J Urol 151 1994

La familiarità è associata ad un maggior rischio di Cap:

Catalona W, J Urol 151, 1994

La familiarità è associata ad un maggior rischio di Cap:ma non a tumori ad alto rischio di progressione

N l ERSPC l d t ti t d l C P è t t d l 7 7% i tti t iNel ERSPC: la detection rate del CaP è stata del 7.7% in soggetti con storiafamiliare e del 4.4% in quelli senza storia familiare (RR:1.63)Nessuna differenza clinico-patologica, modalità di presentazione e prognosi

Roemeling, J Urol 175, 2006

Come sostituire il PSA?

M d ll b t i bi t i (PSA t t l PSA lib iPSA d

Come sostituire il PSA?

Modello basato su nuovi biomarcatori (PSA totale, PSA libero, iPSA, and kallikrein-related peptidase 2) e nomogramma

1510 uomini biopsizzati nello studio ERSPC per PSA >3ng/ml

44% di riduzione del numero di biopsie47 tumori diagnosticati in ritardo su 1,000 uomini con PSA. elevato

di cui 83% Gleason 6 T1c

Vickers AJ Clin Cancer Res 2010; 16(12); 3232

h h d hThe American Cancer Society, the AUA and theNational Comprehensive Cancer Networkrecommend annual PSA and DRE screening to beginat age 50 years in normal‐risk men.g y

By contrast the USA Preventive Services Task ForceBy contrast, the USA Preventive Services Task Forceand the American College of Physicians‐ AmericanS i t f I t l M di i d t dSociety of Internal Medicine do not recommendscreening

ConclusioniLo screening di uomini asintomatici richiede un rapporto beneficio/danno molto lt

Conclusioni

alto

Lo screening opportunistico è in atto anche se con un’ efficacia rimane incerta

La diagnosi precoce riduce la mortalità e gli stadi metastatici

Rapporto danno/beneficio non è sufficiente a raccomandare uno screening di massa

Sono necessari nuovi biomarcatori e strategie basate sul rischio

La sorveglianza attiva è una soluzione temporanea per l’overtreatment e deveLa sorveglianza attiva è una soluzione temporanea per l’overtreatment e deve essere migliorata

La ricerca si deve focalizzare sull’identificazione di coloro che possono beneficiare dello screening e della chemioprevenzione

ConclusioniConclusioni

Nel frattempo, lo screening opportunistico prosegue….meglio se informato

Grazie per l’attenzione

the PCa mortality (RR = 0.88, P = 0.25). Both the Cochranemeta-analyses of Ilic et al., carried out in 2011 (RR = 0.95,P = 0.38) and 2013 (RR = 1.00, P = 0.99), were not able to showa significant reduction of the PCa mortality by PSA-basedscreening.37,38

However, these meta-analyses have been heavily criticized fortheir limitations, making the conclusions invalid.39

Methodologicalh t i f th i di id l t i l i l d d i th t lshortcomings of the individual trials included in the metaanalyses

were bias during and after randomization, contaminationof the unscreened arm and short duration of follow up.

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IL CARCINOMA DI PROSTATA - Over Group Provider ECM · I risultati di tutti questi studi confermano che l’anticipazione diagnostica ottenibile mediante l'utilizzo del PSA in soggetti