INFORMACIÓN CIENTÍFICA

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LA TECNOLOGÍA HIFU EN EL MUNDO.-

Hifu, es una tecnología avanzada que ya se extiende por el mundo, aún no arribada a AméricaLatina, sin embargo en los centros más especializados de Europa, Asia y Estados Unidos ya esta instalada estanueva y revolucionaria terapia para el tratamiento de muy variadas patologías con un éxito contundente, y cadadía investigadores encuentran nuevas aplicaciones para el ultrasonido enfocado. Es la intención de nuestro Instituto, introducir y fomentar en la República Oriental del Uruguay,la difusión, la investigación en el campo de las terapias de Ultrasonido Enfocado de Alta Intensidad, y las relacio-nadas con la bioingeniería Para ello hemos decidido realizar una completa difusión académica para formar profesionales einvestigadores en esta terapia, para luego concluir estableciendo un moderno centro médico de excelencia contodo el equipamiento HIFU, a nivel de los más avanzados del mundo.- Aquí acompañamos en forma abreviada información científica sobre los variados usos y efectosde la terapia con Ultrasonido como así también los centros que utilizan HIFU en otros paises.-

ESPAÑA:

Unidad HIFUHospital Mútua de TerrassaPlaça Doctor Robert08221 TerrassaTel: +34 93 736 50 50www.mutuaterrassa.cat

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UNITED KINGDOM

The HIFU UnitChurchill HospitalHeadingtonOxfordOX3 7LJTel: +44 (0)871 230 0424www.hifucancertreatment.co.uk

ITALY

The European Institute of OncologyVia Ripamonti 43520141 MilanoTel: +39 02-574891www.ieo.int

Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

Ospedale di rilievo nazionale e di alta specializzazioneVia Roma 67PisaTel. +39 050/992111www.ao-pisa.toscana.it

Rome American Hospital

Via Longoni Emilio, 6900155 Roma (RM), ItalyTel. +39 06 22551www.hcitalia.it

RUSSIA

Medical Center of Federal Bank of RussiaMoscow

National Medical Surgery Center of Russian Federation

JAPAN

University Hospital of Chiba University Japan1-8-1, Inohana, Chuo-ku, Chiba-shi, Chiba, 260-8677 JapanTel. +81-43-222-7171Fax. +81-43-224-3830http://www.chiba-u.ac.jp/e/aca/u/ho/index.html

Yokohama city university medical center

4-57 Urafune-cho, Minami-ku, Yokohama, Kanagawa, 232-0024, JapanTel.: 045-261-5656http://www.urahp.yokohama-cu.ac.jp/index.html

KOREA

Catholic Medical Clinic Korea505BANPO-DONG SEOCHO_GU, SEOUL 137-701Tel. 82-2-590-1114

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http://www.cmc.or.kr/eng/main/index.jsp

The Honam Medical Center

1583-3 Woosan-dong, Gwangsan-gu GwangjuTel.: 82-62-9509-999Fax: 062-950-9111http://www.hnmc.co.kr/

HONG KONG

Queen Mary Hospital of University of Hong Kong102 Pokfulam Road, Hong Kong SARTel.: 2855-3111Fax: 2817-5496http://www3.ha.org.hk/qmh/index.htm

ARABIA SAUDITA:

King Fahad Medical City (KFMC),Contact information:Tel: 01-288-9999Fax: 01-288-9000Ext. 4114Email: cme@kfmc.med.sa

BULGARIA:

Saint Marina Hospital, Pleven, Bulgaria

CHINA:

The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical Universitycontact information:Tel::023-63832133E-mail:cqumssah@public.cta.cq.cn

The First Affiliated Hospital of Chongqingcontact information:Tel: 023-89012966Email:nic@hospital-cqmu.com

307 Hospital of PLAAdd: 8 Dongda Street,Fengtai District, BeijingTel: 010-66947114

General Hospital of the People’s Liberation ArmyAdd: 28 Fuxing Road,Haidian District, BeijingE-mail: webmaster@301hospital.com.cn

ALEMANIA:

University Clinics of Bonn

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EL ULTRASONIDO ENFOCADO

El ultrasonido enfocado es una tecnología de plataforma que puede producir múltiples efectos bioló-gicos, ya sea a través de medios térmicos o mecánicos que actúan terapéuticamente en el objetivo. Estos efectos dependen de la naturaleza del tejido (por ejemplo, músculo vs. hueso) y los parámetrosde ultrasonido (potencia, duración y modo de continua versus pulsada). La disponibilidad de una variedad de biomecanismos crea la posibilidad de tratar una variedad detrastornos.

DESTRUCCIÓN DE TEJIDOS.-

La ablación térmica.-

El tejido calentado desnaturaliza las proteínas y conduce a la muerte de todas las células, indepen-dientemente de si son (es decir, tumores) normales o anormales. La dosis térmica requerida para producir undaño irreversible y la necrosis coagulativa depende del tipo de células, la temperatura y la duración de la exposi-ción, que van desde un segundo a 56 ° C (130 ° F) a 240 segundos a 42 ° C (107 ° F).

La destrucción mecánica del tejido:

El ultrasonido enfocado también puede interrumpir las células a través de efectos puramente mecá-nicos sin calentamiento. Uno de tales efecto, conocido como cavitación, se produce cuando las burbujas de gasoscilan en un campo ultrasónico. El colapso de estas burbujas se denomina cavitación inercial, y puede generar lafuerza suficiente para permitir la destrucción selectiva de tejido.-

ENTREGA DE DROGA DIRIGIDA.-

El aumento de la permeabilidad vascular:

El endotelio crea una barrera para el movimiento de las moléculas - drogas, en particular, -desde el interior del vaso sanguíneo en el tejido circundante. El Ultrasonido aumenta la permeabilidad de losvasos sanguíneos, lo que permite a los medicamentos para entrar en el tejido en el que de lo contrario seríanexcluidos. En particular, la barrera entre la sangre y el cerebro es especialmente densa e impenetrable, impidiendola entrega de medicamentos importantes para el sistema nervioso central. El ultrasonido focalizado puedeinterrumpir temporalmente la barrera hematoencefálica, la mejora de las posibilidades de la terapiafarmacológica.-

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La vasodilatación:

El ultrasonido focalizado se ha demostrado que hacer que los vasos sanguíneos se dilaten en unaubicación específica. Este efecto, conocido como vasodilatación, es muy probablemente causado por la liberaciónde óxido nítrico inducida por el cambio en la presión acústica generada por ultrasonido. La vasodilataciónaumenta el volumen de sangre que fluye a través de una región objetivo, la velocidad pico sistólica, y lapermeabilidad de los vasos sanguíneos, todo lo que permite la entrega más eficaz de fármacos a una regiónespecífica.-

La hipertermia local:

Una elevación de la temperatura suave a 42 ° C (107 ° F) realiza continuamente durante unashoras induce hiperperfusión, una respuesta fisiológica que aumenta la entrega de sangre y medicamentos en lasangre a la región objetivo.

Entrega de medicación:

La medicación puede ser cargada en vehículos tales como microburbujas o liposomas. Elultrasonido enfocado puede causar la liberación de fármacos a partir de sus portadores a través de cualquiera delos efectos mecánicos o térmicos, sólo en el punto donde se centra el ultrasonido. Esto aumenta su efecto en unárea de orientación y reducir al mínimo su impacto en el resto del cuerpo.

Sonoporación:

La mayoría de los medicamentos actúan desde el interior de las células; Sin embargo, lasmembranas celulares con frecuencia impiden que las drogas entren a su interior. Los efectos no térmicos deultrasonido enfocado pueden crear temporalmente poros en la membrana celular, permitiendo que losmedicamentos pasen a través de la membrana y acceder al interior.-

OTROS EFECTOS

La sensibilización a quimioterapia:

Los tumores calentados hace más susceptibles a la quimioterapia, un efecto conocido comosensibilización. La sensibilización puede aumentar el transporte de agentes quimioterapéuticos al tumor y mejorarsus efectos locales, mientras que la disminución de daño sistémico por la disminución de la dosis necesaria paralograr un beneficio clínico.-

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La sensibilización a radioterapia: hipertermia local inducida por ultrasonido enfocado puede aumentar el suministro deoxígeno a los tumores y mejorar su tasa metabólica. Estos efectos hacen que los tumores sean más susceptibles ala radioterapia.

Neuromodulación: El ultrasonido puede estimular o bloquear la actividad neuronal sin dañar las estructurasneurales. Utilizando pulsado, baja energía de ultrasonido enfocado, es posible estimular o bloquear de formareversible impulsos neuronales. Este efecto tiene potencial para bloquear los ataques de epilepsia e inducir lascontracciones musculares.-

Terapia Sonodinamia: Ciertos agentes químicos inducen la muerte celular natural cuando se expone a longitudes deonda específicas de luz o una ecografía. Este mecanismo se cree que es causada por la producción de especiesreactivas del oxígeno en las células expuestas a tales agentes fotosensibles y sonosensitivos.-

Sangre oclusión del vaso y Coagulación: Usando el ultrasonido enfocado de alta potencia y la energía hacen posible coagulartérmicamente y ocluir vasos sanguíneos de ese modo.

La amplificación de biomarcadores de cáncer: Los tumores segregan en el torrente sanguíneo biomarcadores que indican su presenciaen el cuerpo. Estos marcadores se liberan normalmente en cantidades muy pequeñas. Fuerzas de radiación debaja intensidad de ultrasonidos focalizados puede causar la liberación amplificada de biomarcadores y la ayuda enel diagnóstico de cáncer.

La vasoconstricción: Cuando ultrasonido enfocado interactúa con los vasos sanguíneos con impulsos de unaduración muy corta, puede causar temporalmente los vasos sanguíneos para reducir de diámetro. Del mismomodo, los efectos térmicos de ultrasonido enfocado pueden producir vasoconstricción a largo plazo, lo quepermite el potencial para corregir anomalías venosas.

Inmunomodulación: Después de un procedimiento de ablación de tejido ultrasonido enfocado, las proteínasexpuestas y restos celulares que permanecen en el cuerpo puede provocar un aumento de la respuesta inmune altumor tratado.

Lisis del coágulo: La energía mecánica de ultrasonido enfocado puede causar vibraciones alrededor decoágulos de sangre específicas. Estas vibraciones hacen que sea posible, ya sea coágulos se aparte directa ohacen susceptibles al efecto.-

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LA ABLACIÓN TÉRMICA

La transmisión de energía ultrasónica plantea continuamente la temperatura del tejido en elpunto focal en el cuerpo. El nivel y la duración de esta elevación de la temperatura se cuantifica como del tejido«dosis térmica». Los efectos térmicos se pueden utilizar para crear ya sea un aumento de bajo nivel térmicodurante varias horas (hipertermia local) o, a la inversa, un corto aumento de la temperatura alta, altamente locali-zada que cocina el tejido (ablación térmica). El siguiente gráfico ilustra los diferentes niveles de dosis térmica ysu resultado biológico. Efecto de la ablación térmica de ultrasonido enfocado puede ser utilizado de forma noinvasiva para tratar una variedad de condiciones clínicas, incluyendo fibromas uterinos sintomáticos; tumores enla próstata, de mama, y ??el hígado; dolor en la espalda baja; y trastornos cerebrales tales como el temblor esen-cial, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia. La ablación térmica permite la muerte de las células en un área específica con un daño míni-mo al tejido normal circundante. El daño tisular puede ser controlada con precisión, y la resonancia magnéticapermite la monitorización de la temperatura en tiempo real. Dependiendo del equipo y los parámetros utilizados,la exposición de alta intensidad de ultrasonido enfocado puede ocurrir en un volumen tan pequeño como un gra-no de arroz (10 milímetros cúbicos). Esto permite un tratamiento extremadamente localizado y una fuerte fronte-ra entre las zonas tratadas y no tratadas.

LA DESTRUCCIÓN DEL TEJIDO MECÁNICO

Los efectos no térmicos de ultrasonido enfocado también se pueden utilizar para la des-trucción de tejido en una ubicación precisa. Como ultrasonido se propaga a través del tejido, que interactúa con los gases disueltosen un proceso conocido como cavitación. En su forma más estable, formas de cavitación como burbujas oscilan-tes de gas. Cuando se utiliza ultrasonido a intensidades suficientemente altas, estas burbujas se puedenhacer a colapsar y liberar una enorme cantidad de presión. Este fenómeno, conocido como cavitación inercial,libera una onda de choque capaz de causar daños e incluso la licuefacción de células. El uso de la cavitacióninercial para destruir las regiones de tejido se conoce como histotripsy, y es generalmente el efecto compuesto demúltiples colapsos de cavitación. En los procedimientos, las microburbujas a menudo se inyectan en una ubicación específicapara negar la necesidad de su generación espontánea. Esto reduce el umbral de cavitación inercial y ayuda en elproceso de histotripsy.Histotripsy se ha utilizado para generar lesiones con bordes afilados y licuar completamente los tumores. Lasmicroburbujas son claramente visibles con el uso de imágenes de ultrasonido que permite la orientación precisade una región de tejido. Como los efectos térmicos se mantienen mínimo mediante el uso de ultrasonido enfoca-do de impulsos, la destrucción de tejido a través de la cavitación inercial puede ser un proceso precisa que causaun daño mínimo al tejido circundante.

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EL AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR

Existen barreras fisiológicas entre el interior de los vasos sanguíneos y su tejido circun-dante, y pueden limitar la entrega de medicamentos para sus objetivos previstos. El ultrasonido enfocado puede aumentar de forma reversible la permeabilidad de las pa-redes de los vasos sanguíneos, permitiendo de ese modo temporalmente medicamentos pasen a través de ellos yen el tejido circundante. Cortesía de la Universidad de Michigan Departamento de Medicina Interna del Sistemade Salud. La entrega de fármacos a través de las paredes del vaso se limita principalmente por unared de células endoteliales unidas por uniones estrechas. Los efectos mecánicos del ultrasonido enfocado puedeafectar esta barrera y mejorar la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Este proceso se puede mejorar medianteel uso de microburbujas inyectadas. En casos específicos, este efecto se ha utilizado para abrir la barrera sangre-cerebro, una barrera particularmente densa de células que inhibe gravemente la difusión de muchos fármacos enel sistema nervioso central. En un ambiente de pre-clínico, ultrasonido enfocado junto con la inyección demicroburbujas se ha utilizado para abrir la barrera sangre-cerebro y permitir el suministro de fármacos en el cere-bro. La barrera se ha demostrado que volver a su estructura original sin daño permanente a las cuatro horas des-pués de que termine la sonicación. La apertura temporal de las barreras fisiológicas permite fármacos que de otromodo serían incapaces de pasar a través de los vasos sanguíneos para entrar y afectar tejidos elejidos. Particularmente prometedor es la posibilidad de abrir temporalmente la barrerahematoencefálica y permitiendo que las drogas que afectan al sistema nervioso central. Este efecto podría permi-tir a muchos medicamentos que se utilizan en todo su potencial, por primera vez, a través de sólo técnicas noinvasivas y reversibles.

Fuentes:

[1] N. Sheikov, N. McDannold, S. Sharma, y K. Hynynen, « Efecto de ultrasonido enfocado aplicado con unagente de contraste de ultrasonidos en la integridad de la unión apretada del endotelio microvascular del cerebro., « Ultrasound Med. Biol. , vol. 34, no. . 7, pp 1093-1104., Jul 2008.

[2] Y.-S. Tung, F. Vlachos, JA Feshitan, MA Borden, y EE Konofagou, « El mecanismo de interacción entre elultrasonido enfocado y microburbujas en la sangre-cerebro apertura barrera en ratones. , « J. Acoust. Soc. Am. ,vol. 130, no. 5, pp. 3059-3067, noviembre de 2011.

[3] J. Park, Y. Zhang, N. Vykhodtseva, FA Jolesz, y NJ McDannold, « La cinética de permeabilidad de la barrerahematoencefálica y la entrega doxorrubicina apuntado en el cerebro inducidos por ultrasonido enfocado. , « J. Decontrol. Comunicado: Off. J. Control. Suelte Soc. , vol. 162, no. 1, pp. 134-142, agosto 2012.

[4] CX Deng, « Targeted administración de fármacos a través de la barrera sangre-cerebro usando técnica de ul-trasonido. , « Ther. Deliv. , vol. 1, no. 6, pp. 819-848, diciembre 2010.

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LA VASODILATACIÓN

La vasodilatación - la dilatación de los vasos sanguíneos - aumenta el flujo de sangre enuna región. En el tejido que es isquémica, la vasodilatación puede ser inducida para mejorar los efectos de la ra-dioterapia mediante el aumento de la entrega de oxígeno y sangre al organo requerido.- La vasodilatación también puede ayudar tratamientos farmacológicos mediante el au-mento de la cantidad de drogas suministradas a un objetivo. El ultrasonido puede causar un cambio de presión enuna ubicación precisa, haciendo que el endotelio de los vasos sanguíneos dirigidos a liberar óxido nítrico, la señalquímica que causa la relajación del músculo liso y la dilatación de los vasos sanguíneos. La vasodilatación es un proceso reversible, y los vasos sanguíneos vuelven a su tama-ño original poco después del final del tratamiento de ultrasonido. Los efectos térmicos son mínimas, y los ensa-yos preclínicos han demostrado ningún daño permanente al tejido diana.

Fuentes:

[1] A. Maruo, CE Hamner, AJ Rodrigues, T. Higami, JF Greenleaf, y HV Schaff, « El óxido nítrico yprostaciclina en vasodilatación ultrasonido de la arteria mamaria interna canina. «Ann. Thorac. Surg., Vol. 77, no.1, pp. 126-132, enero de 2004.

[2] F.-Y. Yang, W.-H. Chiu, S.-H. Liu, G.-L. Lin, y F.-M. Ho, « Los cambios funcionales en las arterias inducidaspor pulsos de alta intensidad ultrasonidos focalizados. «, IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Frec. De control.,Vol. 56, no. 12, pp. 2643-2649, diciembre de 2009.

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[2] Y.-S. Tung, F. Vlachos, JA Feshitan, MA Borden, y EE Konofagou, « El mecanismo de interacción entre elultrasonido enfocado y microburbujas en hematoencefálica apertura barrera en ratones. «J. Acoust. Soc. Am.,Vol. 130, no. 5, pp. 3059-3067, noviembre de 2011.

[3] J. Park, Y. Zhang, N. Vykhodtseva, FA Jolesz, y NJ McDannold, « La cinética de permeabilidad de la barrerahematoencefálica y la entrega doxorrubicina apuntado en el cerebro inducidos por ultrasonido enfocado. , «J.Control. Comunicado: Off. J. Control. Suelte Soc., Vol. 162, no. 1, pp. 134-142, Agosto de 2012.

[4] CX Deng, « administración dirigida de medicamentos a través de la barrera sangre-cerebro usando técnica deultrasonido. , «Ther. Deliv., Vol. 1, no. 6, pp. 819-848, diciembre 2010.

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LA HIPERTERMIA LOCAL

Una elevación suave, sostenido temperatura a 42 ° C (107 ° F) aumenta la entrega de san-gre y medicamentos para el órgano dirigido.- Cuando el tejido absorbe energía de ultrasonido, su temperatura aumenta. Sostenida en eltiempo, esto puede permitir ultrasonido enfocado para elevar la temperatura de una región específica. Este efectoes conocido como hipertermia local. El uso de la respuesta del cuerpo a la hipertermia localizada suave, tal comoaumento del flujo sanguíneo y la absorción de tejidos, administración de fármacos y la absorción se puede mejo-rar. Además, más oxígeno se suministra a los objetivos de hipertermia, la mejora de su actividad metabólica y ha-cerlas más sensibles a los medicamentos. Este método ha sido utilizado en un entorno clínico para mejorar la entrega y la eficaciade los fármacos en las zonas seleccionadas con el flujo sanguíneo restringido, especialmente tumores. El ultrasonido focalizado es una tecnología óptima para inducir hipertermia debido aque su área de orientación puede ser conformado a una amplia gama de formas y tamaños. La temperatura deltejido se puede controlar en tiempo real utilizando resonancia magnética, que permite el control preciso de lastemperaturas locales. Los efectos inducidos por la hipertermia local son temporales y precisa, y tienen potencialpara hacer ultrasonido enfocado un excelente complemento al tratamiento farmacológico.

Fuentes:

[1] S. Wang, V. Zderic, y V. Frenkel, « extracorpórea, de baja energía ultrasonidos focalizados para no invasiva yno destructiva hipertermia objetivo. « Futuro Oncol. , vol. 6, no. 9, pp. 1497-1511, septiembre 2010.

[2] S. Wang, V. Frenkel, y V. Zderic, « Optimización de la exposición de ultrasonido focalizado de impulsos paraaplicaciones de hipertermia. , « J. Acoust. Soc. Am. , vol. 130, no. 1, pp. 599-609, julio 2011.

[3] Divani AA, TL Berezina, G. Vázquez, SB Zaets, R. Tummala, y AI Qureshi, « Aumento del flujo sanguíneocerebral regional mediante externo-interno de la arteria carótida fluir método desvío. « Ann. Biomed. Ing. , vol.37, no. 12, pp. 2428-2435, diciembre 2009.

[4] JP mayo y S.-D. Li, « inducida por fármacos hipertermia de metas. « Expert Opin. drogas Deliv. , vol. 10,no. 4, pp. 511-527, abril de 2013

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ENTREGA DE MEDICAMENTO

El ultrasonido enfocado puede utilizarse para liberar fármacos encapsulados, la entre-ga de ellos en alta concentración a un punto preciso y reducir al mínimo sus efectos sistémicos. En este proceso, un medicamento se coloca en una cápsula que es sensible a la tem-peratura o la presión antes de entrar en el torrente sanguíneo elevado. Esta encapsulación se detiene el medica-mento de interactuar con su entorno, ya que se difunde por todo el cuerpo. Siguiente, el ultrasonido se enfoca enel área de orientación, haciendo que las cápsulas para liberar el fármaco que luego se absorbe rápidamente por eltejido circundante. Aunque el fármaco encapsulado está presente en todo el cuerpo, sólo se libera en el área deorientación por ultrasonido enfocado. De esta manera, el fármaco puede difundirse a través de todo el cuerpo,pero se activará localmente. Una cantidad significativa de reciente trabajo científico se ha dedicado a laoptimización de la liberación disparada de las drogas que están encapsulados en o vinculadas a vehículos detransporte tales como microburbujas, liposomas o nanopartículas. Activación de la liberación de fármacos a partirde un vehículo portador se puede hacer por cualquiera de leve aumento térmico («hipertermia local») o por me-dio de efectos mecánicos en el objetivo («cavitación estable»). El «estallido abierto» de la compañía - la disocia-ción del fármaco desde el portador - aumenta la concentración del fármaco en el punto focal del área de transmi-sión de energía de ultrasonido, manteniendo su efecto sistémico muy bajo. Las microburbujas se pueden juntarcon los agentes de contraste MRI por lo que su liberación se puede controlar en tiempo real.

Fuentes:

[1] HJ Jang, J.-Y. Lee, D.-H. Lee, W.-H. Kim, y JH Hwang, « Aplicaciones clínicas actuales y futuras de Ultraso-nido focalizado de alta intensidad (HIFU) para el cáncer de páncreas. « Gut hígado , vol. 4 Suppl 1, pp. S57-S61,septiembre 2010.

[2] JJ Kwan, S. Graham, y C. Coussios, « cavitación inercial en la nanoescala. , « J. Acoust. Soc. Am. , vol. 133,no. 5, mayo de 2013.

[3] S. Ibsen, M. Benchimol, D. Simberg, y S. Esener «, mediado por ultrasonidos localizados administración defármacos. , « Adv. Exp. Med. Biol. , vol. 733, pp. 145-153, 2012.

[4] SP Wrenn, SM Dicker, EF Pequeño, NR Dan, M. Mleczko, G. Schmitz, y PA Lewin, « Estallando burbujas ybicapas. « Theranostics , vol. 2, no. 12, pp. 1140-1159, diciembre 2012.

[5] «Y. Zhou, entrega mediada por ultrasonido de drogas / gen en el tratamiento de tumores sólidos. , « J.Healthc. Ing. , vol. 4, no. 2, pp. 223-254, 2013.

[6] C. Oerlemans, R. Deckers, G. tormenta, Hennink y JFW Nijsen, « La evidencia de un nuevo mecanismo de-trás de la liberación HIFU-desencadenó a partir de liposomas. , « J. De control. Comunicado: Off. J. Control.Suelte Soc. , vol. 168, no. . 3, pp 327-333., Jun 2013.

[7] M. Thanou y W. Gedroyc, « guiada por MRI Ultrasonido Enfocado como un nuevo método de entrega de ladroga. , « J. drogas Deliv. , vol. 2013, mayo de 2013.

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SONOPORACIÓN

Las membranas celulares suelen impedir que las drogas entren células y entre en vigor. Lafuerza mecánica de ultrasonido enfocado influye directamente en la permeabilidad de las membranas celulares ypuede mejorar la absorción de fármacos por las célulasEste efecto, conocido como sonoporación, permite una mayor eficacia de los fármacos en áreas específicas detejido. El ultrasonido enfocado puede causar oscilaciones de tamaño en microburbujas inyecta-das o existentes en una ubicación específica dentro del cuerpo. Este fenómeno se denomina cavitación estable. Los efectos mecánicos de la cavitación estable puede aumentar el impacto de drogas loca-lizada mediante la inducción de cambios moderados y reversibles a nivel celular, tales como la apertura de las pa-redes celulares de las drogas y el aflojamiento de las uniones estrechas. Este aumento de la permeabilidad en lamembrana celular permite más de la droga para entrar en la célula. Adicionalmente, la cavitación estable crea unmayor flujo de fluido en el entorno de una célula, que mejora la absorción de fármacos. Las oscilaciones demicro-burbujas en el campo de ultrasonidos mejorar la microcirculación del medio ambiente de una célula, quepuede aumentar sonoporación o permitir la administración dirigida de fármacos donde sonoporación resulta inefi-caz. Este efecto, conocido como corriente acústica, incluso puede permitir la disminución controlada de tempera-turas de la célula.

Fuentes:

[1] «Y. Zhou, entrega mediada por ultrasonido de drogas / gen en el tratamiento de tumores sólidos. , « J.Healthc. Ing. , vol. 4, no. 2, pp. 223-254, 2013.

[2] H.-D. Liang, J. Tang, M. y Halliwell, « Sonoporación, administración de fármacos, y la terapia génica. , «Proc. Inst. Mech. Ing. Parte H, J. Ing. Med. , vol. 224, no. 2, pp. 343-361, 2010.

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SENSIBILIZACIÓN CON LA QUIMIOTERAPIA

Hipertermia local se ha mostrado para mejorar la actividad de agentes quimioterapéuticos medianteel aumento de la entrega de oxígeno y fármacos a los tumores. El tejido tumoral es relativamente isquémico, especialmente en el centro de grandes masas. Siinducida por unas pocas horas, la hipertermia local crea hiper-perfusión local -un aumento del flujo sanguíneo -mejorando así la entrega local de la quimioterapia a través de la corriente sanguínea. Además, hipertermia local,también daña o debilita el tumor debido a la menor capacidad del tejido tumoral para tolerar y disipar el calor porla que el tejido normal no se ve afectada. Este daño también hace que los tumores más susceptibles a la quimioterapia. La inducción dehipertermia en un tumor, un proceso conocido como sensibilización, puede permitir el tratamiento de los médicospara mejorar los efectos de la quimioterapia o lograr el mismo resultado terapéutico con dosis más bajas dequimioterapia y minimizar los efectos adversos del tratamiento. Los métodos establecidos de la hipertermia de acoplamiento con quimioterapia han demostradoser eficaces en un entorno clínico. Estos incluyen el uso de microondas, la radiación, las técnicas invasivas, oelevación de la temperatura de todo el cuerpo. El ultrasonido focalizado proporciona un método libre de radiación, no invasivo de inducir hiper-termia local. La sinergia entre la quimioterapia y ultrasonido enfocado potencialmente podría permitir tratamien-tos quimioterápicos más eficaces de cáncer con efectos secundarios disminuidos.

Fuentes:

[1] CS Muenyi, AR Pinhas, TW Ventilador, GN Brock, CW Helm, y JC Unidos ", arsenito de sodio ± hipertermiasensibiliza p53-que expresan las células de cáncer de ovario humano a cisplatino mediante la modulación derespuestas al daño de ADN de platino. " Toxicol. Sci. : De Descuento. J. Soc. Toxicol. , vol. 127, no. 1, pp. 139-149, mayo de 2012.

[2] S. Wang, V. Frenkel, y V. Zderic, " Optimización de la exposición de ultrasonido focalizado de impulsos paraaplicaciones de hipertermia. , " J. Acoust. Soc. Am. , vol. 130, no. 1, pp. 599-609, julio 2011.

[3] H. Matsumoto, " [Revisitando mecanismos de sensibilización en thermochemotherapy cáncer]. " Fukuokaigaku zasshi = Hukuoka Acta medica , vol. 100, no. 4, pp 95-103, abril de 2009..

[4] HH Kampinga, " efectos biológicos celulares de la hipertermia solo o combinado con radiación o medicamen-tos:. una breve introducción a los recién llegados en el campo ", Int. J. Hyperth. : De Descuento. J. Eur. Soc.Hipertérmica Oncol. North Am. Hyperth. Grupo , vol. 22, no. 3, pp 191-196, mayo de 2006..

[5] DS Finley, F. Pouliot, B. Shuch, A. Barba, A. Pantuck, JB deKernion, y AS Belldegrun, " la terapia de combi-nación basada en Ultrasonido: potencial en urológica cáncer. , " Expertos Rev. Anticancer. Ther. , vol. 11, no. 1,pp. 107-113, enero de 2011.

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LA SENSIBILIZACIÓN A RADIOTERAPIA

Similar a la sensibilización a la quimioterapia, los tumores pueden ser más receptiva a laradioterapia a través de la hipertermia local. La hipertermia provoca un aumento del flujo de sangre y suministro de oxígeno a un tu-mor, lo que aumenta la eficacia de la radioterapia sobre el mismo, especialmente en los casos en que el tejido deltumor es hipóxica. Tumores sensibilizados requieren una dosis de radiación más pequeño con el fin de inducirla muerte celular, que permite que los efectos secundarios de la radioterapia para reducir al mínimo mientras quese aumenta el daño a tumores específicos. Los métodos convencionales para la inducción de la sensibilización a la radioterapia sonlos mismos que los utilizados en la sensibilización a procesos de quimioterapia, y por lo tanto el ultrasonidoenfocado proporciona la ventaja de ser un método no invasivo, local y libre de radiación de inducir hipertermia. El ultrasonido focalizado tiene el potencial de complementar la radioterapia, aumentandosu daño a los tumores y reducir al mínimo sus efectos secundarios negativos.

Fuentes:

[1] CS Muenyi, AR Pinhas, TW Ventilador, GN Brock, CW Helm, y JC Unidos ", arsenito de sodio ± hipertermiasensibiliza p53-que expresan las células de cáncer de ovario humano a cisplatino mediante la modulación derespuestas al daño de ADN de platino. " Toxicol. Sci. : De Descuento. J. Soc. Toxicol. , vol. 127, no. 1, pp. 139-149, mayo de 2012.

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[3] H. Matsumoto, " [Revisitando mecanismos de sensibilización en thermochemotherapy cáncer]. " Fukuokaigaku zasshi = Hukuoka Acta medica , vol. 100, no. 4, pp. 95-103, abril de 2009.

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NEUROMODULACIÓN

El ultrasonido enfocado puede estimular o suprimir la actividad neural, dependiendo de losparámetros de la energía aplicada al tejido neural. Esto se consigue a través de cualquiera de pulsación de ultrasonido enfocado utilizando diver-sas secuencias, o por sutilmente elevar la temperatura del tejido. Efectos neuromoduladores potencialmente podrían permitir una serie de beneficios terapéuti-cos que incluyen: La orientación de las regiones en el cerebro para los procedimientos ablativos;la supresión de las convulsiones o síntomas de trastornos psiquiátricos epilépticos;bloqueos nerviosos reversibles para tratar el dolor; y se mapeo cerebral.Los estudios han demostrado que los efectos mecánicos de ultrasonido enfocado de impulsos pueden disminuirreversiblemente la funcionalidad de las neuronas específicas. Esto permite el bloqueo temporal de las señalesneuronales desde ubicaciones específicas dentro del cerebro o nervios espinales / periféricos. Tales técnicas sonprometedores en el tratamiento de la epilepsia o el dolor crónico.Por el contrario, ultrasonido enfocado de impulsos también se puede utilizar para estimular las neuronas específi-cas. La energía ultrasónica con parámetros de impulso específicos pueden desencadenar la activación y propaga-ción de las señales neuronales que podrían excitar las contracciones musculares o estimular áreas específicas delcerebro; por lo tanto, se centró ultrasonido puede potencialmente ser utilizado para el mapeo cerebral precisa.Por último, los efectos térmicos del ultrasonido enfocado también pueden inducir la neuromodulación. Cuando eltejido cerebral se eleva a una temperatura ligeramente elevada - inferior a la requerida para la ablación térmica -señales neuronales pueden ser suprimidas reversiblemente en esa área. Esta técnica se utiliza para confirmar elobjetivo preciso en el cerebro durante los tratamientos neuro (por ejemplo, temblor esencial), antes de la entregade la dosis terapéutica de energía de ultrasonidos para la ablación de forma permanente el tejido neural objetivo.

Fuentes:

[1] WJ Tyler, Y. Tufail, M. Finsterwald, ML Tauchmann, EJ Olson, y C. Majestic, " excitación a distancia de loscircuitos neuronales utilizando baja intensidad, el ultrasonido de baja frecuencia. " PLoS ONE , vol. 3, no. 10,octubre de 2008.

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[4] E. Martin, D. Jeanmonod, A. Morel, E. Zadicario y B. Werner, " Ultrasonido focalizado de alta intensidadpara la neurocirugía funcional no invasiva. " Ann. Neurol. , vol. 66, no. 6, pp. 858-861, diciembre 2009.

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TERAPIA SONODYNAMIC

La terapia fotodinámica es una técnica por la cual ciertos agentes químicos, conocidos aacumularse en los tumores, se activan por la luz láser para generar radicales libres de oxígeno que a su vez dañanel ADN, y la inducción de apoptosis (muerte celular programada) de las células tumorales.

Terapia SonodinamicaCortesía de la Sociedad Real de Química Este procedimiento requiere la inserción de una sonda láser de fibra óptica en el tejido, y ladifusión irregular de la luz en todo el tumor puede dejar partes del tumor sin tratar. Alternativamente, el ultraso-nido enfocado puede ser también capaz de activar muchos de estos mismos agentes químicos. Esta nueva técnica, la terapia sonodynamic, podría ofrecer ventajas en comparación con laterapia fotodinámica mediante la activación de una manera no invasiva estos agentes químicos en el interior deltejido u órgano, donde la luz sería o bien ser bloqueada o que requieren métodos de entrega invasivos. Por lo tanto, el ultrasonido enfocado podría proporcionar conformal y dosificación unifor-me de la energía y la apoptosis por lo tanto uniforme en todo el tumor. Investigaciones preliminares indican quela terapia sonodynamic se produce a través de mecanismos no térmicos inducidos por ultrasonido de baja poten-cia.

Fuentes:[1] K. Tachibana, LB Feril y Y. Ikeda-Dantsuji, " terapia Sonodynamic. ", Ultrasonidos , vol. 48, no. 4, pp. 253-259, agosto 2008.

[2] W. Tang, P. Liu, X. Wang, P. Wang, J. Zhang, y B. Cao, " Potencial mecanismo en terapia sonodynamic y secentró la apoptosis inducida por ultrasonido en el sarcoma 180 células in vitro. ", Ultrasonidos , vol. 49, no. 8,pp. 786-793, diciembre 2009.

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VASO SANGUÍNEO OCLUSIÓN Y COAGULACIÓN

El ultrasonido enfocado puede ser utilizado para cerrar los vasos sanguíneos, con el potencialde proporcionar un tratamiento no invasivo de sangrado interno o un medio de cortar el suministro de sangre alas estructuras específicas, tales como tumores. El calor generado por ultrasonido enfocado puede ser utilizado para la hemostasia cerrandotérmicamente vasos sanguíneos heridos. Alternativamente, se ha propuesto que los efectos mecánicos de losultrasonidos pueden causar daño a paredes de los vasos y exponer factores tisulares. Cuando se expone, losfactores de tejido provocan una cascada de reacciones biológicas que resultan en la formación de un coágulo desangre y la oclusión del vaso sanguíneo. Además, la oclusión de los vasos sanguíneos a través de ultrasonidotiene potencial para el tratamiento de varices gástricas y venas varicosas sin el riesgo de formaciones de coágulosdistantes o el uso intensivo de trabajo de un catéter.

Fuentes:

"[1] KE Hitchcock y CK Holanda, trombolisis asistida por ultrasonido para la terapia de la apoplejía: mejortrombo ruptura con burbujas. " Stroke; J. Cereb. Circ. , vol. 41, no. 10 Suppl, pp. S50-S53, octubre 2010.

[2] J. Serrone, H. Kocaeli, T. Douglas Mástil, MT Burgess, y M. Zuccarello, " Las posibles aplicaciones de altaintensidad ultrasonidos focalizados (HIFU) en neurocirugía vascular. , " J. Clin. Neurosci. : De Descuento. J.Neurosurg. Soc. Australas. , vol. 19, no. 2, pp. 214-221, febrero 2012.

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LA AMPLIFICACIÓN DE BIOMARCADORES DE CÁNCER

Todos los tumores liberan biomarcadores - señales químicas específicas para el tumor - enla sangre a niveles que son a menudo indetectable. Los biomarcadores-amplificación : perturbación ultrasonido focalizado del tumor podríancausar un aumento en la liberación de biomarcadores en el torrente sanguíneo y, potencialmente, ayudar en eldiagnóstico del cáncer. de baja frecuencia de ultrasonido enfocado puede exhibir una fuerza mecánica sobre untumor y causar la liberación de los biomarcadores en el corriente de la sangre. El ultrasonido focalizado podría ser utilizado como una herramienta de diagnóstico queayuda de forma no invasiva en el diagnóstico precoz del cáncer mediante la amplificación de la presencia debiomarcadores en el torrente sanguíneo.

[1] Al D'Souza, JR Tseng, KB Pauly, S. Guccione, J. Rosenberg, SS Gambhir, y GM Glazer, " Una estrategiapara la amplificación de biomarcadores en la sangre y la localización mediante ecografía. " Proc. Natl. Acad. Sci.Estados Unidos Am. , vol. 106, no. 40, pp. 17152-17157, octubre 2009.

LA VASOCONSTRICCIÓN

La vasoconstricción, la reducción del diámetro de vaso sanguíneo que restringe el flujode sangre, se puede utilizar para corregir anomalías venosas, y limitar el flujo de sangre a una región específica.

Los efectos mecánicos y térmicos del ultrasonido enfocado pueden inducir este efecto seatemporal o permanentemente.

Cuando se expone a pulsos ultrasónicos de una longitud muy corta, los vasos sanguíneosse contraen. En los ensayos preclínicos, esta vasoconstricción reduce lentamente durante un período de hasta dossemanas después de que los barcos habían sido afectados por ultrasonido. Esta vasoconstricción temporal ocurre con los efectos térmicos mínimos, lo que indicaque la actividad mecánica de ultrasonido enfocado es más probable responsable de inducir el cambio fisiológico.Alternativamente, mediante la utilización de los efectos térmicos del ultrasonido enfocado, se ha propuesto que lainsuficiencia venosa superficial podría ser tratada por la reducción de las fibras intermedias, a saber, el colágeno,en el revestimiento endotelial. En los ensayos preclínicos, este efecto ha causado la vasoconstricción en la granvena safena, corrigiendo así la insuficiencia.

Fuentes:

[1] F.-Y. Yang, C.-C. Chen, S.-C. Horng, W.-H. Chiu, y C.-F. Yeh, " cambios funcionales microburbujas mejoradaen arterias inducidas por pulsos de alta intensidad se centró la exposición de ultrasonido. , " Med. Ing. Y Phys. ,vol. 34, no. 3, pp. 313-317, abril de 2012.

[2] F.-Y. Yang, W.-H. Chiu, S.-H. Liu, G.-L. Lin, y F.-M. Ho, " Los cambios funcionales en las arterias inducidaspor pulsos de alta intensidad ultrasonidos focalizados. ", IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Frec. De control. ,vol. 56, no. 12, pp. 2643-2649, diciembre 2009.

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LA INMUNOMODULACIÓN

El ultrasonido enfocado puede estimular el sistema inmunológico y mejorar potencial-mente la capacidad del cuerpo para gestionar los tumores. Cuando un tumor es la ablación por ultrasonido enfocado, la proteínas y celular actoescombros como antígenos que pueden desencadenar una respuesta inmune aumentada expuesto. La respuestainmune afecta no sólo al tumor tratado, sino también metástasis a distancia. Este efecto es potencialmente responsable de la contracción informado de múltiplestumores después del tratamiento de un solo tumor con ultrasonido enfocado. Además, la ablación térmica puedecausar inflamación local, estimular el reclutamiento de células efectoras inmunes, y activar la inmunidadadaptativa anti-tumor, todo lo cual podría potencialmente aumentar la resistencia del cuerpo al cáncer. Lainmunomodulación a través de ultrasonido enfocado de forma no invasiva podría aumentar y mejorar los trata-mientos existentes para el manejo de los tumores.

FuentesWu, R., Wang, G., Xu, L., Zhang, B., Xu, Y., Zeng, Z., et al. (2011). La viabilidad y seguridad de alta intensidadde ultrasonido enfocados combinado con dosis bajas de radioterapia de haz externo como tratamiento comple-mentario para el cáncer de próstata avanzado después de la terapia hormonal. Asian Journal de Andrología, 13(3), 499-504. Xia, J., Xie, F., Ran, L., Xie, X., Ventilador, Y., y Wu, F. (2012).

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Los cambios en la circulación Los niveles de citoquinas inmunosupresoras de pacientes con cáncer despuésUltrasonido de alta intensidad tratamiento. Ultrasonido en Medicina y Biología, 34 (1), 81-87. DF Rosberger, DJColeman, R. Silverman, S. Woods, M. Rondeau, y S. Cunningham -Rundles " inmunomodulación en el melanomade coroides:. reversión de invertidos cocientes CD4 / CD8 después del tratamiento con hipertermia ultrasónica ",Biotechnol. Ther., Vol. 5, no. 1-2, pp. 59-68, 1994.

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DISOLUCIÓN DE CUAGULOS

El ultrasonido focalizado, ya sea solo o mejorado por microburbujas y / o agentestrombolíticos, pueden disolver los coágulos de sangre. La energía ultrasónica provoca vibraciones que pueden o bien romper el coágulo apartedirectamente - a través de la interrupción de la matriz de fibrina - o hacerlo más susceptible a los efectos de losagentes trombolíticos. En estudios preclínicos, los investigadores han demostrado la viabilidad de tratar la apo-plejía tanto isquémico y hemorrágico, así como la inducción de la reperfusión de los vasos sanguíneos ocluidosen otros órganos del cuerpo. Los tratamientos convencionales para la formación de coágulos en el cerebro, incluidas lasderivadas de la hemorragia intracerebral, requieren una acción invasiva que puede aumentar el riesgo del procedi-miento. El ultrasonido enfocado potencialmente podría permitir un tratamiento mínimamente invasivo o noinvasivo de coágulos que no causa ningún daño permanente a la barrera de tejido o de sangre del cerebro circun-dante.

Fuentes:

[1] A. Burgess, Y. Huang, AC Waspe, M. Ganguly, DE Goertz, y K. Hynynen, " Ultrasonido focalizado de altaintensidad (HIFU) para la disolución de coágulos en un modelo de conejo de accidente cerebrovascularembólico. " PLoS ONE , vol. 7, no. 8, agosto 2012.

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[4] N. Abi-Jaoudeh, WF Pritchard, H. Amalou, M. Linguraru, OA Chiesa, JD Adams, C. Gacchina, R. Wesley, S.Maruvada, B. McDowell, V. Frenkel, JW Karanian, y BJ Wood, " Estados Unidos y activador tisular delplasminógeno (TPA) versus TPA solo para la trombólisis de injerto de derivación de ocluido en los cerdos de altaintensidad enfocado-pulsada. , " J. Vasc. Interv. Radiol. : JVIR , vol. 23, no. . 7, pp 953-961.e2., Jul 2012.

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