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8/14/2019 icgasub
1/8
A C o m p a r i s o n o f G l o b a l a n d L o c a l S e a r c
h M e t h o d s i n D r u g D o c k i n g
C h r i s t o p h e r D . R o s i n
U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a , S a n D i e g
o
c r o s i n @ c s . u c s d . e d u
R . S c o t t H a l l i d a y
H e w l e t t P a c k a r d
r o b e r t h @ s d d . h p . c o m
W i l l i a m E . H a r t
S a n d i a N a t i o n a l L a b s
w e h a r t @ c s . s a n d i a . g o v
R i c h a r d K . B e l e w
U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a , S a n D i e g
o
r i k @ c s . u c s d . e d u
A b s t r a c t
M o l e c u l a r d o c k i n g s o f t w a r e m a k e s c o m
p u -
t a t i o n a l p r e d i c t i o n s o f t h e i n t e r a c t
i o n o f
m o l e c u l e s . T h i s c a n b e u s e f u l , f o r e x a
m p l e ,
i n e v a l u a t i n g t h e b i n d i n g o f c a n d i d a t
e d r u g
m o l e c u l e s t o a t a r g e t m o l e c u l e f r o m a v
i r u s .
I n t h e A u t o d o c k d o c k i n g s o f t w a r e 1 1 ] ,
a p h y s -
i c a l m o d e l i s u s e d t o e v a l u a t e t h e e n e r
g y o f
c a n d i d a t e d o c k e d c o n g u r a t i o n s , a n d h
e u r i s t i c
s e a r c h i s u s e d t o m i n i m i z e t h i s e n e r g y
. P r e -
v i o u s v e r s i o n s o f A u t o d o c k u s e d s i m u l
a t e d a n -
n e a l i n g t o d o t h i s h e u r i s t i c s e a r c h . W
e e v a l -
u a t e t h e u s e o f t h e g e n e t i c a l g o r i t h m w
i t h l o -
c a l s e a r c h i n A u t o d o c k . W e i n v e s t i g a t
e s e v e r a l
G A - l o c a l s e a r c h ( G A - L S ) h y b r i d s a n d c
o m p a r e
r e s u l t s w i t h t h o s e o b t a i n e d f r o m s i m u
l a t e d a n -
n e a l i n g . T h i s c o m p a r i s o n i s d o n e i n t e
r m s o f
o p t i m i z a t i o n s u c c e s s , a n d a b s o l u t e s
u c c e s s i n
n d i n g t h e t r u e p h y s i c a l d o c k e d c o n g u r
a t i o n .
W e u s e t h e s e r e s u l t s t o t e s t t h e e n e r g y
f u n c t i o n
a n d e v a l u a t e t h e s u c c e s s o f t h e a p p l i c
a t i o n .
1 T h e D o c k i n g P r o b l e m
W h e n t w o m o l e c u l e s a r e i n c l o s e p r o x i m
i t y , i t c a n b e e n e r -
g e t i c a l l y f a v o r a b l e f o r t h e m t o b i n d t
o g e t h e r t i g h t l y . T h e
m o l e c u l a r d o c k i n g p r o b l e m i s t h e p r e d
i c t i o n o f e n e r g y a n d
p h y s i c a l c o n g u r a t i o n o f b i n d i n g b e t w
e e n t w o m o l e c u l e s .
A t y p i c a l a p p l i c a t i o n i s i n d r u g d e s i g
n , i n w h i c h w e m i g h t
d o c k a s m a l l m o l e c u l e t h a t i s a p r o p o s e
d d r u g d e s i g n t o a n
e n z y m e w e w i s h t o t a r g e t . F o r e x a m p l e ,
H I V p r o t e a s e i s
a n e n z y m e i n t h e A I D S v i r u s t h a t i s e s s e
n t i a l t o i t s r e p l i -
c a t i o n . T h e c h e m i c a l a c t i o n o f t h e p r o
t e a s e t a k e s p l a c e
a t a l o c a l i z e d a c t i v e s i t e o n i t s s u r f a
c e . H I V p r o t e a s e i n -
h i b i t o r d r u g s a r e s m a l l m o l e c u l e s t h a
t b i n d t o t h e a c t i v e
s i t e i n H I V p r o t e a s e a n d s t a y t h e r e , s o
t h a t t h e n o r m a l
f u n c t i o n i n g o f t h e e n z y m e i s p r e v e n t e
d . D o c k i n g s o f t w a r e
a l l o w s u s t o e v a l u a t e a d r u g d e s i g n b y p
r e d i c t i n g w h e t h e r
i t w i l l b e s u c c e s s f u l i n b i n d i n g t i g h t
l y t o t h e a c t i v e s i t e i n
t h e e n z y m e . B a s e d o n t h e s u c c e s s o f d o c
k i n g , a n d t h e r e -
s u l t i n g d o c k e d c o n g u r a t i o n , d e s i g n e
r s c a n r e n e t h e d r u g
m o l e c u l e .
1 . 1 A u t o d o c k
A u t o d o c k d o c k s s m a l l e x i b l e s u b s t r a t
e m o l e c u l e s t o l a r g e
r i g i d m a c r o m o l e c u l e s ( s u c h a s p r o t e i
n s ) 4 , 1 1 ] . A c a n d i -
d a t e d o c k i n g g i v e s s p e c i c p o s i t i o n s a
n d o r i e n t a t i o n s f o r
t h e p r o t e i n a n d s m a l l m o l e c u l e . A u t o d
o c k u s e s a n a p -
p r o x i m a t e p h y s i c a l m o d e l t o c o m p u t e t
h e f r e e e n e r g y o f
a c a n d i d a t e d o c k i n g , a n d u s e s a h e u r i s
t i c s e a r c h t o m i n -
i m i z e t h i s e n e r g y . T h i s m e t h o d m a k e s m
o s t s e n s e w h e n
t h e r e i s a s i n g l e d o c k e d c o n g u r a t i o n t
h a t i s a t a m u c h
l o w e r e n e r g y t h a n o t h e r c o n g u r a t i o n s
, s o t h a t w e e x p e c t
t h i s l o w - e n e r g y c o n g u r a t i o n t o b e t h e
c o n s i s t e n t r e s u l t
o f p h y s i c a l i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t
w o m o l e c u l e s . I f t h e
p r e d i c t i o n o f t h i s c o n g u r a t i o n i s t o b
e a c c u r a t e , t h e e n -
e r g y f u n c t i o n m u s t h a v e i t s g l o b a l m i n
i m u m a t o r n e a r t h i s
p h y s i c a l c o n g u r a t i o n .
H e u r i s t i c s e a r c h o p e r a t e s o n t h e c o n g
u r a t i o n o f t h e
s m a l l m o l e c u l e , a s s u m i n g ( w i t h o u t l o
s s o f g e n e r a l i t y ) a
x e d p o s i t i o n f o r t h e p r o t e i n . T h e s m a l
l m o l e c u l e c a n
t a k e a n y p o s i t i o n a r o u n d t h e p r o t e i n ,
a n d c a n h a v e a n y
o r i e n t a t i o n . G l o b a l o r i e n t a t i o n i s e
x p r e s s e d a s a q u a t e r -
n i o n , w h i c h c a n b e t h o u g h t o f a s a v e c t o
r g i v i n g a n a x i s o f
r o t a t i o n , a l o n g w i t h a n a n g l e o f r o t a t
i o n a b o u t t h i s a x i s .
T h e s m a l l m o l e c u l e m a y a l s o h a v e s e v e r
a l i n t e r n a l r o t a t -
a b l e b o n d s s o t h a t i t s s h a p e i s s o m e w h a
t e x i b l e . T h e
r e p r e s e n t a t i o n o f a c a n d i d a t e d o c k i n
g c o n s i s t s o f 3 c o o r d i -
n a t e s g i v i n g t h e p o s i t i o n o f t h e s m a l l
m o l e c u l e , f o l l o w e d b y
t h e 4 c o m p o n e n t s o f t h e q u a t e r n i o n s p e
c i f y i n g t h e o v e r a l l
o r i e n t a t i o n o f t h e s m a l l m o l e c u l e , f o
l l o w e d b y o n e a n g l e f o r
e a c h o f t h e r o t a t a b l e b o n d s .
T h e e n e r g y e v a l u a t i o n i n A u t o d o c k t a k
e s a s p e c i e d
c a n d i d a t e d o c k i n g a n d b e g i n s b y c a l c u
l a t i n g t h e a b s o l u t e
p o s i t i o n o f e a c h a t o m i n t h e s m a l l m o l e
c u l e . T h e t o t a l
e n e r g y i s t h e s u m o f t h e e n e r g y c o n t r i b
u t i o n f r o m e a c h
a t o m i n t h e s m a l l m o l e c u l e . T h e e n e r g y
c o n t r i b u t i o n o f
a n a t o m i s o b t a i n e d b y s u m m i n g t h e p o t e
n t i a l e n e r g y r e -
s u l t i n g f r o m i n t e r a c t i o n s b e t w e e n i t
a n d e a c h a t o m i n t h e
x e d m a c r o m o l e c u l e . T h e p a i r w i s e i n t e
r a t o m i c p o t e n t i a l s
u s e d i n t h i s s u m a c c o u n t f o r s h o r t r a n g
e r e p u l s i v e f o r c e s
a n d l o n g - r a n g e w e a k v a n d e r W a a l s a t t r
a c t i v e f o r c e s , u s i n g
a L e n n a r d - J o n e s 1 2 - 6 p o t e n t i a l :
C
1 2
r
1 2
C
6
r
6
w h e r e r i s t h e d i s t a n c e b e t w e e n t h e a t o
m s . C
1 2
a n d C
6
a r e c h o s e n a p p r o p r i a t e l y f o r t h e a t o m
t y p e s i n v o l v e d i n
t h e p a i r w i s e i n t e r a c t i o n ( f o r e x a m p l
e , c a r b o n w i t h n i t r o -
g e n o r h y d r o g e n w i t h o x y g e n ) ; s e e 1 2 ] f
o r d e t a i l s . H y d r o -
g e n b o n d s u s e a l o n g e r - r a n g e 1 2 - 1 0 p o t
e n t i a l . F i n a l l y , a n
a d d i t i o n a l c o n t r i b u t i o n i s a d d e d f o r
e l e c t r o s t a t i c i n t e r a c -
1
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8/14/2019 icgasub
2/8
t i o n s . D u e t o b o n d a s y m m e t r i e s , a t o m s
i n a m o l e c u l e a c t
a s i f t h e y h a v e p a r t i a l c h a r g e s . E l e c t
r o s t a t i c p o t e n t i a l s a r e
b a s e d o n t h e s e p a r t i a l c h a r g e s .
T o a c c o u n t f o r i n t e r n a l e n e r g y i n a e x i
b l e s m a l l
m o l e c u l e w i t h i n t e r n a l r o t a t a b l e b o n
d s , w e c a l c u l a t e t h e
s a m e e n e r g y c o n t r i b u t i o n s s u m m e d o v e
r a l l p a i r s o f a t o m s
w i t h i n t h e s m a l l m o l e c u l e . T h i s s u m i s
a d d e d t o t h e t o t a l
e n e r g y e v a l u a t i o n . T h i s h e l p s d i s c a r
d c o n f o r m a t i o n s o f t h e
s m a l l m o l e c u l e t h a t a r e e n e r g e t i c a l l
y u n f a v o r a b l e i n d e p e n -
d e n t l y o f i n t e r a c t i o n w i t h t h e m a c r o m
o l e c u l e .
T o s a v e t i m e w h e n c o m p u t i n g e n e r g y o f i
n t e r a c t i o n
w i t h t h e m a c r o m o l e c u l e , 3 - D p o t e n t i a
l g r i d s a r e c o m p u t e d
f o r e a c h a t o m t y p e b e f o r e o p t i m i z a t i o
n b e g i n s . I n t e r a c -
t i o n e n e r g y i s c o m p u t e d a s d e s c r i b e d a
b o v e a t e a c h p o i n t
i n t h e g r i d . T h e n , w h e n c a l c u l a t i n g t o
t a l e n e r g y d u r i n g
o p t i m i z a t i o n , t h e e n e r g y c o n t r i b u t i
o n o f a n a t o m i s o b -
t a i n e d v i a t r i l i n e a r i n t e r p o l a t i o n o
f i t s p o s i t i o n w i t h i n t h e
g r i d s p e c i c t o i t s a t o m t y p e , b a s e d o n t
h e v a l u e s a t t h e
n e a r e s t 8 p o i n t s i n t h e g r i d . E n e r g y d u
e t o p a i r w i s e i n -
t e r a c t i o n s w i t h i n t h e s m a l l m o l e c u l e
d o e s n o t m a k e u s e o f
t h e s e g r i d s .
C o m p u t a t i o n o f t h e g r i d s f o r e n e r g y e v
a l u a t i o n r e q u i r e s
k n o w l e d g e o f t h e ( a s s u m e d x e d ) 3 - D p o s
i t i o n s o f e a c h
a t o m i n t h e p r o t e i n ; t h e s e p o s i t i o n s a
r e u s u a l l y o b t a i n e d
b y X - r a y c r y s t a l l o g r a p h y . W e a l s o r e q
u i r e t h e s t r u c t u r e o f
t h e s m a l l m o l e c u l e , a l o n g w i t h t h e l o c
a t i o n s o f i n t e r n a l r o -
t a t a b l e b o n d s . S m a l l m o l e c u l e s t e n d t
o b e c h e m i c a l l y s i m -
p l e , s o t h a t w e c a n d e t e r m i n e t h e i r s t r
u c t u r e ( a t l e a s t u p t o
t h e d e g r e e s o f f r e e d o m r e p r e s e n t e d b y
t h e r o t a t a b l e b o n d s )
f r o m t h e i r c h e m i c a l c o m p o s i t i o n a l o n
e . P a r t i a l c h a r g e s a r e
r e q u i r e d t o c a l c u l a t e e l e c t r o s t a t i c
i n t e r a c t i o n p o t e n t i a l s ,
b u t t h e s e p a r t i a l c h a r g e s c a n b e c o m p u
t e d f r o m t h e s t r u c -
t u r e w i t h m o l e c u l a r m o d e l l i n g s o f t w a
r e s u c h a s M O P A C
1 0 ] . S o , i t i s p o s s i b l e t o u s e A u t o d o c k
t o t e s t m a n y c a n -
d i d a t e s m a l l m o l e c u l e s a g a i n s t a s i n g
l e t a r g e t p r o t e i n , a f -
t e r o b t a i n i n g t h e s t r u c t u r e o f t h i s p r
o t e i n e x p e r i m e n t a l l y .
T h i s m a k e s A u t o d o c k a n i m p o r t a n t c o m p
u t a t i o n a l t o o l i n
t h e i n i t i a l s t a g e s o f d r u g d e s i g n .
1 . 2 P r i o r W o r k
M o l e c u l a r d o c k i n g h a s r e c e i v e d m u c h a
t t e n t i o n i n c o m p u -
t a t i o n a l b i o l o g y . T h e D O C K p r o g r a m 8 ]
w a s o n e o f t h e
r s t a p p r o a c h e s t o t h i s p r o b l e m , a n d c u
r r e n t v e r s i o n s o f i t
a r e s t i l l u s e d . I t a t t e m p t s t o n d b i n d i
n g s i t e s b a s e d o n
p h y s i c a l p r o p e r t i e s o f t h e d o c k i n g m o
l e c u l e s , w i t h o u t d o i n g
a c o m p l e t e h e u r i s t i c s e a r c h o f p o s s i b
l e d o c k e d c o n g u r a -
t i o n s . M o r e r e c e n t e o r t s o f t e n e m p l o y
a n e n e r g y f u n c t i o n
s u c h a s t h a t d e s c r i b e d f o r A u t o d o c k , a
n d u s e h e u r i s t i c
s e a r c h t o m i n i m i z e e n e r g y . T h e g e n e t i
c a l g o r i t h m i s b e -
c o m i n g a p o p u l a r c h o i c e f o r t h e h e u r i s
t i c s e a r c h m e t h o d i n
d o c k i n g a p p l i c a t i o n s ; s e e 1 ] f o r r e f e
r e n c e s .
E a r l i e r v e r s i o n s o f A u t o d o c k u s e d s i m
u l a t e d a n n e a l i n g
f o r h e u r i s t i c o p t i m i z a t i o n 1 1 , 4 ] . T h
e r e h a v e b e e n s e v e r a l
s u c c e s s f u l a p p l i c a t i o n s o f A u t o d o c k
w i t h s i m u l a t e d a n n e a l -
i n g 3 , 9 , 1 5 , 1 4 ] , a n d i t i s a g o o d t e s t b e
d f o r c o m p a r i s o n
w i t h t h e g e n e t i c a l g o r i t h m b e c a u s e o f
t h e e o r t t h a t h a s
g o n e i n t o o p t i m i z i n g s i m u l a t e d a n n e a
l i n g p a r a m e t e r s . A
p r e l i m i n a r y c o m p a r i s o n o f g e n e t i c a l
g o r i t h m s a n d s i m u -
l a t e d a n n e a l i n g i n A u t o d o c k a p p e a r s i
n 5 ] .
2 G l o b a l a n d L o c a l S e a r c h M e t h o d s
D o c k i n g i s a d i c u l t o p t i m i z a t i o n p r o b
l e m , a n d s u c c e s s -
f u l s e a r c h r e q u i r e s e c i e n t l o c a l s e a r
c h o f e a c h a t t r a c t o r
b a s i n , a s w e l l a s e e c t i v e g l o b a l s a m p l
i n g a c r o s s t h e e n -
t i r e r a n g e o f p o s s i b l e d o c k i n g o r i e n t
a t i o n s . E a r l i e r v e r s i o n s
o f A u t o d o c k r e l i e d e x c l u s i v e l y o n a n o
p t i m i z e d v a r i a n t o f
s i m u l a t e d a n n e a l i n g . S i m u l a t e d a n n e
a l i n g c a n b e v i e w e d
a s i n c l u d i n g b o t h g l o b a l a n d l o c a l s e a
r c h a s p e c t s , d e p e n d -
i n g o n w h e t h e r i t r e j e c t s a ( l o c a l l y ) i
n f e r i o r a l t e r n a t i v e o r
j u m p s ( g l o b a l l y ) t o a n e w , r a n d o m l o c a
t i o n . I t d o e s a m o r e
g l o b a l s e a r c h e a r l y i n a r u n , w h e n h i g h
t e m p e r a t u r e a l l o w s
t r a n s i t i o n s o v e r e n e r g y b a r r i e r s f r o
m o n e v a l l e y t o a n o t h e r .
L a t e i n a r u n , l o w t e m p e r a t u r e p l a c e s m
o r e f o c u s o n d o i n g
l o c a l o p t i m i z a t i o n i n t h e c u r r e n t v a l
l e y . I n t h e s i m u l a t e d
a n n e a l i n g i m p l e m e n t a t i o n u s e d h e r e ,
w e u s e u n i f o r m d e v i -
a t e s t o d o e x t e n s i v e e x p l o r a t i o n . D u r
i n g t h e r u n , d e v i a t e
s i z e s a r e r e d u c e d . T h i s i s c o n s i s t e n t
w i t h d o i n g g l o b a l s a m -
p l i n g e a r l y i n t h e r u n a n d f o c u s e d l o c a
l s e a r c h l a t e i n t h e
r u n .
H e r e w e a l s o t e s t G A s t h a t e x p l i c i t l y i
n c l u d e a l o c a l
s e a r c h o p e r a t o r : t h e G A i s u s e d t o a l l o
c a t e s a m p l e s a c r o s s
t h e e n t i r e s e a r c h d o m a i n , b u t ( s o m e f r
a c t i o n o f ) t h e s e a l s o
g o o n t o p e r f o r m a l o c a l s e a r c h . A n i m p o
r t a n t d i s t i n c t i o n
i s b e t w e e n L a m a r c k i a n a n d n o n - L a m a r c
k i a n . I n L a m a r -
c k i a n G A - L S h y b r i d s , t h e g e n e t i c r e p r
e s e n t a t i o n s o f i n d i -
v i d u a l s ' l o c a l s e a r c h s t a r t i n g p o i n t
s a r e r e p l a c e d b y t h e
r e s u l t s o f t h i s l o c a l s e a r c h . T h i s r e q
u i r e s t h e u s e o f a ( b i -
o l o g i c a l l y u n r e a l i s t i c ! ) m a p p i n g f r
o m t h e \ a c q u i r e d , p h e -
n o t y p i c " e n d - p o i n t o f l o c a l s e a r c h b a
c k t o t h e g e n e t i c r e p -
r e s e n t a t i o n u s e d b y t h e G A . I n A u t o d o c
k , t h e G A a n d
l o c a l s e a r c h o p e r a t e o n t h e s a m e r e p r e
s e n t a t i o n , s o t h i s
m a p p i n g i s t r i v i a l . O u r p r e v i o u s w o r k
6 ] l e a d s u s t o u s e
L a m a r c k i a n G A - L S h y b r i d s f o r t h e e x p e
r i m e n t s p r e s e n t e d
h e r e .
I n a G A - L S h y b r i d , m u t a t i o n p l a y s a s o m
e w h a t d i e r -
e n t r o l e t h a n i t d o e s i n a G A w i t h o u t e x p
l i c i t l o c a l s e a r c h
5 ] . W i t h o u t a n e x p l i c i t l o c a l s e a r c h o
p e r a t o r , i t m u s t b e
t h e m u t a t i o n o p e r a t o r t h a t m a k e s s m a l
l , r e n i n g m o v e s
t h a t a r e n o t e c i e n t l y m a d e u s i n g c r o s s
o v e r a n d s e l e c t i o n
a l o n e . W i t h a n e x p l i c i t l o c a l s e a r c h o
p e r a t o r , h o w e v e r , t h e
l o c a l - r e n e m e n t r e q u i r e m e n t b e c o m e s
u n n e c e s s a r y . M u t a -
t i o n i s s t i l l n e c e s s a r y f o r i t s o t h e r r
o l e i n t h e G A : r e p l a c -
i n g a l l e l e s t h a t m i g h t h a v e d i s a p p e a r
e d . W i t h o n l y t h i s
f u n c t i o n , m u t a t i o n c a n t a k e o n a m o r e e
x p l o r a t o r y r o l e .
F o l l o w i n g H a r t , w e u s e C a u c h y d e v i a t e
s f o r m u t a t i o n s i n
o u r G A - L S h y b r i d s 5 ] . C a u c h y d e v i a t e s
a r e a c o m p r o m i s e
b e t w e e n r a d i c a l j u m p s t o c o m p l e t e l y a
r b i t r a r y s e c t i o n s o f
t h e s o l u t i o n s p a c e a n d e x p l o r i n g t h e l
o c a l r i c h n e s s o f t h e
c u r r e n t p o i n t .
T h e r e a r e g o o d r e a s o n s t o b e l i e v e t h a t
g l o b a l - l o c a l
s e a r c h h y b r i d s m a y p e r f o r m b e t t e r o n o
p t i m i z a t i o n p r o b -
l e m s t h a n e i t h e r t y p e s e p a r a t e l y 5 , 7 ]
. T h i s i s d u e i n p a r t
t o t h e s m o o t h i n g p e r f o r m e d b y l o c a l s e
a r c h . G l o b a l s e a r c h
m e t h o d s a r e g o o d a t i d e n t i f y i n g p r o m i
s i n g a r e a s o f t h e
s o l u t i o n s p a c e , w h i l e l o c a l s e a r c h m e
t h o d s d o w e l l a t r e n -
i n g a g o o d s o l u t i o n . W h e n c o m b i n e d i n a
n o n - L a m a r c k i a n
w a y , t h i s c a n b e s e e n a s t r a n s f o r m i n g t
h e l a n d s c a p e . T h a t
i s , a p o i n t x i n t h e o r i g i n a l s p a c e i s m a
p p e d t o x , t h e l o c a l
m i n i m u m w i t h x i n i t s n e i g h b o r h o o d . T h
e g l o b a l o p e r a t o r
t h e n m a n i p u l a t e s t h i s , a n o p e r a t i o n i
t ' s f a i r l y g o o d a t .
T h e s o r t o f g l o b a l - l o c a l h y b r i d s e a r c
h p e r f o r m e d b y a
2
-
8/14/2019 icgasub
3/8
G A - L S h y b r i d s e e m s p o t e n t i a l l y m o r e p
o w e r f u l t h a n t h e
s i m p l e c o m b i n a t i o n o f g l o b a l a n d l o c a
l s e a r c h p e r f o r m e d
b y s i m u l a t e d a n n e a l i n g . S A f o c u s e s o n
l o c a l s e a r c h l a t e
i n a r u n a n d l o s e s i t s a b i l i t y t o m a k e l o
n g j u m p s , w h e r e a s
a G A - L S h y b r i d c a n d o g l o b a l s e a r c h a l o
n g w i t h c a r e f u l
l o c a l s e a r c h a s l o n g a s i t s p o p u l a t i o n
h a s n o t c o n v e r g e d .
F u r t h e r m o r e , S A e x e c u t e s a s e a r c h c o r
r e s p o n d i n g t o a s i n -
g l e i n d i v i d u a l ' s s e a r c h . S A i s t h e r e f
o r e u n a b l e t o c o m p a r e
s e a r c h r e s u l t s a c r o s s a n e n t i r e p o p u l
a t i o n , a s t h e G A d o e s .
N o r c a n i t c o m b i n e i n f o r m a t i o n a c r o s s
m u l t i p l e l o c a l s e a r c h
b a s i n s , a s t h e G A d o e s w h e n c r o s s o v e r c
o m b i n e s m a t i n g
i n d i v i d u a l s .
G l o b a l - l o c a l s e a r c h h y b r i d s m a y b e e s
p e c i a l l y e e c t i v e
f o r d o c k i n g . W e b e l i e v e t h a t t h e r e a r e
m u l t i p l e l o c a t i o n s o n
t h e s u r f a c e o f t h e m a c r o m o l e c u l e w h e r
e t h e s m a l l m o l e c u l e
c o u l d d o c k , a n d m u l t i p l e o r i e n t a t i o n
s o f t h e s m a l l m o l e c u l e
t h a t a r e e n e r g e t i c a l l y p l a u s i b l e . L o
c a l s e a r c h c a n r e v e a l
w h i c h o f t h e s e l o c a t i o n s a n d o r i e n t a t
i o n s i s b e s t , b y t t i n g
t h e s m a l l m o l e c u l e a s c l o s e l y a s p o s s i
b l e t o t h e m a c r o -
m o l e c u l e w i t h i n a s m a l l l o c a l n e i g h b o
r h o o d o f a c o a r s e l o -
c a t i o n a n d o r i e n t a t i o n . B u t w e d o n o t e
x p e c t s m o o t h h i l l s
i n e n e r g y f r o m o n e l o c a t i o n a n d o r i e n t
a t i o n t o a v e r y d i e r -
e n t o n e , s o t h a t g l o b a l s e a r c h i s r e q u i
r e d t o c h o o s e a m o n g
t h e s e . A g l o b a l - l o c a l s e a r c h h y b r i d c
a n e e c t i v e l y s a m -
p l e d i s t a n t c h o i c e s o f l o c a t i o n a n d o r
i e n t a t i o n w i t h g l o b a l
s e a r c h , a n d g e t a c c u r a t e e v a l u a t i o n s
o f e a c h o f t h e s e u s i n g
l o c a l s e a r c h .
2 . 1 S i m u l a t e d A n n e a l i n g
I n t h e o r i g i n a l v e r s i o n o f A u t o d o c k , s
i m u l a t e d a n n e a l i n g
w a s t h e o n l y o p t i m i z a t i o n m e t h o d a v a i
l a b l e . F o r t h i s p a -
p e r , i t w a s r u n o n e h u n d r e d t i m e s o n e a c
h t e s t c a s e u s i n g
b e t w e e n 1 . 5 a n d 1 . 8 m i l l i o n f u n c t i o n e
v a l u a t i o n s e a c h t i m e .
T h e i m p l e m e n t a t i o n w a s t u n e d c a r e f u l
l y b a s e d o n p r i o r e x -
p e r i e n c e w i t h A u t o d o c k . A r u n c o n s i s t
s o f 5 0 c y c l e s , w i t h
e a c h c y c l e t e r m i n a t i n g a f t e r 2 5 0 0 0 m o
v e s a r e a c c e p t e d o r
2 5 0 0 0 m o v e s a r e r e j e c t e d ( w h i c h e v e r c
o m e s r s t ) . T e m -
p e r a t u r e i s 6 1 6 c a l m o l
1
d u r i n g t h e r s t c y c l e , r e d u c e d
l i n e a r l y a f t e r e a c h c y c l e s o t h a t i t r e
a c h e s 0 o n t h e l a s t
c y c l e . E a c h c y c l e b e g i n s w i t h t h e l o w e
s t - e n e r g y c o n g u r a -
t i o n f r o m t h e p r e v i o u s c y c l e . T r a n s l a
t i o n a l m a x i m u m s t e p
s i z e s a r e r e d u c e d f r o m 3 . 0 t o 0 . 2 a n g s t
r o m s l i n e a r l y d u r i n g
f r o m r s t c y c l e t o l a s t c y c l e , a n d a n g l e
m a x i m u m s t e p s i z e s
a r e s i m i l a r l y r e d u c e d f r o m 2 4 t o 5 d e g r
e e s d u r i n g t h e r u n
1 1 ] .
2 . 2 S o l i s a n d W e t s ' A l g o r i t h m
S o l i s a n d W e t s d e s c r i b e a c l a s s o f l o c a
l a n d g l o b a l s e a r c h
a l g o r i t h m s 1 3 ] w i t h p r o o f s o f c o n v e r g
e n c e i n t h e l i m i t o f
i n n i t e s e a r c h t i m e . F o l l o w i n g H a r t 5 ]
, w e u s e a S o l i s &
W e t s l o c a l s e a r c h a l g o r i t h m i n o u r G A -
L S h y b r i d . T h i s
l o c a l s e a r c h a l g o r i t h m i s a r a n d o m i z e
d h i l l c l i m b e r w i t h a n
a d a p t i v e s t e p s i z e . E a c h s t e p s t a r t s w
i t h a c u r r e n t p o i n t
x . A d e v i a t e d i s c h o s e n f r o m a n o r m a l d i
s t r i b u t i o n w h o s e
s t a n d a r d d e v i a t i o n i s g i v e n b y a p a r a m
e t e r . I f e i t h e r
x + d o r x d i s b e t t e r , a m o v e i s m a d e t o t h e
b e t t e r
p o i n t a n d a \ s u c c e s s " i s r e c o r d e d . O t h
e r w i s e a \ f a i l u r e " i s
r e c o r d e d . A f t e r s e v e r a l s u c c e s s e s i n
a r o w , i s i n c r e a s e d
t o m o v e m o r e q u i c k l y . A f t e r s e v e r a l f a
i l u r e s i n a r o w , i s
d e c r e a s e d t o f o c u s t h e s e a r c h . A d d i t i
o n a l l y , a b i a s t e r m i s
i n c l u d e d t o g i v e t h e s e a r c h m o m e n t u m i
n d i r e c t i o n s t h a t
y i e l d s u c c e s s . T h e p s e u d o c o d e f o r o u r
i m p l e m e n t a t i o n o f
S o l i s & W e t s l o c a l s e a r c h i s g i v e n i n
F i g u r e 1 .
C h o o s e i n i t i a l p o i n t x
S e t b ( b i a s v e c t o r w i t h d i m e n s i o n a l i t
y o f s e a r c h s p a c e ) t o 0
I n i t i a l i z e
w h i l e m a x i t e r a t i o n s n o t e x c e e d e d a n d
n o t t o o s m a l l
f o r e a c h d i m e n s i o n i o f t h e s o l u t i o n s p
a c e
a d d d e v i a t e D
i
= n o r m a l d e v i a t e w i t h m e a n b
i
a n d s t a n d a r d d e v i a t i o n
i f n e w s o l u t i o n i s b e t t e r
f a i l u r e s = 0
s u c c e s s e s = s u c c e s s e s + 1
b = 0 4 D + 0 2 b
e l s e
f o r e a c h d i m e n s i o n i
a d d D
i
t o t h e o r i g i n a l s o l u t i o n
i f n e w s o l u t i o n i s b e t t e r
f a i l u r e s = 0
s u c c e s s e s = s u c c e s s e s + 1
b = b 0 4 D
e l s e
f a i l u r e s = f a i l u r e s + 1
s u c c e s s e s = 0
b = 0 5 b
i f s u c c e s s e s > = m a x s u c c e s s e s
f a i l u r e s = 0
s u c c e s s e s = 0
= e x p a n s i o n f a c t o r
i f f a i l u r e s > = m a x f a i l u r e s
f a i l u r e s = 0
s u c c e s s e s = 0
= c o n t r a c t i o n f a c t o r
F i g u r e 1 : S o l i s & W e t s l o c a l s e a r c
h
A n i m p o r t a n t f e a t u r e o f t h i s t y p e o f l o
c a l s e a r c h i s
t h a t i t d o e s n ' t r e l y o n g r a d i e n t i n f o r
m a t i o n . T h i s i s u s e -
f u l i n c a s e s l i k e A u t o d o c k w h e r e g r a d i
e n t i n f o r m a t i o n i s
n o n - e x i s t e n t , u n r e l i a b l e , o r p o o r l y
s p e c i e d . A u t o d o c k ' s
g r i d - b a s e d i n t e r m o l e c u l a r e n e r g y h a
s a g r a d i e n t t h a t i s u n -
d e n e d w h e n e v e r a n a t o m i s o n a g r i d b o u n
d a r y , a n d h a s
d i s c o n t i n u i t i e s a s a t o m s m o v e a c r o s s
g r i d b o u n d a r i e s . T h i s
w o u l d m a k e g r a d i e n t - b a s e d l o c a l s e a r
c h a p o o r c h o i c e f o r
A u t o d o c k .
2 . 3 G e n e t i c A l g o r i t h m a n d G l o b a l - L o c
a l S e a r c h
H y b r i d s
W e c o m b i n e b o t h G A a n d l o c a l s e a r c h t e c
h n i q u e s i n t o h y -
b r i d s w h i c h p e r f o r m a g e n e r a t i o n o f t h
e G A f o l l o w e d ( a t
s o m e f r e q u e n c y ) b y ( s o m e n u m b e r o f i t e
r a t i o n s o f ) l o c a l
s e a r c h 5 ] . T h e G A - L S h y b r i d s h e r e a r e L
a m a r c k i a n . W e
h a v e p r e v i o u s l y i l l u s t r a t e d h o w a p p l
y i n g l o c a l s e a r c h t o a
s m a l l f r a c t i o n o f t h e p o p u l a t i o n c a n s
o m e t i m e s i m p r o v e t h e
e c i e n c y o f G A - L S h y b r i d s 5 ] . T h e G A - L S
h y b r i d s u s e d
o n t h e d o c k i n g p r o b l e m s a p p l y l o c a l s e
a r c h t o 7 % o f t h e
3
-
8/14/2019 icgasub
4/8
L i g a n d / P r o t e i n C o m p l e x P D B S h o r t h a n
d # o f t o r s i o n s # o f D i m e n s i o n s
- T r y p s i n / B e n z a m i d i n e 3 p t b 0 7
C y t o c h r o m e P - 4 5 0 c a m / C a m p h o r 2 c p p 0
7
M c P C - 6 0 3 / P h o s p h o c h o l i n e 2 m c p 4 1 1
S t r e p t a v i d i n / B i o t i n 1 s t p 5 1 2
H I V - 1 p r o t e a s e / X K 2 6 3 1 h v r 1 0 1 7
I n u e n z a H e m a g g l u t i n i n / s i a l i c a c i d 4
h m g 1 1 1 8
T a b l e 1 : T e s t c a s e s s u m m a r y
p o p u l a t i o n i n e a c h g e n e r a t i o n . L o c a l
s e a r c h i s d o n e j u s t
b e f o r e e a c h G A g e n e r a t i o n ( e x c e p t f o r
t h e i n i t i a l o n e ) .
W e u s e a f a i r l y s t a n d a r d g e n e t i c a l g o r
i t h m w i t h
s t o c h a s t i c r e m a i n d e r s e l e c t i o n . F i t
n e s s i s s c a l e d i n v e r s e l y
t o t h e f r e e e n e r g y o f t h e c o n f o r m a t i o n
, s o t h a t w e a r e m i n -
i m i z i n g e n e r g y . T h e w o r s t t n e s s i s t r a
c k e d e a c h g e n e r -
a t i o n , a n d a n a v e r a g e o f t h i s w o r s t v a l
u e o v e r t h e l a s t
1 0 g e n e r a t i o n s i s m a i n t a i n e d . T h i s a v
e r a g e w o r s t v a l u e
i s s u b t r a c t e d f r o m t n e s s b e f o r e r e p r o
d u c t i o n , s o t h a t a n
i n d i v i d u a l w i t h t n e s s e q u a l t o o r l e s s
t h a n t h i s w o r s t r e -
c e i v e s 0 o s p r i n g . T w o - p o i n t c r o s s o v e
r i s u s e d . O n t h e
g e n o m e , g l o b a l p o s i t i o n i s r s t , f o l l o
w e d b y t h e q u a t e r n i o n
s p e c i f y i n g g l o b a l o r i e n t a t i o n , f o l l
o w e d b y t h e t o r s i o n a n -
g l e s . S i n c e e a c h g e n e i s r e a l - v a l u e d ,
t h e s t a n d a r d b i t - i p
t y p e m u t a t i o n i s n o l o n g e r a p p r o p r i a t
e . I n t h i s i m p l e m e n -
t a t i o n , m u t a t i o n i s p e r f o r m e d b y a d d i
n g a C a u c h y d e v i a t e
t o t h e p a r t i c u l a r g e n e t o b e m u t a t e d 5 ]
. T h e C a u c h y d i s -
t r i b u t i o n h a s t h e f o r m :
C ( x ) =
2
+ ( x )
2
3 T e s t M e t h o d s a n d E x p e r i m e n t s
A t e s t s u i t e o f s i x c a s e s w a s u s e d i n a l l
o f t h e e x p e r i m e n t s .
E a c h t e s t c a s e c o n s i s t s o f a m a c r o m o l e
c u l e a n d a s m a l l
s u b s t r a t e m o l e c u l e . T h e s a l i e n t f e a t
u r e s o f t h e s i x t e s t
c a s e s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 1 . T h e d i
e r e n t t e s t c a s e s
w e r e s e l e c t e d t o t e s t v a r i o u s a s p e c t s
o f t h e e n e r g y f u n c t i o n
1 1 ] .
T h e n u m b e r o f t o r s i o n s i s v e r y i m p o r t a
n t b e c a u s e i t
s e t s t h e d i m e n s i o n a l i t y o f t h e s e a r c h
s p a c e . T h e r e p r e -
s e n t a t i o n u s e d i n e a c h e x p e r i m e n t c o n
s i s t e d o f a t r i p l e o f
C a r t e s i a n c o o r d i n a t e s , a f o u r d i m e n s
i o n a l q u a t e r n i o n , a n d
t h e t o r s i o n s . S o , t h e d i m e n s i o n a l i t y
o f t h e s e a r c h s p a c e i s
7 + ( n u m b e r o f t o r s i o n s ) . T h e i n i t i a l i
n d i v i d u a l s h a d e a c h
p a r a m e t e r g e n e r a t e d r a n d o m l y i n i t s r
a n g e . P o s i t i o n c o o r -
d i n a t e s a r e e x p r e s s e d i n a n g s t r o m s a n
d a r e c o n s t r a i n e d t o
l i e w i t h i n t h e g r i d ( 2 3 a n g s t r o m s l o n g
o n e a c h s i d e o f t h e
c u b e ) , a n d a n g l e s a n d q u a t e r n i o n c o o r
d i n a t e s l i e i n t h e i n -
t e r v a l 1 0 0 1 0 0 ] ( a n g l e s a r e i n r a d i a n s
) . T h e m a i n e e c t
o f t h e s e r a n g e s i s t o s e t t h e r e l a t i v e s
i z e o f j u m p s t a k e n ; i n
t h i s r e p r e s e n t a t i o n , a 0 . 1 r a d i a n r o t
a t i o n i s c o m p a r a b l e t o
a 0 . 1 a n g s t r o m t r a n s l a t i o n .
F o r e a c h o f t h e e x p e r i m e n t s , u n l e s s o t
h e r w i s e m e n -
t i o n e d , t h e g e n e t i c a l g o r i t h m o p e r a t
e d o n a p o p u l a t i o n o f
5 0 i n d i v i d u a l s , u s e d a ( t w o - p o i n t ) c r
o s s o v e r r a t e o f 8 0 % ,
a n d a m u t a t i o n r a t e o f 2 % . M u t a t i o n t o o
k t h e f o r m o f
C a u c h y d e v i a t e s w i t h = 0 a n d = 1 . S i m p l e
e l i t i s m
w a s a l s o u s e d .
W h e n G A - L S h y b r i d s w e r e u s e d , l o c a l s e
a r c h w a s p e r -
f o r m e d w i t h 7 % f r e q u e n c y . T h e l o c a l s e
a r c h o p e r a t o r w a s
S o l i s & W e t s u s i n g n o r m a l d e v i a t e s .
T h e i n i t i a l v a l u e o f
w a s 1 , a n d t h e c o n t r a c t i o n a n d e x p a n s i
o n f a c t o r s w e r e ,
r e s p e c t i v e l y , 0 . 5 a n d 2 . 0 . T h e l o w e r b
o u n d o n w a s 0 . 0 1 .
A f t e r f o u r c o n s e c u t i v e s u c c e s s e s , w a
s e x p a n d e d . A f t e r
f o u r c o n s e c u t i v e f a i l u r e s , w a s c o n t r
a c t e d .
T o a l l o w c o m p a r i s o n s , e a c h G A r u n w a s l
i m i t e d t o 1 . 5
m i l l i o n f u n c t i o n e v a l u a t i o n s ( t h e l o
w e r e n d o f t h e n u m b e r
o f e v a l u a t i o n s r e q u i r e d f o r s i m u l a t e
d a n n e a l i n g ) . T h i s i s
s o t h a t e a c h r u n u s e d j u s t a s m u c h i n f o r
m a t i o n a n d t o o k
r o u g h l y t h e s a m e a m o u n t o f t i m e . U s i n g
f u n c t i o n e v a l u a -
t i o n s p r o v i d e s t h e b e s t m e t r i c . T h i s i
s b e c a u s e t h e e n e r g y
e v a l u a t i o n f u n c t i o n i s c o m p u t a t i o n a
l l y e x p e n s i v e a n d i s t h e
m a j o r d e t e r m i n a n t o f h o w l o n g o p t i m i z
a t i o n w i l l t a k e .
W e t e s t e d s e v e r a l v e r s i o n s o f t h e g e n e
t i c a l g o r i t h m o n
t h i s p r o b l e m , a n d c o m p a r e d r e s u l t s t o
t h o s e o b t a i n e d w i t h
s i m u l a t e d a n n e a l i n g . A s a b a s e l i n e , w
e u s e d a g e n e t i c a l g o -
r i t h m w i t h o u t l o c a l s e a r c h . S e v e r a l o
f t h e m o l e c u l e s w i t h
m u l t i p l e t o r s i o n a n g l e s h a v e a b r a n c h
e d s t r u c t u r e , s o t h a t
t h e t o r s i o n a n g l e s d o n o t h a v e a n a t u r a
l l i n e a r o r d e r i n g t o
u s e f o r c r o s s o v e r . B e c a u s e o f t h i s , w e
a l s o t r i e d t h e g e n e t i c
a l g o r i t h m w i t h o u t c r o s s o v e r ( w i t h m u
t a t i o n r a t e r a i s e d t o
2 0 % ) .
A d d i n g l o c a l s e a r c h , w e t r i e d S o l i s
& W e t s f o r 3 0 0 0
s t e p s , a p p l i e d w i t h 7 % f r e q u e n c y t o e a
c h g e n e r a t i o n ' s p o p -
u l a t i o n . I t m a y n o t b e n e c e s s a r y t o d o s
u c h a c o m p l e t e
l o c a l s e a r c h s i n c e p a r t i a l l o c a l s e a r
c h e s c a n g i v e a g o o d
a p p r o x i m a t i o n t o t h e t n e s s t h a t a f u l l
s e a r c h w o u l d y i e l d ,
a n d L a m a r c k i a n s e a r c h m a y m a k e i t u n n e
c e s s a r y t o d o a
c o m p l e t e l o c a l s e a r c h e v e r y t i m e . S o ,
w e t r i e d S o l i s & W e t s
f o r o n l y 3 0 s t e p s a s w e l l .
F o r e a c h o f t h e G A - b a s e d s e a r c h m e t h o d
s , 2 0 r u n s w e r e
d o n e o n e a c h t e s t c a s e . S i m u l a t e d a n n e
a l i n g w a s r u n 1 0 0
t i m e s o n e a c h t e s t c a s e . F o r e a c h m e t h o
d o n e a c h t e s t c a s e ,
w e c o n s i d e r t h e m i n i m u m e n e r g y p r o d u c
e d b y t h e s e a r c h ,
a v e r a g e d o v e r a l l r u n s . B e c a u s e w e h a v
e c r y s t a l l o g r a p h i c
s t r u c t u r e s o f t h e t r u e d o c k e d c o m p l e x
f o r e a c h t e s t c a s e , w e
c a n a l s o m e a s u r e t h e a b s o l u t e a c c u r a c
y o f t h e n a l d o c k e d
c o n g u r a t i o n . T h i s i s d o n e b y t a k i n g t h
e s q u a r e r o o t o f
t h e a v e r a g e s q u a r e d d e v i a t i o n o f t h e a
t o m s i n t h e p r e d i c t e d
c o n g u r a t i o n f r o m t h e c r y s t a l l o g r a p h
i c c o n g u r a t i o n .
N o t e t h a t b e c a u s e w e h o l d p o p u l a t i o n s
i z e c o n s t a n t ,
t h e r u n s t h a t u s e a l o n g l o c a l s e a r c h g e
t f a r f e w e r g e n e r -
a t i o n s . T h i s i s a c o n c e r n b e c a u s e i f m a
n y g e n e r a t i o n s a r e
r e q u i r e d , t h e r u n s w i t h l o n g l o c a l s e a
r c h a r e h a m p e r e d .
I f m a n y g e n e r a t i o n s a r e n o t r e q u i r e d ,
t h e r u n s w i t h o u t
l o n g l o c a l s e a r c h a r e w a s t i n g t i m e . P r
e l i m i n a r y r e s u l t s ,
h o w e v e r , i n d i c a t e d t h a t n e i t h e r n u m b
e r o f g e n e r a t i o n s n o r
4
-
8/14/2019 icgasub
5/8
S A G A - N o X o v e r G A G A - S W 3 0 G A - S W 3 0 0 0
S A X * * * * - * * * * - - * * * * * * * * * * * * *
G A - N o X o v e r X * * - - - * * * * * * * * * * * * *
G A X * * * * * - * * * * * *
G A - S W 3 0 X - * - - - -
G A - S W 3 0 0 0 X
T a b l e 2 : S i g n i c a n t D i e r e n c e s ( p
-
8/14/2019 icgasub
6/8
T e s t M e a n E n e r g y E n e r g y S . D . M e a n R M S D
R M S D S . D . L o w e s t E n e r g y R M S D a t L o w e s t
2 c p p - 3 6 . 9 0 0 . 0 5 0 . 4 5 0 . 0 9 - 3 6 . 9 8 0 . 5
7
3 p t b - 5 0 . 2 9 0 . 2 6 0 . 1 7 0 . 0 4 - 5 0 . 8 0 0 . 2
0
2 m c p - 4 5 . 9 0 0 . 8 4 0 . 7 1 0 . 1 4 - 4 7 . 0 1 0 . 6
8
1 s t p - 5 3 . 6 1 0 . 3 8 0 . 3 8 0 . 1 4 - 5 4 . 7 9 0 . 4
7
1 h v r - 1 0 3 . 0 8 0 . 3 2 0 . 3 0 0 . 0 6 - 1 0 3 . 9 8 0 .
3 5
4 h m g - 4 7 . 1 1 0 . 2 9 0 . 2 4 0 . 0 4 - 4 7 . 6 9 0 . 2
1
T a b l e 4 : R e s u l t s o f p u r e l o c a l s e a r c h o
n t h e c r y s t a l s t r u c t u r e
m e n t i n p e r f o r m a n c e t h a t i s c o n s i s t e n
t a c r o s s a l l t e s t c a s e s .
C r o s s o v e r ' s r o l e i n d o c k i n g m a y b e l i m
i t e d d u e t o t h e
s m a l l n u m b e r o f g e n e s , a n d t h e c o n c e r n
d e s c r i b e d a b o v e
a b o u t l i n e a r o r d e r i n g s o f t o r s i o n a n g
l e s . B u t t h e G A w i t h
c r o s s o v e r p e r f o r m e d b e t t e r t h a n w i t h
o u t o n t h e t w o p r o b -
l e m s w i t h t h e l a r g e s t n u m b e r o f t o r s i o
n s , s o c r o s s o v e r m a y
s t i l l p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n c o m p l e
x d o c k i n g p r o b l e m s .
S i n c e t h e g e n e t i c a l g o r i t h m w i t h c r o s
s o v e r d i d d o s i g n i -
c a n t l y b e t t e r o n t h e l a r g e s t p r o b l e m ,
a n d d i d n ' t d o v a s t l y
w o r s e o n a n y p r o b l e m , t h e c h o i c e o f i n c
l u d i n g c r o s s o v e r f o r
t h e r e m a i n i n g e x p e r i m e n t s i s r e a s o n a
b l e .
A d d i n g l o c a l s e a r c h t o t h e G A p r o d u c e d
s u b s t a n t i a l
i m p r o v e m e n t s i n o p t i m i z a t i o n p e r f o r
m a n c e . G A - S W 3 0 0 0
h a d s i g n i c a n t l y b e t t e r e n e r g y t h a n t h
e G A o n a l l t e s t
c a s e s . W i t h o u t l o c a l s e a r c h , G A p e r f o
r m a n c e w a s v e r y
i n c o n s i s t e n t o n s e v e r a l t e s t c a s e s , y
i e l d i n g a l a r g e s t a n d a r d
d e v i a t i o n i n r e s u l t i n g e n e r g y . G A - L S
h y b r i d s g a v e m o r e
c o n s i s t e n t r e s u l t s w i t h a l o w e r s t a n d
a r d d e v i a t i o n .
G A - S W 3 0 0 0 o u t p e r f o r m e d G A - S W 3 0 o n a l
l t e s t c a s e s .
B y a d d i n g l o c a l s e a r c h t o t h e G A , w e h o p
e t o g e t s o l u t i o n s
t h a t a r e l o c a l l y o p t i m a l o n a n e s c a l e .
G A - S W 3 0 m a y b e
u n a b l e t o p r o v i d e t h i s . S o l i s & W e t s
l o c a l s e a r c h s t a r t s
w i t h a l a r g e v a l u e o f a n d g r a d u a l l y d e c
r e a s e s i t . W i t h a
s h o r t l o c a l s e a r c h , n e v e r h a s a c h a n c e
t o b e c o m e s m a l l ,
s o n e - s c a l e l o c a l o p t i m i z a t i o n m a y n e
v e r b e d o n e .
B e t t e r p e r f o r m a n c e c a n b e o b t a i n e d f r
o m s i m u l a t e d a n -
n e a l i n g w i t h m o r e c o m p u t a t i o n t i m e . I
n d i v i d u a l S A r u n s
c a n g i v e u n r e l i a b l e r e s u l t s , b u t p e r f
o r m a n c e i s o f t e n m u c h
b e t t e r i f w e t a k e t h e b e s t e n e r g y f r o m t
h e 1 0 0 S A d o c k -
i n g s o n e a c h p r o b l e m . G A - S W 3 0 0 0 p e r f o
r m a n c e i s m o r e
c o n s i s t e n t t h a n t h a t o f S A f r o m r u n t o r
u n , i n a d d i t i o n t o
b e i n g b e t t e r o n a v e r a g e . S o , w e e x p e c t
t h a t a v e r y s m a l l
n u m b e r o f r u n s o f G A - S W 3 0 0 0 o n n e w d o c k
i n g p r o b l e m s
w i l l g i v e u s h i g h c o n d e n c e t h a t w e h a v e
a c c u r a t e r e s u l t s .
W i t h s i m u l a t e d a n n e a l i n g , w e m a y d o m a
n y r u n s a n d s t i l l
b e u n s u r e t h a t t h e n e x t r u n w o n ' t y i e l d
a m u c h l o w e r e n -
e r g y . F o r t h e l a r g e s t t w o p r o b l e m s , a v
e r a g e G A - S W 3 0 0 0
p e r f o r m a n c e i s s t i l l s u b s t a n t i a l l y b
e t t e r t h a n b e s t S A p e r -
f o r m a n c e , s h o w i n g l i m i t s t o p e r f o r m a
n c e g a i n s r e a l i z e d b y
d o i n g m o r e r e s t a r t s o f a n i n f e r i o r o p t
i m i z a t i o n m e t h o d .
6 E v a l u a t i n g t h e E v a l u a t i o n F u n c t i o
n
E v e n i f w e h a d a p e r f e c t s e a r c h m e t h o d ,
w e h a v e t o a c c o u n t
f o r t h e a c c u r a c y o f t h e e n e r g y f u n c t i o
n w h e n e v a l u a t i n g t h e
s u c c e s s o f A u t o d o c k . F o r i m p r o v e d s e a
r c h p e r f o r m a n c e t o
r e s u l t i n i m p r o v e d d o c k i n g a c c u r a c y ,
l o w e r - e n e r g y d o c k i n g s
m u s t h a v e s m a l l e r d e v i a t i o n s f r o m t h e
t r u e s t r u c t u r e .
t h o u g h i t s a v e r a g e e n e r g y w a s w o r s e d u
e t o a s i n g l e v e r y b a d
r u n .
L o o k i n g a t t h e c o r r e s p o n d e n c e b e t w e e
n e n e r g y a n d
R M S d e v i a t i o n p r o d u c e d i n t h e e x p e r i m
e n t s , w e s e e t h a t
s u c c e s s f u l r u n s t h a t p r o d u c e l o w - e n e
r g y d o c k i n g s g e n e r a l l y
h a v e g o o d R M S d e v i a t i o n s f r o m t h e c r y s
t a l l o g r a p h i c c o n -
g u r a t i o n . M i n i m a w i t h e n e r g y c l o s e r t
o t h e b e s t e n e r g y
f o u n d f o r t h e l a n d s c a p e g e n e r a l l y c o r
r e s p o n d b e t t e r t o t h e
c o r r e c t s t r u c t u r e . T h i s c o r r e l a t i o n
b r e a k s d o w n s o m e w h a t
a t t h e l o w e s t e n e r g i e s . F o r e x a m p l e , G
A - S W 3 0 0 0 a l w a y s
p r o d u c e d t h e b e s t a v e r a g e e n e r g y , b u t
d i d n o t a l w a y s p r o -
d u c e t h e b e s t a v e r a g e R M S d e v i a t i o n f r
o m t h e c r y s t a l l o -
g r a p h i c s t r u c t u r e . M e t h o d s t h a t p r o d
u c e d a d e q u a t e l y l o w
e n e r g i e s t y p i c a l l y h a d r e a s o n a b l e a g
r e e m e n t w i t h t h e c r y s -
t a l l o g r a p h i c s t r u c t u r e . B u t b e c a u s e
t h e r e i s n o t a d e t a i l e d
c o r r e l a t i o n b e t w e e n e n e r g y a n d R M S d e
v i a t i o n a t t h e b e s t
e n e r g i e s , i t s e e m s t h a t b e t t e r o p t i m i
z a t i o n w i l l n o t p r o -
d u c e g r e a t e r p h y s i c a l a c c u r a c y w i t h o
u t i m p r o v e m e n t s t o
t h e e n e r g y f u n c t i o n ' s a c c u r a c y .
A s a n o t h e r w a y t o e x a m i n e t h e e n e r g y l a
n d s c a p e , f o r
e a c h o f t h e s i x t e s t c a s e s , t h e S o l i s
& W e t s a l g o r i t h m w a s
r u n f o r a m a x i m u m o f 3 0 0 i t e r a t i o n s o n a
p o p u l a t i o n o f 5 0
i n d i v i d u a l s , e a c h s e e d e d w i t h t h e c r y
s t a l s t r u c t u r e . T h e
i n i t i a l w a s s e t a t o n e , a n d t h e l o w e r b o
u n d w a s s e t a t
0 . 0 1 . B y l o c a l l y o p t i m i z i n g t h e c r y s t
a l s t r u c t u r e , w e s h o u l d
g e t s o m e i d e a o f h o w c l o s e l y t h e \ r e a l "
s o l u t i o n m a t c h e s
t h e n e a r e s t m i n i m a p r e d i c t e d b y t h e e n
e r g y f u n c t i o n . T a -
b l e 4 g i v e s t h e a v e r a g e a n d l o w e s t e n e r
g i e s , a n d t h e a v e r a g e
R M S D a n d R M S D a t t h e l o w e s t e n e r g y , f o r
e a c h o f t h e t e s t
p r o b l e m s .
T h e a v e r a g e R M S D o f n e a r b y m i n i m a i s u s
u a l l y w i t h i n
t h e 0 . 5 0 a n g s t r o m s t a n d a r d . M o s t o f t h
e l o w e s t e n e r g i e s
a l s o b e a t t h e 0 . 5 0 R M S D s t a n d a r d , a n d t
h e t w o e x c e p t i o n s
f o l l o w c l o s e b e h i n d . T h e s e r e s u l t s i n
d i c a t e t h a t , w h i l e t h e
c r y s t a l l o g r a p h i c s t r u c t u r e i s n o t a t
a l o c a l e n e r g y m i n i -
m u m , t h e s u r r o u n d i n g l o c a l m i n i m a h a v
e a s t r u c t u r e t h a t
i s c l o s e t o b e i n g c o r r e c t . T h e s e s u r r o
u n d i n g l o c a l m i n -
i m a a r e n o t g l o b a l m i n i m a : G A - S W 3 0 0 0 o
f t e n f o u n d l o w e r
e n e r g i e s t h a n t h e s e . B u t t h e s t r u c t u r
e s c o r r e s p o n d i n g t o
t h e s e l o w e r e n e r g i e s a r e a l s o c l o s e t o
t h e c o r r e c t s t r u c t u r e .
T h i s i s s u c i e n t f o r t h e a p p l i c a t i o n t o
b e s u c c e s s f u l , s i n c e
i t m e a n s t h a t s u c c e s s f u l o p t i m i z a t i o
n o f t h e m o d e l e n e r g y
w i l l p r o d u c e p h y s i c a l l y a c c u r a t e r e s
u l t s .
7 C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n
s
G A - L S h y b r i d s o e r g r e a t p e r f o r m a n c e a
d v a n t a g e s o v e r
s i m u l a t e d a n n e a l i n g o n t h e m o l e c u l a r
d o c k i n g p r o b l e m .
T h e l o c a l s e a r c h c o m p o n e n t p l a y s a m a j
o r r o l e i n t h i s a d -
v a n t a g e . T h e a c c u r a c y o f t h e e n e r g y f u
n c t i o n i s a d e q u a t e ,
s o t h a t l o w - e n e r g y m i n i m a h a v e s t r u c t
u r e s c l o s e t o t h e t r u e
d o c k e d c o n g u r a t i o n . C o m b i n e d w i t h t h
e e c i e n t s e a r c h
6
-
8/14/2019 icgasub
7/8
p e r f o r m e d b y t h e G A - L S h y b r i d , t h e a p p
l i c a t i o n i s s u c -
c e s s f u l .
W o r k i s c u r r e n t l y u n d e r w a y ( b y G a r r e t
t M o r r i s , D a v i d
G o o d s e l l , R u t h H u e y , a n d A r t h u r O l s o n
a t t h e S c r i p p s
R e s e a r c h I n s t i t u t e ) t o a d d e n e r g i e s o
f s o l v a t i o n a n d d e s o l -
v a t i o n t o t h e e v a l u a t i o n f u n c t i o n , a n
d p r e l i m i n a r y r e s u l t s
s u g g e s t t h a t t h i s m a k e s e n e r g i e s v e r y
a c c u r a t e . I n a d d i -
t i o n , f u t u r e v e r s i o n s o f A u t o d o c k w i l
l a l l o w s o m e e x i b i l -
i t y i n t h e p r o t e i n . C u r r e n t l y , e v a l u a
t i o n s a r e d o n e w i t h
r i g i d p r o t e i n s t r u c t u r e s o b t a i n e d f r
o m a d o c k e d c o m p l e x .
F o r s o m e r e a l p r o t e i n s , s t r u c t u r e c h a
n g e s d u r i n g d o c k i n g .
F o r e x a m p l e , H I V p r o t e a s e h a s a p s t h a t
e n c l o s e t h e a c -
t i v e s i t e o n c e a s u b s t r a t e i s d o c k e d . B
y a l l o w i n g e x i b i l i t y
i n t h e p r o t e i n , w e m a y b e a b l e t o e l i m i n
a t e t h e n e e d f o r
c r y s t a l l o g r a p h i c s t r u c t u r e o f a d o c k
e d c o m p l e x ( s o t h a t
t h e s t r u c t u r e o f t h e u n d o c k e d p r o t e i n
w o u l d s u c e ) , a n d
a l l o w e l e m e n t s o f p r o t e i n s t r u c t u r e t
o b e n e - t u n e d t o a
p a r t i c u l a r s m a l l m o l e c u l e d u r i n g d o c
k i n g .
G A - L S h y b r i d s c a n a c h i e v e a c c u r a t e d o
c k i n g r e s u l t s i n
a s m a l l f r a c t i o n o f t h e t i m e r e q u i r e d b
y s i m u l a t e d a n n e a l -
i n g t o a c h i e v e c o m p a r a b l e a c c u r a c y . T
h e t i m e f a c t o r i s v e r y
i m p o r t a n t f o r d o c k i n g . C u r r e n t l y , A u
t o d o c k r e q u i r e s 5 - 3 0
m i n u t e s o n a f a s t w o r k s t a t i o n t o d o a r u
n , b u t e v e n t u a l l y
d o c k i n g s h o u l d b e f a s t e n o u g h t o b e u s e
d i n t e r a c t i v e l y d u r -
i n g d r u g d e s i g n . A l s o , w e c a n c o n s i d e r
d o i n g a u t o m a t e d
d r u g d e s i g n b y e v a l u a t i n g c a n d i d a t e s
w i t h a d o c k i n g s i m u -
l a t i o n . I n t h i s c a s e , i t i s e s s e n t i a l t
h a t d o c k i n g b e v e r y f a s t
s o t h a t m a n y e v a l u a t i o n s c a n b e d o n e i n
t h e o u t e r l o o p
s e a r c h f o r m o l e c u l a r d e s i g n s . W e a r e c
u r r e n t l y l o o k i n g a t
u s i n g a g e n e t i c a l g o r i t h m f o r t h i s o u t
e r l o o p .
A c k n o w l e d g e m e n t s
G a r r e t t M o r r i s , D a v i d G o o d s e l l , R u t h
H u e y a n d A r t h u r
O l s o n w r o t e t h e s i m u l a t e d a n n e a l i n g v
e r s i o n o f A u t o d o c k
a t t h e S c r i p p s R e s e a r c h I n s t i t u t e , a n
d d i d t h e S A r u n s
u s e d i n t h i s p a p e r 1 1 ] .
R e f e r e n c e s
1 ] C l a r k , D . E . , a n d W e s t h e a d , D . R . ( 1 9
9 6 ) . \ E v o l u t i o n -
a r y a l g o r i t h m s i n c o m p u t e r - a i d e d m o l
e c u l a r d e s i g n . "
J o u r n a l o f C o m p u t e r - A i d e d M o l e c u l a r
D e s i g n 1 0 : 3 3 7 -
3 5 8 .
2 ] F r e u n d , R . J . , a n d W i l s o n , W . J . ( 1 9 9
7 ) . S t a t i s t i c a l
M e t h o d s . A c a d e m i c P r e s s .
3 ] G o o d s e l l , D . S . , L a u b l e , H . , S t o u t ,
C . D . , a n d O l s o n ,
A . J . ( 1 9 9 3 ) . \ A u t o m a t e d D o c k i n g i n C r
y s t a l l o g r a p h y :
A n a l y s i s o f t h e S u b s t r a t e s o f A c o n i t a
s e . " P r o t e i n s :
S t r u c t u r e , F u n c t i o n , a n d G e n e t i c s 1 7
: 1 - 1 0 .
4 ] G o o d s e l l , D . S . , a n d O l s o n , A . J . ( 1 9
9 0 ) . \ A u t o m a t e d
D o c k i n g o f S u b s t r a t e s t o P r o t e i n s b y S
i m u l a t e d A n -
n e a l i n g . " P r o t e i n s : S t r u c t u r e , F u n c
t i o n , a n d G e n e t i c s
8 : 1 9 5 - 2 0 2 .
5 ] H a r t , W . E . ( 1 9 9 4 ) . A d a p t i v e G l o b a l
O p t i m i z a t i o n
w i t h L o c a l S e a r c h . P h D t h e s i s , C o m p u t
e r S c i e n c e
& E n g i n e e r i n g D e p a r t m e n t - U n i v e r s
i t y o f C a l i f o r -
n i a , S a n D i e g o . f t p : / / f t p . c s . s a n d i a
. g o v / p u b / p a p e r s /
w e h a r t / t h e s i s . p s . g z
6 ] H a r t , W . E . , a n d B e l e w , R . K . ( 1 9 9 6 ) .
\ O p t i m i z a -
t i o n w i t h G e n e t i c A l g o r i t h m H y b r i d s t
h a t U s e L o -
c a l S e a r c h e s . " I n R . K . B e l e w a n d M . M i t
c h e l l , e d i -
t o r s , A d a p t i v e I n d i v i d u a l s i n E v o l v i
n g P o p u l a t i o n s ,
p p . 4 8 3 - 4 9 6 . A d d i s o n - W e s l e y .
7 ] H a r t , W . E . , K a m m e y e r , T . E . , a n d B e l
e w , R . K .
( 1 9 9 4 ) . \ T h e R o l e o f D e v e l o p m e n t i n G e
n e t i c A l g o -
r i t h m s . " I n D . W h i t l e y a n d M . V o s e , e d i
t o r s , F o u n d a -
t i o n s o f G e n e t i c A l g o r i t h m s I I I , p p . 3
1 5 - 3 3 2 . M o r g a n
K a u f m a n .
8 ] K u n t z , I . D . , B l a n e y , J . M . , O a t l e y ,
S . J . , L a n g r i d g e ,
R . , a n d F e r r i n , T . E . ( 1 9 8 2 ) . \ A G e o m e t
r i c A p p r o a c h
t o M a c r o m o l e c u l e - L i g a n d I n t e r a c t i o
n s . " J o u r n a l o f
M o l e c u l a r B i o l o g y 1 6 1 : 2 6 9 - 2 8 8 .
9 ] L u n n e y , E . A . , H a g e n , S . E . e t a l . ( 1 9
9 4 ) . \ A N o v e l
N o n p e p t i d e H I V - 1 P r o t e a s e I n h i b i t o r
: E l u c i d a t i o n o f
t h e B i n d i n g M o d e a n d i t s A p p l i c a t i o n i
n t h e D e s i g n
o f R e l a t e d A n a l o g s . " J o u r n a l o f M e d i c
i n a l C h e m i s t r y
3 7 : 2 6 6 4 - 2 6 7 7 .
1 0 ] M O P A C q u a n t u m c h e m i s t r y s o f t w a r e
. A v a i l a b l e f r o m
Q u a n t u m C h e m i s t r y P r o g r a m E x c h a n g e ,
I n d i a n a
U n i v e r s i t y .
1 1 ] M o r r i s , G . M . , G o o d s e l l , D . S . , H u e
y , R . , a n d O l -
s o n , A . J . ( 1 9 9 6 ) . \ D i s t r i b u t e d A u t o m
a t e d D o c k i n g o f
F l e x i b l e L i g a n d s t o P r o t e i n s : P a r a l l
e l A p p l i c a t i o n s
o f A u t o d o c k 2 . 4 . " T h e J o u r n a l o f C o m p u
t e r - A i d e d
M o l e c u l a r D e s i g n 1 0 : 2 9 3 - 3 0 4 .
1 2 ] O l s o n , A . J . , G o o d s e l l , D . S . , M o r r
i s , G . M . , a n d H u e y ,
R . ( 1 9 9 5 ) . A u t o d o c k U s e r G u i d e : A u t o m
a t e d D o c k i n g
o f F l e x i b l e L i g a n d s t o R e c e p t o r s , V e r
s i o n 2 . 4 . S c r i p p s
R e s e a r c h I n s t i t u t e , D e p a r t m e n t o f M o
l e c u l a r B i -
o l o g y . h t t p : / / w w w . s c r i p p s . e d u / p u b
/ o l s o n - w e b / d o c /
a u t o d o c k / d o c u m e n t a t i o n . h t m l
1 3 ] S o l i s , F . J . , a n d W e t s , R . J - B . ( 1 9 8
1 ) . \ M i n i m i z a t i o n
b y R a n d o m S e a r c h T e c h n i q u e s . " M a t h e m
a t i c a l O p e r -
a t i o n s R e s e a r c h 6 : 1 9 - 3 0 .
1 4 ] S t o d d a r d , B . L . , a n d K o s h l a n d , D . E
. ( 1 9 9 2 ) . \ P r e d i c -
t i o n o f t h e S t r u c t u r e o f a R e c e p t o r - P r
o t e i n C o m p l e x
U s i n g a B i n a r y D o c k i n g M e t h o d . " N a t u r
e 3 5 8 : 7 7 4 -
7 7 6 .
1 5 ] V a r a P r a s a d , J . V . N . , P a r a , K . S . e t
a l . ( 1 9 9 4 ) . \ N o v e l
S e r i e s o f A c h i r a l , L o w M o l e c u l a r W e i g
h t , a n d P o t e n t
H I V - 1 P r o t e a s e I n h i b i t o r s . " J o u r n a l
o f t h e A m e r i c a n
C h e m i c a l S o c i e t y 1 1 6 : 6 9 8 9 - 6 9 9 0 .
7
-
8/14/2019 icgasub
8/8
2 c p p
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
-38
-38
-37
-36
-36
Energy
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
RMSD
3 p t b
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
-52
-50
-48
-46
-44
-42
Energy
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
RMSD
2 m c p
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
-50
-45
-40
-35
-30
-25
-20
Energy
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
RMSD
1 s t p
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
-60
-55
-50
-45
-40
-35
-30
-25
-20
Energy
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
0
1
2
3
4
5
6
7
8
RMSD
1 h v r
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
-120
-80
-40
0
40
80
120
Energ
y
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
0
1
2
3
45
6
7
8
RMSD
4 h m g
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Energy
SA GA-NoXover
GA GA-SW30
GA-SW3000
0
1
2
3
4
5
6
RMSD
F i g u r e 3 : A v e r a g e E n e r g y a n d R M S D
8
